[医学]协和考研免疫学复习提纲

1、免疫学复习提纲免疫防御：对外来（异体）抗原物质的识别，排除。免疫防御功能低下可免疫缺陷，主要表现为感染，该免疫反应的类型或强度异常时，可表现为超敏反应。免疫稳定：即人体处理老化，损伤细胞的功能。该功能异常时，可自身免疫病，如SLE，类风湿等。免疫监视：对突变细胞具监视功能。免疫功能低下可肿瘤发生率增高，增殖速度及转移加快。抗原：是免疫应答的原因，即免疫应答是由抗原性异物诱导并针对抗原的反应。免疫系统：免疫应答的执行者，由免疫器官，免疫细胞，免疫分子组成；免疫应答：机体识别、排除抗原的反应过程,为免疫的中心内容。免疫应答及其基本过程1。免疫应答的类型： 非特异性免疫, 又称为天然免疫或固有免疫。

2、特异性免疫, 又称适应性免疫或获得性免疫, 是后天获得的。3细胞免疫与体液免疫T细胞介导的细胞免疫：致敏T细胞介导靶细胞溶解；以单个核细胞浸润为主的迟发型超敏反应。表现为抗感染（针对某些病毒、细胞内寄生菌）、抗肿瘤； IV型超敏反应炎症及某些自身免疫病。B细胞介导的体液免疫：效应物质为抗体。其作用表现为抗感染（细菌、某些病毒；中和毒素）；I、II、III型超敏反应， 某些自身免疫病等。 免疫应答不同于其他生理反应的特征：识别；特异性；免疫记忆（多样性，调节）小结：免疫是识别，排除抗原性物质的反应。免疫系统的功能体现为免疫防御，自我稳定，及免疫监视。抗原是引起免疫的始动因素； 免疫系统是免疫应答

3、的执行者,其组成包括：免疫器官, 免疫细胞和免疫分子； 免疫应答是执行识别并排除抗原的的具体过程； 免疫应答可产生对人体有利和不利的反应结局；亦可产生免疫耐受。免疫应答的特点是：识别，特异性，免疫记忆。抗原 Ag诱导免疫耐受的抗原称为耐受原； 引起超敏反应的抗原称为变应原或过敏原。1。抗原的概念 抗原是能引起特异性免疫应答的物质。2。 两个基本性质 免疫原性 能够刺激机体产生抗体和效应T淋巴细胞；抗原性, 也称为反应原性或为免疫反应性 - 能与所产生的抗体和效应淋巴细胞特异性结合。3。 完全抗原与半抗原 具备上述两种基本性质的物质称为完全抗原。只具备免疫反应性而不具备免疫原性的物质称为半抗原。

4、半抗原与适当的载体结合即可成为完全抗原。抗原的免疫原性与特异性一异物性二抗原的特异性抗原特异性 决定抗原特异性的因素：抗原决定基 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团, 又称表位, 是与TCR/BCR及抗体结合的基本单位。 抗原决定基的结构： 构象决定基与线性决定基 T细胞识别线性决定基 B细胞识别构象与线性决定基 功能性决定基： 存在于抗原分子表面,且易被识别的决定基。 存在于分子内部的称为隐蔽决定基。 抗原的结合价： 指与抗体分子结合的决定基数目。天然抗原分子为多价抗原, 可与多个或多种抗体分子结合。 半抗原多为单价。抗原的特异性是由抗原决定基的性质、结构和数目所决定。共同抗原和交叉反应

5、共同抗原： 也称为交叉抗原， 即不同的抗原上存在的相同或相似的抗原决定基。交叉反应： 抗体除对诱导其产生的抗原反应外，还可与相同或相似的抗原反应。交叉反应的意义：自身免疫病，诊断影响抗原诱导免疫应答的因素一、 抗原分子的理化特性 1、化学性质：相对大分子：一般分子量越大，表面抗原决定簇越多，化学结构越复杂, 并在体内不易被降解。结构复杂性；分子构象和易近性： 抗原决定基的位置是否易与免疫细胞的抗原受体接触。2、物理状态： 多聚体蛋白质的免疫原性强于单体蛋白； 颗粒性抗原强于可溶性抗原。抗原的分类与医学上的重要抗原一、分类1、对T细胞的依赖分类：T细胞依赖抗原（TD抗原），非细胞依赖抗原（TI抗

6、原），亦称胸腺依赖抗原和胸腺非依赖抗原。2、根据与机体的亲缘程度分类：异种抗原，同种抗原，异嗜性抗原，自身抗原, 独特型抗原。3、其它分类：天然抗原和人工抗原；完全抗原，半抗原；颗粒性抗原，可溶性抗原二、医学上的重要抗原异种抗原 病源微生物及其代谢产物：细菌，病毒，立克次体，细菌毒素； 用动物制备的抗血清：破伤风抗毒素，百喉抗毒素，抗淋巴细胞血清,器官；植物蛋白；异型抗原(同种异体) 血型抗原, 白细胞抗原(MHC), 免疫球蛋白分子等异嗜性抗原：存在于不同种属之间的共同抗原,如大肠杆菌O86/B血型抗原。 自身抗原： 正常自身组织及体液成分；等突变的自身组织成分-肿瘤半抗原人工抗原超抗原和佐

7、剂一、超抗原(Sag)1概念：在极低浓度下(1-10ng/ml), 与普通抗原相比，可激活更多（5-20%）T细胞的抗原称为超抗原。 2作用： Sag可能参与机体的某些生理与病理反应； 与中毒性休克、某些自身免疫病、ADIS等疾病状态有关。二、佐剂 1概念：即将其预先或与抗原一起注射给机体可增强免疫应答或改变应答的类型的物质2作用机制： 改变抗原物理性状，延长抗原在体内存留时间，刺激吞嗜细胞，增强提呈能力，刺激淋巴细胞增殖，分化。小结抗原是刺激机体产生免疫应答的物质, 具免疫原性与免疫反应性。决定某种物质能否成为抗原，或是否具备免疫原性的基本条件： 大分子,复杂的化学基团, 异物性, 适当的途

8、径。抗原的特异性是由抗原决定基的性质, 结构和数目所决定。佐剂是预先或与抗原一起注射给机体可增强免疫应答或改变应答的类型的物质。超抗原是能激活更多的T细胞(比正常抗原激活T细胞多数万倍到数百万倍)的物质。抗体, Ab抗体是细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种可特异性结合抗原的蛋白质。免疫球蛋白的结构：免疫球蛋白基本结构亦称基本四肽单位或Ig单体，由两条重链与两条轻链组成。1、重链：、和，形成相应的五类Ig分子为 两型l 与 kIgG,IgA,IgM,IgD,IgE；2、轻链：(二) 可变区(V区) 与恒定区(C区)可变区 VH 和VL共同组成与抗原决定基互补的表面, 即互补决定区(CDR

9、), CDR决定抗体的特异性。VH和VL共同构成抗体的独特型。恒定区 CH 和CL CH区结构稳定, 抗人IgG的抗体可与不同人的IgG结合。 (三) 铰链区：位于CH1与CH2之间,与抗体结合抗原时的变构有关； IgM 和IgE 无铰链区二、免疫球蛋白的功能区功能区亦称结构域。 IgG、IgA和IgD重链有VH、CH1、CH2和CH3四个功能区；IgM和IgE重链有CH4,共五个功能区。VH、VL 结合抗原的部位； 独特型抗原所在部位。CH和CL上具有部分同种异型的遗传标志；IgG的CH2和IgM的CH3具有补体C1q结合位点。IgG的CH3可与单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞和NK细

10、胞表面的IgG Fc受体。IgE的CH2和CH3可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE Fc受体（FcR）结合。三、免疫球蛋白的水解片段（一）木瓜蛋白酶水解片段：2个相同的Fab段即抗原结合片段和1个Fc段，Ig同种型的抗原性主要存在于Fc段。（二）胃蛋白酶水解IgG片段：获得一个F(ab)2片段，该片段为双价，与抗原结合可发生凝集反应和沉淀反应。Ig的Fc段被胃蛋白酶裂解为若干小分子片段，被称为pFc，失去生物学活性。胃蛋白酶水解IgG后的F(ab)2片段，既保存了结合抗原的生物学活性，又避免了Fc段抗原性可能引起的不良反应。四、J链和分泌片(一) J链 ：J链可连接Ig单体形成二聚体、五聚体或

11、多聚体。IgA由二硫键相互连接形成二聚体，单体IgM由二硫键相互连接，并通过二硫键与J链连接形成五聚体。(二) 分泌片：分泌片是分泌型IgA分子上的一个辅助成分，具有保护分泌型IgA的铰链区免受蛋白水解酶降解的作用，并介导IgA二聚体从粘膜下通过粘膜等细胞到粘膜表面的转运。免疫球蛋白的功能 V区的功能 - 主要由Fab介导 Ig单体为双价； sIgA为4价； IgM理论上为10价,但仅可结合5个抗原表位,即5价。存在于B细胞膜表面的IgM 和IgD是B细胞识别抗原的受体,即BCR。存在于V区的独特型标志参与免疫应答调节C区的功能 - 主要由Fc介导 激活补体：通过经典途径： IgM、IgG(I

12、gG1、I gG2和IgG3)-抗原复合物；通过旁路途径： 聚合的IgA；结合细胞表面的Fc受体调理作用 抗体、补体促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。抗体的调理作用是指IgG抗体的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC) 表达Fc受体的细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞。见于NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。介导型超敏反应 由IgE的Fc段结合肥大细胞与嗜碱粒细胞而使其成为致敏状态。(三) 穿过胎盘和粘膜在人类，IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。IgG穿过胎盘的作用是一种重要的自然被动免疫

13、机制，对于新生儿抗感染具有重要意义。分泌型IgA可通过呼吸道和消化道的粘膜，是粘膜局部免疫的最主要因素。五类免疫球蛋白的特性与功能一、IgG血清含量最高，半衰期最长； 功能最多：结合抗原、激活补体、调理吞噬并介导ADCC、通过胎盘、结合SPA。 为再次免疫应答的主要抗体：抗感染的主要抗体( 抗菌、抗病毒, 抗毒素抗体),并介导II、III型超敏反应二、IgM分子量最大，不能通过血管壁，主要存在于血液和粘膜表面。是血管内抗感染的主要抗体。 在个体发育过程和体液免疫应答中均是最早合成和分泌的抗体。 脐带血IgM增高提示胎儿有宫内感染； 感染过程中血清IgM水平升高，说明有近期感染。 天然的血型抗体

14、和类风湿因子亦属IgM。其激活补体的能力比IgG强。 膜表面IgM是B细胞抗原受体(BCR)的主要成分。只表达mIgM是未成熟B细胞的标志，记忆B细胞表面的mIgM逐渐消失。三、IgA血清型IgA： 以单体形式存在。 分泌型IgA(sIgA)： 由J链连接的二聚体和分泌片组成。合成和分泌的部位在肠道、呼吸道、乳腺、唾液腺和泪腺，主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中。是参与粘膜局部免疫的主要抗体。婴儿可从母亲初乳中获得分泌型IgA，是一种重要的自然被动免疫。四、IgD正常人血清IgD浓度很低，平均约0。03mg/ml。半寿期很短（仅3天）。血清IgD的确切功能仍不清楚。 B细胞表面

15、的mIgD可作为B细胞分化发育成熟的标志，未成熟B细胞仅表达mIgM，成熟B细胞可同时表达mIgM和mIg五、IgE血清浓度极低，约为5×10-5 mg/ml。IgE为亲细胞抗体，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力FcRI结合，引起I型超敏反应。抗体的抗原性 抗体作为大分子蛋白质, 在一定的条件下可以具有抗原性。 由于这种抗原性需要用存在于抗血清中的抗体来鉴定, 因此也称为抗体或免疫球蛋白的血清型。 抗体的抗原性是由在Ig分子上不同区域的结构差别而决定的。 同种异型：同一种属内不同个体间Ig所具备的不同抗原特异性。独特型：不同抗体产生细胞克隆所分泌Ig的抗原特异性，存在于V区，亦称

16、为抗体分子V区的抗原特异性。单克隆抗体 多克隆抗体 ：体内多个B细胞克隆针对抗原物质上不同决定簇所产生抗体的混合物，主要存在于血清中。大多数抗原分子具有多个抗原决定基或称表位，每一种表位均可刺激机体一个B细胞克隆产生一种特异性抗体。 特点： 特异性不高，纯度差,易出现交叉反应； 单克隆抗体 ： 由一个B细胞克隆产生的,可识别一种抗原表位的的同源抗体，称为单克隆抗体。 基本原理：用小鼠B淋巴细胞杂交瘤细胞和单克隆抗体技术 。 将免疫脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合后，产生杂交瘤。杂交瘤细胞既具有骨髓瘤细胞能大量无限增殖的特性，又具有免疫B细胞合成和分泌抗体的能力；特点：纯度高、特异性强、效价高、少或无

17、血清交叉反应,并易于大量制备。 小结免疫球蛋白结构： Ig分子是由两条H链和两条L链通过二硫键连接而成的四肽链结构； V区的HVR(CDR)是抗原结合部位，重链的C区决定Ig的同种型和结合细胞活性。具体为VH和VL可结合抗原；IgG的CH2和 IgM的CH3可结合补体C1q； IgG的CH3和IgE的CH2和CH3段可结合不同细胞表面的Fc受体。水解片断Fab可结合抗原， Fc段可结合细胞。 Ig可分为分泌型和膜型。分泌型具有抗体的各种功能，膜型是B细胞的抗原受体,即BCR。 抗体的功能： 结合抗原、激活补体、调理吞噬和介导ADCC、通过胎盘、结合SPA；。 不同类别的Ig在体内发挥不同的免疫

18、效应。第四章 补体系统补体系统： 存在于人和脊椎动物新鲜血清与组织液中一组不耐热的、经活化后具有酶活性的蛋白质。 可参与机体的特异性与非特异性免疫应答的效应阶段, 表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应, 是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。 一、补体系统的组成1.补体的固有成分：参与三条补体激活级联反应的补体成分， C1C9；甘露聚糖结合凝集素（MBL）激活途径的MBL、丝氨酸蛋白酶；旁路激活途径的B因子、D因子；2.补体调节蛋白：备解素、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、促衰变因子、膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜反应溶解抑

19、制因子等。3.补体受体（CR）包括CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。 二、补体系统的命名参与补体经典激活途径的固有成分，按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)C9； 补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子；补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物等；补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后面附加小写英文字母表示, 如C3a等； 有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb；灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示,如iC3b。 第二节 补体的激活一、补体活化的经典途径经典途径又称传统途径或第一途径，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。(一)

20、激活物与激活条件：免疫复合物是经典途径的主要激活物。始于C1的活化条件为：C1仅与IgM的CH3区或IgG1、IgG2、IgG3的CH2区结合才能活化；每一个C1分子必须同时与二个以上Ig分子的Fc段结合。游离或可溶性抗体不能激活补体,只有在抗体与抗原或细胞表面结合后,Fc段发生构象改变, (二) 固有成分及激活顺序：参与经典途径的固有成分包括C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4、C3。激活过程可分为识别和活化两个阶段：1。 识别阶段 2。 活化阶段 C4b2b复合物为经典途径C3转化酶；C4b2b3b复合物为经典途径的C5转化酶。二、补体活化的MBL途径激活物 病原生物表面的糖结构。

21、激活途径： MBL结合细菌的甘露糖残基结合丝氨酸蛋白酶形成具活化C1s活性的MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP) 水解C4和C2。三、补体激活的旁路途径不经C1、C4、C2, 而由C3、B因子、D因子参与的激活过程，称为补体激活的旁路途径,又称第二途径或替代途径。激活物：某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺乳动物细胞。 激活途径：C3是启动旁路途径并参与其后级联反应的关键分子；C3b可与B因子结合；C3bBb复合物即是旁路途径的C3转化酶,其中的Bb片段具有蛋白酶活性,可裂解C3。C3bBb极不稳定,可被迅速降解。血清中的备解素(properdin,

22、P因子)可与C3bBb结合，成为C3bBbp即稳定的C3转化酶。C3bBb3b (或称C3bn Bb)复合物即旁路途径的C5转化酶。特点：1、旁路途径可以识别自己与非己；若C3b沉积在自身细胞表面,可被调节蛋白迅速灭活, 反之,若与微生物表面结合, 则C3b可与B因子形成稳定的C3bB，进而形成具有酶活性的C3bBb。2、旁路途径是补体系统重要的放大机制；稳定的C3bBb复合物催化产生更多的C3b分子,后者再参与旁路激活途径，形成更多的C3转化酶。上述过程构成了旁路途径的反馈性放大机制，也称为C3正反馈。四、补体活化的共同末端效应三条补体活化途径形成的C5转化酶，均可裂解C5,这是补体级联反应

23、中最后一个酶促步骤。此后的过程可形成两类末端产物：若补体激活发生在脂质双层上,则可形成C5b-9 膜攻击复合物（MAC）；若补体激活发生在没有靶细胞的血清中,则有关的补体成分可同S蛋白形成亲水的、无溶细胞活性的SC5b7、SC5b8及SC5b9。第三节 补体活化的调控一、补体的自身调控：补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定, 易发生衰变,尤其在未结合于固相的情况下，故人体血循环中一般不会发生过强的自发性补体激活反应。二、补体调节因子的作用：按其作用特点可分为三类：防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。经典途径

24、的调节1. C1抑制分子(C1INH) C1INH缺乏可导致补体过度激活,如血管神经性水肿。2. 抑制经典途径C3转化酶形成：C4结合蛋白(C4bp)与补体受体1(CR1)：二者均可与C4b结合,并完全抑制C4b与C2结合。I因子： I因子具有丝氨酸蛋白酶活性，可降解C4b与C3b, 使其裂解成无活性片段。膜辅助蛋白(MCP)：MCP表达于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞表面, 促进I因子介导的C4b裂解。衰变加速因子(DAF)： DAF（即CD55）表达于所有外周血细胞、内皮细胞和各种粘膜上皮细胞表面，可同C2竞争与C4b结合,从而抑制C3转化酶形成并促进其分解。旁路途径的调节1.抑制旁路途径C

25、3转化酶的的组装 H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b； CR1和DAF也可竞争性抑制B因子与C3b结合。2.抑制旁路途径C3转化酶形成 I因子、H因子、CR1和MCP等均可降低C3bBb复合物形成。3.促进已形成的C3转化酶解离 CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化 酶中解离。 4.对旁路途径的正性调节作用 备解素(P因子)与C3bBb结合后发生构象改变,可使C3bBb半寿期延长10倍,从而加强C3转化酶裂解C3的作用。膜攻击复合物形成的调节同源限制因子(HRF)也称为C8结合蛋白(C8bp), 可干扰C9与C8结合；膜反应性溶解抑制物(MIRL)即CD59,可阻碍C7、C8与

26、C5b-6复合物结合,从而抑制MAC形成。这两种调节蛋白可能是抑制MAC形成并保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子。S蛋白也称为玻璃连结蛋白,它可与C5b、6、7复合物结合,并防止C5b、6、7插入双脂质层细胞膜。补体的生物学功能一、补体介导的细胞溶解 - 溶菌、溶细胞介导抗细菌及其它微生物和寄生虫感染。 介导自身免疫病 二、补体活性片段介导的生物学效应补体激活产生一系列活性片段，它们通过与表达在不同细胞表面的相应补体受体（CR）结合而发挥作用。（一）调理作用 - 促进吞噬 补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b结合中性粒细胞或巨噬细胞表面相应受体，促进微生物与吞噬细胞粘附,并被吞

27、噬及杀伤。（二）引起炎症反应 - 过敏毒素及趋化作用在补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的活性片段, 如C3a、C4a和C5a 又被称为过敏毒素, 以C5a的作用最强,C5a 还是一种有效的中性粒细胞趋化因子。 （三）清除免疫复合物 - 表达CR1红细胞的作用体内中分子量的循环IC可沉积在血管壁, 通过激活补体而造成周围组织损伤。补体成分可参与清除循环免疫复合物。 （四）免疫调节作用 - 辅助抗原递呈、调节细胞增殖分化及效应功能补体可对免疫应答的各个环节发挥调节作用：C3可参与捕捉、固定抗原； 补体成分可与多种免疫细胞相互作用,调节细胞的增殖分化；补体参与调节多种免疫细胞效应功能, 如AD

28、CC作用。小结：补体系统由补体固有成分（C1C9 , MBL及B因子、D因子等）、补体调节蛋白和补体受体组成。补体系统需激活才可发挥生物学活性。其激活途径包括经典途径、MBL途径或旁路途径，经共同的末端通路，最终形成具有溶细胞作用的膜攻击复合物。补体系统的生物学活性包括： 溶菌溶细胞、调理吞噬、引起炎症反应、清除免疫复合物及免疫调节作用。补体系统参与机体的特异性和非特异性免疫效应机制，是体内一个重要的效应系统和效应放大系统，体内多种可溶性蛋白和膜蛋白参与对补体激 补体的激活处于严格的调控之下。 细胞因子细胞因子(cytokine)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。单核吞噬细胞产

29、生的称为单核因子； 淋巴细胞产生的称为淋巴因子；刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为集落刺激因子。细胞因子的共同特性1、绝大多数细胞因子是低分子量(15-30KD)的蛋白或糖蛋白。 天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其它刺激物活化的细胞分泌, 2、细胞因子以旁分泌、自分泌形式,在少数细胞因子在高浓度是可以内分泌的方式发挥作用。3、细胞因子的网络特性：细胞因子网络： 多种细胞因子在机体内可相互促进或相互抑制，形成十分复杂的细胞因子网络。细胞因子的分类和生物学活性（一）细胞因子的种类细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子六类。1、白细胞介素(IL)

30、是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其它细胞产生, 也可作用于其它细胞。已超过18（IL-118）种。2、干扰素（IFN）是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。型干扰素： 即IFN-/,主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。型干扰素： 即IFN-, 主要由活化T细胞和NK细胞产生。3、肿瘤坏死因子（TNF）能使肿瘤发生出血坏死的物质。TNF-：主要由活化的单核巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也可分泌。TNF-：主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（LT）。4、集落刺激因子（CSF）是指能够刺激

31、多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增生分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。现有种类为：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)； 红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)、干细胞生长因子(Stem cell factor,SCF)和血小板生成素，也是重要的造血刺激因子。5、生长因子（GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-（ TGF-）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血

32、小板衍生的生长因子（PDGF）等。6、趋化因子（Chemokine）是一个蛋白质家族。趋化因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌的，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。（二）细胞因子的生物学活性1、介导天然免疫 介导的天然免疫的细胞因子主要由单核巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染的作用。 I型干扰素（IFN-/），IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。IL-12增强激活的NK细胞和CD8+ T细胞裂解靶细胞的功能。IL-15刺激NK细胞的增生。 TNF, IL-1, IL-6和趋化因子又被称为前炎症细胞因子，是

33、启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。TNF通过刺激血管内皮细胞表达粘附分子，使之易粘附于白细胞，刺激单核-吞噬细胞和其它细胞分泌趋化因子，引起白细胞在炎症部位的聚集。此外，TNF激活炎性白细胞去杀灭微生物。2、介导和调节特异性的免疫应答 介导和调节特异性的免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。这种调节包括正负调节。 刺激抗原递呈细胞：IFN- 促进免疫活性细胞分化和增生： IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞；IL-4促进初始CD4+T细胞分化成 Th2细胞。 IL-2 和IL-4 是T细胞的自分泌生长因子，也是B细胞的旁分泌生长因

34、子。IL-4 和IL-3协同刺激肥大细胞的增生。IL-5刺激嗜酸性粒细胞的生长。决定B细胞产生抗体的类别转换： IL-4 刺激B细胞产生IgE；IFN-刺激B 细胞产生 IgG2a和IgG；TGF刺激B细胞产生IgA。作用于免疫应答的效应阶段，刺激免疫细胞对抗原性物质进行清除： IFN- 激活单核吞噬细胞杀灭微生物,促进CTL成熟； IFN-和IL-2都可增强NK细胞的细胞毒活性。，IL-2刺激CTL的增生与分化,杀伤肿瘤细胞与胞内寄生虫； IL-4和IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化，使其能够杀伤蠕虫。免疫抑制活性： TGF在一定条件下也可表现免疫抑制活性,可抑制巨噬细胞的激活和CTL的成熟。分泌

35、TGF-的T细胞表现抑制性T细胞的功能3、诱导凋亡 激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。IL-2可诱导抗原活化的T细胞发生凋亡，限制免疫应答的强度，避免免疫损伤的发生； LT 和TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡。4、刺激造血 由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子在血细胞的生成方面起重要作用。 如 GM-CSF、M-CSF、G-CSF 、EPO 、IL-11和血小板生成素（TPO）等第三节 细胞因子的受体细胞因子的必须经结合其受体起作用。 细胞因子和其受体的结合介导的信号转导的启动。已知的细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。细胞因子受体的分类：1. 免疫球

36、蛋白基因超家族 2. I型细胞因子受体家族 3.II型细胞因子受体家族 4. III型细胞因子受体家族 5.趋化因子受体家族(CKR) 第四节 细胞因子及其相关制剂的临床应用（一）感染性疾病（二）肿瘤（三）移植物的排斥（四）血细胞减少症（五）超敏反应（六）、治疗自身免疫性疾病小结： 细胞因子是由细胞产生的具有生物活性的蛋白类物质的统称。绝大多数细胞因子是低分子量(15-30kD)的或糖蛋白，可以旁分泌、自分泌等方式发挥作用。一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。细胞因子的生物学活性可表现多效性、重叠性、拮抗效应和协同效应。 细胞因子可被分为白细胞介素、干扰

37、素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子六类。其生物学活性包括：介导天然免疫、调节特异性的免疫反应、诱导凋亡和刺激造血等生物学活性。细胞因子通过作用于靶细胞的特异性受体而表现生物学活性。细胞因子受体分为五个家族，大部分细胞因子的受体还存在着分泌游离的形式即可溶性细胞因子受体，一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂。细胞因子在感染性疾病、肿瘤、移植物排斥、血细胞减少症、超敏反应、自身免疫性疾病的治疗等方面有广泛的临床应用前景。主要组织相容性复合体及其编码分子概述： MHC即主要组织相容性基因复合体，主要功能是以其编码产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别

38、，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHC的最重要的功能是参与抗原识别。为避免混淆，称人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；称其产物为HLA分子或HLA抗原。小鼠MHC称为H-2,是研究HLA的重要工具和桥梁。第一节 MHC基因及分子结构MHC 的基因结构HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31包括I类、II类和III类基因。其中经典的I、II类基因是本章的重点。(一) 经典的I类基因：经典的HLA类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA 类分子。小鼠的H-2 位于第17号染色体，其I类基因为 K、D、L座位(二)经典的 II类基因：HLA

39、 类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构最为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。小鼠的II类基因为I区基因。(三) 免疫功能相关基因蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内源性抗原的酶解。(四) 炎症相关基因：属III类基因, 编码TNF、I-B（转录调节分子）、热休克蛋白家族。I类和II类基因的表达产物 HLA分子I类分子分布于所有有核细胞表面；神经细胞与滋养层细胞不表达I类分子。 其主要功能是识别和提呈内源性抗原肽, 与辅助受体CD8结合,增强CTL的识别； 可诱导器官移植排斥反应。II类分子仅表达于淋巴样组织中的各种细胞，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突细胞）、胸腺上皮细胞和人的

40、活化T细胞等。 其主要功能是识别和提呈外源性抗原肽, 与辅助受体CD4结合，增强Th的抗原识别；可诱导器官移植排斥反应与移植物抗宿主反应。MHC 多态性与多样性多基因性：HLA基因复合体数量和结构上的多样性。多态性：在群体中,一个基因座位上存在多个等位基因 (allele),即复等位基因。多样性：包括多基因性与多态性HLA基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA表型：某一个体HLA抗原特异性的型别。单倍体型：同一条染色体上HLA等位基因的组合。作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。一、MHC多态性的形成基础1、复等位基因： HLA基因和编码分子的命名原则： 星号前为基因座位，星号

41、后为等位基因。例如HLA-A*0103代表HLA类基因A座位的第103号等位基因；HLA编码分子,亦称为HLA抗原。2、共显性表达：一对等位基因同为显性表达称为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性。 共显性大大增加了HLA表型的多样性。HLA复合体的遗传特点1、单倍体遗传：HLA单倍体作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。 而不会发生同源染色体上的等位基因互换。2、HLA遗传规律：人类的每一细胞均有两个同源染色体,分别来自父母, 即子女的两个单倍体型一个来自父方,一个来自母方。3、连锁不平衡 四、HLA多态性的意义MHC是每一个体的终身遗传标志MHC分子的功能一.参与抗原提呈与识别

42、参与方式 ： MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。 二.参与对免疫应答的遗传控制：机体对特定抗原物质是否产生免疫应答及应答程度的强弱受遗传控制。 具控制作用的基因称为Ir基因,小鼠存在与H-2 I区, 人类存在于HLA-II类区。Ir基因的编码产物称为Ia抗原。 三.免疫细胞间相互作用的限制性MHC限制性：TCR识别抗原肽的同时,还必须识别与抗原肽结合的MHC分子。MHC I类限制性：CD8+CTL细胞杀伤靶细胞的过程中除识别靶细胞表面的抗原决定基外,还需识别靶细胞表面的MHC I 类分子。 MHC II类限制性： CD4+Th细胞在识别抗原递呈细胞表面的抗原肽的同时, 还需识别MHC I

43、I 类分子。四参与免疫应答调节五参与T细胞在胸腺的选择HLA与临床一、HLA与器官移植；二、HLA分子的异常表达和临床疾病；三、HLA和疾病关联；四、HLA与法医学小结： MHC即主要组织相容性基因复合体。人类MHC称HLA，小鼠MHC称H2。 HLA包括经典的HLA类、类基因、免疫功能相关基因和炎症相关基因。本章重点为经典的HLA I II类基因及其产物的分布和功能。 HLA呈高度多样性，表现为多基因性与基因的多态性。 确定不同个体所拥有的等位基因及其产物的特异性称为HLA分型。 MHC的主要生物学功能是以其产物结合并提呈抗原肽供T细胞识别，启动特异性免疫应答。 MHC与临床医学相关领域包括

44、：器官移植；与HLA异常表达相关的疾病；与某些HLA表达相关联的疾病；法医学。白细胞分化抗原和粘附分子免疫细胞之间相互识别的物质基础是细胞膜分子，白细胞分化抗原和粘附分子就是其中重要的两类。1.概念：白细胞分化抗原是指血细胞在分化成熟过程中，出现或消失的细胞表面标记。2.分布：除表达在白细胞外，还表达在红系和巨核细胞/血小板谱系及非造血细胞如血管内皮细胞等。3.结构：白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞浆区；4.分类：常见的有免疫球蛋白超家族（IgSF）、细胞因子受体家族、C型凝集素超家族、整合素家族、肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR

45、SF）等。 二、常用的CD分子白细胞分化抗原均用单克隆抗体鉴定，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称CD。人CD可大致划分为T细胞、B细胞、髓系细胞、NK细胞、血小板、粘附分子、内皮细胞、细胞因子受体和非谱系等九个组。CD分子广泛参与多种功能，本节仅介绍最为常见的与T、B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子4和CD40L等。-(一)与T细胞识别、粘附、活化有关的CD分子：CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD28/CTLA1.CD3 CD3分子与T细胞受体组成TCR/CD3复合物，分布于T细胞和部分胸腺细胞。2.CD4 在外周血和外周淋巴器官中，CD4+ T细胞为辅助性T细

46、胞（Th）。 CD4分子可与抗原提呈细胞（APC）表达的MHC II类分子结合； 是艾滋病毒（HIV）的受体，与HIV gp120相结合。3.CD8 CD8分子分布于部分T细胞和胸腺细胞。CD8+ T细胞是细胞毒性T细胞 (CTL或Tc)。CD8可与靶细胞表面的MHC I类分子结合。4.CD2 3），表达于胸腺细胞、T细胞和NK细胞。通过增强T细胞与APC或靶细胞之间的粘附，以及CD2分子所介导的信号转导,促进T细胞对抗原的识别功能-2），配体主要是CD58（LFA-CD2又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA5.CD28 在外周血淋巴细胞中，CD28+ 细胞包括几乎所有的CD4+ T细胞和约50

47、%的CD8+ B细胞相互协作的重要分子基础。-T细胞。此外，浆细胞和部分活化B细胞也可表达CD28。CD28分子的配体是B7家族，目前已知，CD28/CD80（或CD86）是一组最重要的辅助刺激分子，它们之间的结合和随后介导的信号转导是T4又称CD152-4CTLA-6.CTLA 4与CD28分子有一定的同源性，也能与CD80和CD86结合。但发挥相反的效应, 即对T细胞活化有负调节作用,-表达于活化T细胞， CTLA 可抑制已活化的CD8+T细胞的扩增。7.CD40L CD40L又称CD154，结合CD40分子。人CD40L主要表达在活化CD4+ T细胞、部分CD8+ T细胞。CD40L结合

48、到B细胞表面CD40产生的信号，是B细胞进行免疫应答和淋巴结生发中心形成的重要条件。dgT细胞和 (二) 与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子参与B细胞识别、粘附和活化过程的CD分子： 主要有CD79a、CD79b、CD19、CD21、CD81、CD80、CD86和CD40等1.CD79a/CD79b 表达于除浆细胞外B细胞发育的各个阶段，是B细胞特征性标记。CD79a/CD79b与mIg以非共价键相连，组成BCR复合物，从而介导由BCR途径的信号转导。2.CD19 CD19分子分布于除浆细胞外的B细胞谱系发育的各个阶段，是B细胞的重要标记。其胞浆区较长，可与多种激酶结合，促进B细胞激活。3

49、.CD21 CD21又称补体受体2（CR2）和EB病毒受体 CD21分子表达于成熟B细胞、滤泡树突状细胞，以及咽部和宫颈的上皮细胞，是B细胞重要的标记。CD21是补体C3片段iC3b和C3d的受体，也是EB病毒受体，因此B细胞是EB病毒易感的靶细胞。CD21可增强了B细胞对抗原的应答并参与免疫记忆。4.CD80/CD86 2，在外周血静止的单核细胞和树突状细胞CD80表达水平较低，CD86表达水平相对较高，活化的T细胞、B细胞和单核细胞CD80和CD86表达水平都明显增加。-1和B7-分别是B7家族中的B7 4）。CD80/CD86与CD28结合为T细胞TCR/CD3活化途径提供重要的协同刺激

50、信号。-CD80和CD86通过其胞膜外区V样结构域可结合CD28和CD152（CTLA5.CD40 CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF），胞膜外区为富含半胱氨酸重复序列。CD40表达于成熟B细胞、某些上皮细胞和内皮细胞、淋巴样并指细胞、滤泡树突状细胞以及活化的单核细胞。T细胞上CD40L与B细胞上CD40结合是诱导B细胞再次免疫应答和生发中心形成的必需条件。(三）免疫球蛋白Fc段受体五类Ig的不同功能主要与其结构有关。1.CD64 R，表达于单核细胞、巨噬细胞以及树突状细胞。CD64是高亲和力IgGgCD64为Fc 等介质。a-6和TNF-1、IL-Fc受体，与人IgG1、I

51、gG3结合力强，可介导ADCC，清除免疫复合物，促进吞噬细胞对颗粒性抗原的吞噬作用，促进吞噬细胞释放IL2.CD16 RB）两种形式。人跨膜型CD16表达于NK细胞、巨噬细胞和肥大细胞，而GPI连接的CD16表达于中性粒细胞。CD16是IgGgRA）和GPI连接（FcgCD16存在着跨膜型（Fc 链非共价相连，传递活化信号并可介导促进吞噬和ADCC作用。z链或与TCR/CD3gReFc段低亲和力受体，主要结合人IgG1、IgG3。跨膜型CD16与Fc R 即IgE 受体I 型。 是IgE高亲和力受体。介导型超敏反应。e3.Fc4.CD23 BF）。CD23表达于B细胞和单核细胞，活化B细胞CD

52、23表达水平明显升高。CD23以不同方式参与IgE合成的调节：膜CD23结合IgE或IgE免疫复合物后，可降低B细胞IgE的合成；而sCD23与B细胞CD21结合可促进IgE合成。-R，是IgE低亲和力受体。称IgE结合因子（IgEeCD23为Fc粘附分子细胞间发生粘附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动。细胞黏附分子是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。分类：-基质-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间，细胞与基质间，或细胞-细胞粘附分子（CAM）是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（ECM）间相互接触和结

53、合分子的统称。粘附分子以受体 粘附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白家族，此外还有一些尚未归类的粘附分子。六、粘附分子的功能免疫细胞识别中的辅助受体和辅助活化信号；(二) 炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附； (三) 淋巴细胞归巢 是淋巴细胞的定向游动，包括淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢，成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢，淋巴细胞再循环，以及淋巴细胞向炎症部位渗出。其分子基础是称之为淋巴细胞归巢受体（LHR）的粘附分子与内皮细胞上相应的地址素粘附分子的相互作用。小 结白细胞分化抗原和粘附分子是重要的免疫细胞膜分子, 以CD命名。与T细胞识别、粘附、活化有关的

54、CD分子主要有CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD28和CD40L等；与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子主要有CD79、CD19、CD21、CD81、CD80、CD86和CD40等；表达于各种细胞表面的各类IgFc受体是Ig和免疫细胞协同发挥功能的重要分子基础。粘附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、IgSF、钙粘蛋白家族等，广泛参与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞归巢等生理和病理过程。CD和粘附分子及其单克隆抗体在基础医学和临床医学中的应用十分广泛。第三篇 免疫器官与免疫细胞中枢免疫器官，由骨髓及胸腺组成，多能造血干细胞在这些部位发育成熟为免疫细胞，即执行生成免疫细胞的

55、功能；外周淋巴器官，由淋巴结、脾脏及扁桃腺组成，成熟免疫细胞在这些部位执行应答功能。单核细胞和淋巴细胞经血液循环及淋巴循环，进出外周淋巴组织及淋巴器官，构成免疫系统的完整网络。 外周淋巴器官及组织有足够时间吞噬清除病原体及异物，再将“清洁”的淋巴液由输出淋巴管输出。f淋巴结：淋巴结分皮质区及髓质区：皮质区的其主要的细胞是B淋巴细胞，故称B细胞区。皮质区的主要由T细胞组成，故称为T细胞区。淋巴结内T细胞约占75%，B细胞约占25%。还存在巨噬细胞等抗原递呈细胞。淋巴结的功能：1.过滤。将体表或内脏的病原体及异物引流至局部淋巴结，淋巴液在淋巴窦内流动缓慢，使M 2.免疫应答发生的场所。脾脏 脾脏是

56、体内最大的外周淋巴器官。脾脏的免疫功能：过滤。清除病原体与衰老的红细胞 免疫应答发生的场所。粘膜伴随的淋巴组织（MALT）：在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下，均聚集有无包膜的淋巴组织。功能 除执行固有免疫外，其活化B细胞分化为浆细胞后，分泌IgA型Ab，输至局部腔道，执行局部特异免疫作用。中枢淋巴器官 中枢淋巴器官是免疫细胞发育成熟的场所。骨髓是所有免疫细胞与造血细胞发生的场所。是B细胞发育成熟的场所。是抗体产生的场所之一。胸腺 胸腺是由胸腺基质细胞（TSC）与胸腺细胞组成。TSC中尚有由骨髓来源的单核-巨噬细胞，树突状细胞TSC。 胸腺是T细胞发育成熟的场所。淋巴细胞再循环： 淋巴

57、细胞，经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴循环汇集于胸导管，再入上腔静脉，进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高壁内皮细胞（HEV），进入淋巴组织及淋巴器官，再由此入淋巴循环。从而使淋巴循环和血液循环互相沟通，免疫细胞得以畅流全身。意义：淋巴细胞能在体内各淋巴组织及器官处合理分布，能动员淋巴细胞至病原体处，并将抗原活化的淋巴细胞引流入局部淋巴组织及器官。在该处，T、B、APC细胞间进行协同的免疫应答作用，产生效应淋巴细胞，再定向地相对集中地迁移定位于炎症部位，发挥免疫作用淋巴细胞 T淋巴细胞简称T细胞。T细胞的干细胞来源于骨髓，在胸腺内发育成熟，随后移行至外周淋巴组织。T细胞执行特异性细胞免疫应答，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用。T细胞表面分子及其作用TCRCD3复合物；CD4和CD8分子；辅助信号分子；结合丝裂原的膜分子 丝裂原受体第二节 T细胞亚群dg T细胞TCRba按CD分子分群： CD4亚群和CD8亚群；根据TCR分群 - TCR T细胞根据功能分群：1.Th、Tc、Ts和Td细胞；