二章烃化反ppt课件

1、organic reactions for drug synthesis 第二章第二章 烃化反应烃化反应 hydrocarbylation hydrocarbylation reactionreaction organic reactions for drug synthesis被烃化物+烃化剂产物organic reactions for drug synthesis分类分类 2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类卤代烷卤代烷 ： rx 最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 醇醇 烯烃烯烃 环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化 ch2n2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂 so

2、ohoohsooroorsooaroroorganic reactions for drug synthesis分类分类 3）按反应历程分类）按反应历程分类 v sn1 v sn2 v 亲电取代亲电取代organic reactions for drug synthesis应应 用用 c-o-ch-ch2n(c2h5)2onh2普鲁卡因organic reactions for drug synthesis学学 习习 重重 点点p氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围范围p氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用氮原子上的烃化反应

3、历程、烃化剂种类、特点及应用范围范围p伯胺的制备方法伯胺的制备方法p芳烃的芳烃的c-烃化（烃化（f-c反应反应)历程、特点及影响因素历程、特点及影响因素 p烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的c-烃化的反应历烃化的反应历程及影响因素程及影响因素organic reactions for drug synthesis一一 醇的醇的o-烃化烃化 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的o-烃化烃化 1 烃化剂烃化剂

4、 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 organic reactions for drug synthesis1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂：通式通式williamson 醚合成方法醚合成方法roh+b+r xr-o-r+hroro结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚roh+r xr-o-r+hxborganic reactions for drug synthesis1 卤代烷为烃化剂：在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：反应机理：sn1r-xrx慢+决定反应速率r + rohr-o-r快r-o-r+ hh

5、消旋产物ph-ch2xr-ch=ch-ch2x叔卤代烷、按sn1历程organic reactions for drug synthesis1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理反应机理：sn2rocxrhhro+r-ch2-xro-ch2r+x构型翻转从x的背面进攻 伯卤代烷伯卤代烷rch2x按按sn2历程历程 随着与随着与x相连的相连的c的取代基数目的取代基数目的增加越趋向的增加越趋向sn1organic reactions for drug synthesis 影响因素 a rx的影响 rirbrrclrfrirbrrcl当

6、r相同c-x极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）organic reactions for drug synthesis 影响因素影响因素 a rx的影响的影响 ch3-cch2ch3no2cletoh+naohoetno2cch3ch3+ch3b当x相同时ii）卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃arx非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除hx，可在中性或弱碱性下反应。organic reactions for drug synthesis 影响因素影响因素 b 醇的影响醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不苯海拉明合成可采用的两种

7、方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式此苯海拉明的合成采用了后一种方式organic reactions for drug synthesis 影响因素影响因素 b 醇的影响醇的影响

8、ch3ona+clch2coomech3och2coomech3oh/ph=864 r-ohetotlc6h6rotlrxch3cnr-o-r活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化选择性高选择性高organic reactions for drug synthesis 影响因素影响因素 催化剂的影响催化剂的影响有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（

9、 2 ）或（）或（ 4 ）organic reactions for drug synthesis卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内williamson 反反应应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法卤代反应中也学习过卤代反应中也学习过organic reactions for drug synthesis 影响因素影响因素 c 催化剂催化剂 d 溶剂影响溶剂影响 催化剂催化剂:醇钠、醇钠、 na、 nah、 naoh、 koh有机碱有机碱 ： 六甲基磷酰胺（六甲基磷酰胺（hmpa）、）、 n,n-二

10、甲基苯胺（二甲基苯胺（dma）溶剂溶剂: 过量醇过量醇 （即是反应物又是溶剂）（即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：非质子溶剂： 苯、苯、 甲苯（甲苯（tol）、）、 二甲苯（二甲苯（xylene）、）、 dmf 、 dmso 无水条件下无水条件下质子性溶剂：质子性溶剂： 有助于有助于r-ch2x 解离，但是与解离，但是与ro-易发生溶剂化，易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂因此通常不用质子性溶剂organic reactions for drug synthesis芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情况下，由

11、于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物反应而得到烃化产物organic reactions for drug synthesis副反应副反应 消除反应消除反应 ch3ch3cch2(h3c)3cxb-(h3c)3c+h3ccoch3c2h5h3cabb: (ch3)3coh + c2h5x欲制备：a: (ch3)3cx+c2h5ohchoch2ch

12、2nch3ch3phphabch-brphphhoch2ch2nch3ch3+axy1产 物chphph+ohbxy1产 物欲制备：clch2ch2n(ch3)2副反应多副反应多organic reactions for drug synthesis副反应副反应 消除反应消除反应 ch oc2h5h3cbac6h5cch3+ c2h5oha:h消旋体欲制备ch ohch3+ c2h5brb:活性强organic reactions for drug synthesis(ch3)2so4 , (c2h5)2so4so3rso3rh3crosotso 很 好 的 离 去 基 团soooror1 2

13、ch3oh+h2so4(ch3)2so4+2h2o制 备 方 法 :2ch3ohnaclh2onaohso3clch3so3ch3ch3+,：o2 磺酸酯为烃化剂：磺酸酯为烃化剂：organic reactions for drug synthesis磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基 芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，广， ots 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基烃基。例如鳖肝醇的

14、合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行的伯醇羟基进行 o 烃化反应，所得烃化产物经脱异亚烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇丙基保护，便可得到鳖肝醇organic reactions for drug synthesisp 反应机理：反应机理：a 酸催化酸催化n r为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂n r为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂chhcrhoroh+rochrch2ohchhcrhochhcrhhocrhch

15、2-oh+h+chhcrhhorch-ch2oh+bnuaaborganic reactions for drug synthesisn 反应机理：反应机理：b 碱催化碱催化r-ch-ch2or-ch-chororchch2orororchch2oroh+rorohp sn2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上organic reactions for drug synthesis 实例实例 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） oohoch3ch3oh

16、/h+80%ph为供电子集团为供电子集团ph-ch-ch2etoh+naohoh80%ophchch2oetph-ch-ch2ophchch2och3ohph-chch2ohoch3+ ch3oh+phchch2ohoch310%90%phchch2och3oh+75%h2so4ch3onaref 5href 5h25%organic reactions for drug synthesis4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。反

17、应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 co-cn-coor-coohch3ch=chchch3ch=chchc3h7oh +onaohoh3cc3h7ochch2-ch45%ch3oh+ch2=chcnnaoch390 1hch3och2ch2cnorganic reactions for drug synthesis酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂做酚的氧烃化试剂 organic reactions for drug synthesis卤代烃卤代烃ohconh2etbr/naoh(ch3)2so4

18、、 (c2h5)2so4两个烃基只有一个烃基反应ohh3cochome2so4naohoetconh2h3comeochoorganic reactions for drug synthesis（1）ch2n2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生n2气，无其它副反应，气，无其它副反应，后处理简单后处理简单 室温或低于室温反应，加热易爆炸室温或低于室温反应，加热易爆炸oh+et2oh2cnnoch3ohcoohohomecoomeohomecoomeome2mol ch2n2过 量 ch2n22其它烃化剂其它烃化剂organic reactions f

19、or drug synthesis （2）roh /dcc dcc用于醇酚偶联用于醇酚偶联,形成酚醚形成酚醚 n c nphoh+phch2ohdccphoch2ph+h2o100organic reactions for drug synthesisoohohoohoohoh3cooch32ch2n2rtcoomeohoch3ohcoomeohohohch3icoomeohoch2phoh氯 苄 保 护 羟 基phch2cl/k2co3例例 分 子 内 氢 键 在 较 温 和 条 件 下 不 易 被 破 坏三三 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化organic reactions for

20、drug synthesis，organic reactions for drug synthesisrx+nh3h3ncxrnh3xnh3rx+rnh2r2nh2xnh3rx+r2nhr3nhxnh3rx+r3nr4nxrnh2+nh4xr2nh+nh4xr3n+nh4xorganic reactions for drug synthesis a) 物料配比物料配比cl+2nh3nh2+nh4cl理论上 1:2 (实际 1: 56) 水、水、 醇、醇、 苯、苯、 甲苯、甲苯、 环己烷、环己烷、 dmf、 nh4cl、 nh4no3 、nh4acc) rx r相同时相同时 rirbrrclrf

21、 一般一般rbr、rcl加入加入ri发生分子的卤素置换发生分子的卤素置换organic reactions for drug synthesischcoohh3cbrnh3 (70mol)chcoohh3cnh2 70%organic reactions for drug synthesisooonhoon-koon-rooccohohooccnhnhoonh3+koh / etohrxnh2nh2hcl / h2ornh2+rnh2+封管加热dmforganic reactions for drug synthesisnnhmeochh3c(ch2)3nh2organic reactions

22、 for drug synthesisch2cl2naohphch2nhso2cf3(cf3so2)2o + phch2nh2n-c7h15brphch2nso2cf3c7h15-nnah / dmf100 3hphch=n-c7h15-n10%hcl/thf 3htea三乙胺n-c7h15nh2organic reactions for drug synthesisnnnnnnnnrx+ rx环六亚甲基四胺 （乌洛托品）hcl / etohrnh2organic reactions for drug synthesiscoch2bro2ncoch2nh3 clo2ncoch2nh2o2nc2

23、h5oh, hcl(ch2)6n4c6h5clcoch2nh2o2norganic reactions for drug synthesisnh3cohnh2hrr-ch-nh2hrhr-ch-nh2hh2-h2oc=nhr-choorganic reactions for drug synthesisnh3hcoohc-ch3nh2coch3+c2h5ohnh3 + phchoh2 / raney niphch2nh2 + (phch2)2nh催化剂常用催化剂常用na/etoh、na-hg/etoh、zn-hg/hcl、hcooh、h2/ni、金属复氢化合物、金属复氢化合物 lialh4 n

24、abh4；n上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致反应活性：醛反应活性：醛酮酮 脂肪族脂肪族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻有立体位阻有立体位阻 organic reactions for drug synthesish3ch3cchinh3+h3ch3cch nh2mechomech2nh2+nh3ch2ch2nhme2+h2/r nime85%4%organic reactions for drug synthesisnhconh2nch3coh2nhcho/ch3ohni/h2(n-pr)2nh+h2c=chcn(n-pr)2nch2ch2cnorganic reac

25、tions for drug synthesis例：例： 氯灭酸氯灭酸 、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成hnhoocclhnhoocfchlofenamic acidflufenamic acidarxhnarararnh2arxhnararcu , k2co3organic reactions for drug synthesisrx: 烷基卤代烃烷基卤代烃,环烷基卤代烃环烷基卤代烃芳环芳环: 苯环苯环,芳杂环芳杂环催化剂催化剂: alx3, zncl2, fecl3, sncl4, hf, h2so4, h3po4rx+arhalcl3ar-rorganic reactions for dru

26、g synthesisc+ 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻cch3ch3h3ccl+alcl3cch3ch3h3calcl4cch3ch3h3chc(ch3)3alcl4c(ch3)3+ alcl4+hx+alcl3organic reactions for drug synthesis(1) rx (roh、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）a 当当r相同时相同时: rfrclrbrrib 当当x相同时相同时 rch=ch2ch2x phch2x(ch3)3x r2chxrch2xch3x一般来说一般来说, 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应3 影响因素影响因素卤素离开的难易程度

27、卤素离开的难易程度organic reactions for drug synthesis(2) 芳烃的结构芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付吸电子基团，不发生付-克反应，克反应， 可作为反应溶剂，但连可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生有供电子基后可发生f-c反应反应可被 烃 化och3no2因为nh2+alcl3nh2 alc

28、l3organic reactions for drug synthesis(4) 催化剂催化剂a 活 性 顺 序 alcl3fecl3sncl4bf3zncl2 hfh2so4h3po4根 据 rx种 类 ,arh结 构 ,选 择 cat用 量如 phch2cl,zncl2少 量 ;ch3x、 alcl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 ph-oh烃 化aroh+alcl3+hclaroalcl2c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂rch2ohh+-h2och2=ch-ch3ch3chch3h+rch2oh2r-ch2organ

29、ic reactions for drug synthesis(1) 当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3时时, 发生异构化反应发生异构化反应, 温度升高温度升高, 异构化比例异构化比例增加增加ch3ch2ch2clalcl3+ch2ch2ch3ch2(ch3)2+-6 5h35 5h3:22:34 副反应副反应organic reactions for drug synthesis(2) 间位产物生成间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条

30、件，即强催化剂，较长时间，较高反应通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。温度，生成不正常的间位产物。 所以傅所以傅-克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，alcl3用量不宜过大。用量不宜过大。h3cc h3c h3c h3c h3h3cc h3c l/a lcl30c h3cl/a lc l3100重 排organic reactions for drug synthesis举例举例+chch coohalcl380 2h+naohalcl33etohccl4ch2ch2ohch=ch2koh 140chch2coohc-clc-oho6+alcl3o

31、rganic reactions for drug synthesis炔烃的烃化炔烃的烃化hc chna, 110or nanh2, 液nh3,-33ocochc cnana, 190-220or nanh2, 液nh3,-33ococnac cna 液nh3,-33occh3ch2ch2brch3ch2ch2c c ch2ch2ch3伯卤代烷伯卤代烷organic reactions for drug synthesish2cxyx, y为 吸 电 子 基吸 电 子 能 力 ： -no2 -cr rso2- - cn -coor phoch2cooetcooetchccoooetoethcc

32、coooetooetr-hcccoooetoetb+ bhr-x 反应机理：1 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的c-烃化烃化organic reactions for drug synthesis影响因素：影响因素： （1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入nah或金属钠，生成烯醇或金属钠，生成烯醇盐再

33、烃化盐再烃化t-buok i-prona etona ch3ona碱性：1 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的c-烃化烃化organic reactions for drug synthesis1 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的c-烃化烃化h2ccooetcooetrx：b：=1：1：1 蒸出生成醇，再加入organic reactions for drug synthesis（3 3） 副反应副反应 a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应

34、不易使用过量的所以反应不易使用过量的rxrxhccooetcooethccooetcooetbr+ph2ccooetoetcooetetocoetoph2ccooet+rona+naxrxror +organic reactions for drug synthesis(1)(1)反应式反应式(2)(2)机理机理(3)(3)影响因素影响因素 -cochrcxy活性小于活泼亚甲基化合物-cocr-coch-cocr-xb-cocr-coch-coc-cocr-xb+ hxnli(i-pr)碱: 三苯甲基钠(锂)ph3cna, 丁基锂nah、nanh2二异丙基氨基锂 (i-pr)2nli环己基异丙基氨基锂organic reactions for drug synthesisa rxb 羰基化合物羰基化合物 i 醛的醛的-c烃化少见，易发生烃化少见，易发生aldol缩合反应，缩合反应，但可采用烯胺法但可采用烯胺法 ii 酯的酯的-c烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用强碱，较弱的碱会发生claisen缩合副反应缩合副反应 iii 不对称酮的不对称酮的-烃化烃化organic reactions for drug synthesisb为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取h速度， 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量a为热力