自身免疫溶血性贫血的病因

1、自身免疫溶血性贫血的病因 在临床上根据发病原因一般把AIHA分为原发性和继发性两大类。根据抗体类型可分为温反应性抗体型和冷反应性抗体型。温抗体与抗原反应最适宜温度是37；主要为IgG，少数为IgM，为不完全抗体。冷抗体又分为两种：冷凝集素与红细胞结合的最适宜温度是2-4，温度上升结合力减弱，冷溶血素在16时与红细胞结合，温度升高结合力无明显减弱。原发性温抗体AIHA病因不明，约占60，女性多见，在温抗体病例中Coombs阴性者占58-427。继发性患者约占40。继发性者伴发于淋巴系统恶性增殖性疾病及与免疫有关的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎

2、、某些细菌和病毒感染，尤其是儿童病毒感染，免疫缺陷综合征，溃疡性结肠炎等冷凝集素病多数为原发性，主要系IRM，偶为IgA，大多是完全抗体，继发性多发生于淋巴系统恶性肿瘤性疾病；某些感染如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症血清中冷凝集素效价增高，但一般效价较低不产生临床症状。阵发性冷性血红蛋白尿多数为继发性，继发于梅毒者多见，亦有继发于其他自身免疫性疾病及病毒感染，如麻疹、流行性腮腺炎等。【病因】   1、 原发AIHA 无明确病因的AIHA为原发性AIHA。国内报道占39.7%58.7%   2、 继发AIHA AI

3、HA可继发于下列疾病：   A、 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮症、溃疡性结肠炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症、恶性贫血、免疫相关性纯红细胞再生障碍、自身免疫性肝病等。   B、 肿瘤性疾病：淋巴瘤、白血病、浆细胞病、组织细胞增生症、某些实体瘤等。   C、 感染：各种病毒感染、支原体肺炎、结核、亚急性细菌性心内膜炎、梅毒等。  【分型】   分为原发性AIHA和继发性AIHA 另外AIHA主要依据自身红细胞抗

4、体的特性分类，目前分为3大类，即温抗体型、冷抗体型和温冷双抗体型。其中每类中又有不同的亚型。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一组B淋巴细胞功能异常亢进、产生抗自身红细胞抗体、使红细胞破坏增加而引起的贫血。有时红细胞的破坏能被骨髓红细胞生成所代偿，临床上不发生贫血，即仅有自身免疫性溶血（AIH）。也有人仅可测及抗自身红细胞抗体（AI），而无明显溶血迹象。当机体既产生抗自身红细胞抗体，又产生抗自身血小板抗体（甚至白细胞抗体），进而同时出现贫血和血小板减少（或全细胞减少）时，称之为Evans. 本病临床表现多端，温抗体型AIHA多为慢性起病，易于反复，部分患者有急性发作史，发作期间可见畏寒、发热、

5、黄疸、腰背酸痛等，血红蛋白尿常见于阵发性冷性血红蛋白尿，少见于冷凝集素病，病情常反复，后期不易控制。 【溶血性贫血病因】 1、 原发AIHA 无明确病因的AIHA为原发性AIHA。国内报道占39.7%58.7% 2、 继发AIHA AIHA可继发于下列疾病： A、 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮症、溃疡性结肠炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症、恶性贫血、免疫相关性纯红细胞再生障碍、自身免疫性肝病等。 B、 肿瘤性疾病：淋巴瘤、白血病、浆细胞病、组织细胞增生症、某些实体瘤等。 C、 感染：各种病毒感染、支原体肺炎、结核、亚急性细菌性

6、心内膜炎、梅毒等。 【溶血性贫血分型】 分为原发性AIHA和继发性AIHA 另外AIHA主要依据自身红细胞抗体的特性分类，目前分为3大类，即温抗体型、冷抗体型和温冷双抗体型。其中每类中又有不同的亚型。 【溶血性贫血临床表现】本病临床表现多端，温抗体型AIHA多为慢性起病,易于反复,部分患者有 急性发作史,发作期间可见畏寒、发热、黄疸、腰背酸痛等。血红蛋白尿常见于阵发性冷性血红蛋白尿，少见于冷凝集素病，温抗体型AIHA极罕见；病情常反复，常多表现虚中夹实，本虚标实的特点。本病以虚为本，气血双亏，甚则脾肾具虚，病久易见面白、气短、懒言、头晕耳鸣、纳少便溏、腰膝酸软等症。脏腑辨证

7、与肾、脾二脏关系最为密切。标实或为湿热之邪，或为寒邪；久病入络致气滞血瘀，晚期常有积块形成。本病早期治疗应清利湿热与补虚相结合，有血红蛋白尿发作。 【溶血性贫血诊断标准】 检查 AIHA的一般检查主要用于确定被检查者是否贫血、是否溶血、有无自身免疫迹象或其他原发病。 1、 血象：贫血或伴有血小板、白细胞数下降，网织红细胞计数升高（再障危象时可明显降低） 2、 骨髓：多呈增生性贫血（红系以中幼红为主）骨髓象；再障危象时可呈再生障碍性贫血的骨髓改变。 3、 血浆或血清：高血红蛋白症和（或）高胆红素血症。 4、 尿：高尿胆原或高游离HB或高含铁血黄素。 5、 免疫指标：丙种球蛋白量可升高，

8、C3水平可下降，可出现抗O、血沉、类风湿因子、抗核抗体、抗DNA抗体等指标的异常。 6、 其他：包括心肺肝肾功能等检查，不同原发病可能在不同脏器有不同表现。  【溶血性贫血常规治疗】 1,病因治疗： 积极寻找病因，治疗原发病，感染所致的AIHA大多可治愈继发性卵巢囊肿，畸胎瘤等手术后可治愈，继发于造血系统肿瘤的患者，在治疗的同时可加强的松，多数患者需长期治疗。 2，肾上腺皮质激素： 常规性药物,治疗的机理是皮质激素抑制了巨嗜细胞清除被附抗体红细胞的作用，或抗体结合到红细胞的作用降低，或抑制抗体的产生。一般在用药后45天，网状内皮系统清除受抗体或补体致敏红细胞的能力即见减退。撤除激素后

9、约1016%患者，能获长期缓解，如治疗3周无效，需要及时更换中医疗法。发生感染往往诱使溶血加重，增加药量，同时加强有针对性的抗生素治疗。 3，免疫治疗： 对治疗无效的或必须加依赖大剂量激素维持者切脾禁忌，或者切脾无效者均可有使用。治疗期间必须观察血象，至少每周检查1次，应注意骨髓抑制、严重感染。 4，脾脏切除： 适用于原发性温体抗体AIHA，年龄在四岁以上，激素治疗无效或有依赖者，免疫抑制剂治疗无效或有明显的毒副作用者。脾内栓塞的远期疗效不如脾切除。 临床实践中一般脾切除的适应证为： A、皮质激素治疗无效或有禁忌证者； B、需大剂量皮质激素维持者； C、溶血常复发者； D、皮质激素加免疫抑制剂

10、治疗无效者。 5，其他治疗： A、大剂量丙种球蛋白； B、抗淋巴细胞球蛋白； C、达那矬，有效机制可能有免疫调节作用； D、长春新碱； E、血浆置换法。AIHA患者输血原则是能不输血就尽量不输血，必要时应予以输注洗涤红细胞。冷抗体型AIHA：轻型患者不影响劳动。需要注意保暖。冷凝集素病以治疗原发病为主，预后也与原发病有关。有明显溶血时输血要慎重，因为正常供血者的红细胞更易遭受冷抗体的损害，有冷抗体存在时配血有困难，可按温抗体型AIHA输血方案尽心，保温下输注浓缩红细胞，克服组织缺氧状态。尚需免疫抑制剂抑制抗体的产生，可用在处理危重患者的抢救。 【溶血性贫血预后与转归】 原发初治患者多

11、数用药后反应良好、月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差，病程数月至数年不等，病死率约50%。继发者预后随原发病而异，继发于感染者控制感染后即愈；继发于胶原系统疾病或肿瘤者预后较差，Evans综合征也难以治愈，可死于出血。 【溶血性贫血难点与对策】 难点之一：提高诊断、分型的符合率可溶血性疾病的种类繁多，临床表现复杂及不典型，许多轻型先天性溶血性贫血常常被忽略；由于溶血性疾病有其溶血的共同点，有时临床上会因发现溶血表现后，只注意及时进行溶血的对证治疗，也因所有溶血在临床表现上有某些共同之处，经对证治疗后也会使症状改善，而淡漠了对溶血性贫血的分型意识。故而某些先天性溶

12、血长期未被发现，每次溶血发作时亦未得到合理的治疗。为了提高诊断及分型的符合率，首先应提高临床医生对溶血性疾病的全面认识，在临床上发现黄疸患者，要警惕溶血性贫血的可能性应把血常规作为必要的检测项目使用，同时要及时进行溶血项目筛选检查，从而提高诊断的符合率。 难点之二：提高溶血发作防治的效果在溶血发作的预防中，出除诱因是防止溶血发作的关键，对此类病人要加强对该病的医学知识的方面的教育，使患者对该病引起重视，提高祛诱因自觉性，细菌，病毒感染亦诱发或加重急性溶血的发生，应该积极加以预防，平时应该注意饮食起居，预防感冒，适当运动以加强顾护正气，防止外邪侵袭，减少诱因的影响，以避免溶血的发作。 难点之三：

13、如何加强预防并发症在重症溶血者，可能发生高热、急性肾功能衰竭、心功能衰竭等并发症危及生命，为预防这些并发症的发生，对重症溶血者要进行积极治疗，控制病情进一步发展，如发生高热不退合并感染时，宜采用物理降温退热等对症治疗，中药予以清热解毒利湿治疗：老龙皮、头发七、黄芩、连翘等中药，并可应用抗生素治疗。但应加强药物监护，以免使溶血加重。对贫血严重的病例，宜考虑高流量吸氧及加用激素治疗，必需输血者以洗涤红细胞为宜，并注意静脉补液量及补液速度，纠正电解质紊乱，严防体内酸碱度平衡失调，预防加重肾及心功能的负担。中药施以活血化淤、温阳利水药如红石耳、桃儿七、天莲草、丹参、桂枝等。并施以益气活血、淡渗利湿药如

14、黄芪、头发七、赤芍、冬瓜皮、车前子等。 【溶血性贫血独特疗法】 我院运用肾、脾、骨髓三经同治的“非输血非化疗免疫平衡疗法”，结合现代高科技的基因疗法成功的研制出“龟鹿生血汤”、“再障1-8”、“犀角地黄素”、“青黄散”、“血小板特效1号”系列化方剂；打破了白血病靠化疗，贫血靠输血的传统疗法，以见病思源，治病求本、标本兼治等理论，采取独特的配方兴奋骨髓，运用“清毒换髓法”和“活血化瘀法”“基因疗法”三联法改善骨髓造血微环境与微循环，恢复造血干细胞功能，诱导不正常的幼稚细胞分化凋亡，使造血干细胞有一个理想的生存环境而恢复功能，血象逐步恢复正常。而针对临床上白血病前期病变即骨髓增生异常综合

15、症的早期症状不典型或根本无明显和体征提出了，清髓生血“的理论，清理骨髓毒素，纠正骨髓病态造血，刺激骨髓造血，同时结合”扶正祛邪“的治疗方法，使“扶正不留邪，邪去不伤正”有效地防止了MDS向白血病的进一步恶化。再障是骨髓劳损造成的生血功能障碍，而肾为先天之本，精血之脏，肾精亏损，则骨髓不充，髓虚则精血不能复生，但单纯补肾往往效果不好，这是因为脾肾有先后天依赖关系，脾为气血生化之源，既所谓先天滋后天，后天养先天，在补肾的同时加用建脾药如黄芪，白术，甘草，茯苓等其疗效更加明显。我们在临床中还发现活血化瘀药具有改善造血微环境和调节免疫作用，能清除髓海瘀阻而有利于血细胞的再生,既瘀血不去，新血不生。在应

16、用补肾建脾药效果不佳而又无明显出血倾向的病例，加用活血化瘀药往往可以获得良好的疗效。【成功案例】溶血性贫血是红细胞寿命变短或大量破坏而产生的一组贫血，其病因含红细胞内在缺陷（如红细胞异常、酶缺乏、血红蛋异常）和红细胞外环境缺陷（自体免疫性溶血性贫血或其他因素引起的免疫性溶血性贫血）或两者兼而有之。（1）临床表现1）急性溶血 起病急骤，寒战、高热、头痛、腰背痛以及腹部、四肢痛；有恶心，呕吐或腹；显著贫血与黄疸，尿呈酱油色或棕红色或深黄色；严重时发生心、肾功能不全、休克和昏迷。2）慢性溶血 起病缓慢，主要表现为贫血；黄疸轻，肝脾肿大和胆结石；严重时可有心脏扩大和心功能不全以及溶血危象（即急性溶血现

17、象）。确定有无溶血性贫血和贫血的类型只能由实验室检查诊断。（2）治疗 包括：1）治本 寻找并消除病因。2）激素 肾上腺皮质激素和其他免疫抑制剂主要适应于治疗免疫性溶血性贫血，如自体免疫性溶贫、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。可用泼尼松40毫克/天，分次口服，或用氢化可的松静脉滴注；无效时可加量或加用环磷酰胺、硫唑嘌呤等口服。泼尼松一般在1周内发挥作用，缓解后逐渐减量维持，维持量每天不应少于15-20毫克，一般连续应用8-12周后可逐渐停用。3）脾切除适应于：遗传性球形红细胞增多症；溶血严重或脾显著肿大的球蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）；自体免疫性溶贫激素治疗无效，丙酮酸激酶缺乏等溶血性贫血。二、检

18、验与检查    1血象  贫血程度不一，差别很大，有时很严重。典型血象为正常细胞、正常色素性贫血。cas贫血程度与寒冷接触密切与否有关，多数为相当稳定的轻中度贫血。静脉曲血时，在室温下呈现红细胞自身凝集现象为cas所特有。周围血片可见红细胞碎片、嗜碱性点彩及多染性红细胞，球形细胞多见，有时可见幼红细胞。当网织红细胞显著增多时，有呈大红细胞象者。因红细胞大小不均而致红细胞容积分布宽度(rdw)增高。cas红细胞畸形不明显。偶见红细胞被吞噬象。网织红细胞增高，个别可高至50以上。    半数以上患者白细胞数正常，但在急性溶血阶段

19、白细胞可增多，甚至有类白血病反应。如伴白细胞数减少(<2×109l)，可能系免疫性白细胞破坏所致。pch患者白细胞数一般正常，恰在寒战20分钟左右可有白细胞减少。    血小板数多正常，但也可有增多者。    2骨髓象  骨髓呈增生象，以幼红细胞增生为主，约15的病例在病程中幼红细胞呈巨幼红细胞样变。全血细胞都增生者较少。可见嗜碱性点彩及多染红细胞，有时可见红细胞中有howell-joily小体(核碎块)或cabot环，红细胞大小不均，粒红之比下降，甚至倒置。    3生化检查&

20、#160; 血清总胆红素(tbil)升高，其中以间接胆红素(ibil)升高为主；尿胆原和粪胆原排出增多；血浆游离血红蛋白明显升高(主要为血管内溶血)，严重时可高达1 000mgl以上；血清结合珠蛋白降低；血浆中游离血红蛋白很易氧化为高铁血红蛋白，接着分解为血红素，后者与血浆白蛋白结合形成高铁血红素白蛋白，血浆高铁血红素白蛋白升高；血结素与游离血红素结合，血中含量下降或阙如；慢性溶血者，或急性血管内溶血数天后，可出现含铁血黄素尿。    4抗人球蛋白试验(coombs试验) coombs试验分直接(dat)和间接(iat)两种。为现今检测免疫性溶血性贫血的经典方法。

21、    (1)dat：是测定吸附在红细胞膜上的不完全抗体和(或)补体的较敏感的方法，是诊断aiha的重要实验室指标。    根据单价特异抗血清的测定结果，温抗体型aiha可分为3种亚型：igg型、igg+c3型、c3型。cas可分为igg+c3型和c3型两个亚型，其中以c3型为主，占982。凡dat阳性反应可经加入丙种球蛋白而抑制者，称为型，不抑制者为非型。c3型即为非型。而pch则均为c3型。    (2)iat：当体内自体抗体大量合成，红细胞上抗原位点都被占用，抗体不能再吸附时，或是致敏红细胞在体内大

22、量崩解时，血清中出现游离抗体。iat的检查方法是以正常人rh基因型的o型标准试剂细胞，与患者血清一起孵育，然后将吸附过的o型红细胞作dat试验。阳性结果表明患者血清中存在有游离抗体和(或)补体。iat阳性者，可将患者血清分别在20及37与胰蛋白酶或菠萝蛋白酶处理的红细胞进行溶血及凝集试验。温抗体型aiha仅在37时溶血试验呈弱阳性反应，而凝集试验则为强阳性反应；而cas者仅在20时溶血及凝集试验均呈现强阳性反应。所以温抗体可经iat及酶处理红细胞的凝集及溶血试验与冷抗体相鉴别。     5抗体的特异性测定  即测定自身抗体所对应的红细胞膜上的特异性血型抗

23、原。大多数温型抗体显示rh特异性，而冷性自身抗体具有i抗原的特异性。    6冷凝集素试验  是诊断cas的重要手段和主要方法。主要是抗i抗体，而不抗i，呈单向反应。在2025抗i抗体使红细胞直接溶血，但遇冷不会使抗体活性增强，溶血程度也不增加。正常人效价小于1：64，cas时效价可增至1:1 00016 000。lawrence认为在4时冷凝集素效价增高并不一定提示有溶血反应；如在30时，在白蛋白或生理盐水内，凝集素效价仍然增高，则具有cas的诊断价值。    7冷热溶血试验(dl试验)  是诊断dl抗体诱导的溶血(pch)的重要手段和主要方法。主要是抗p抗体，呈双向反应。在低于20时，d-l抗体结合于红细胞膜上，并部分激活补体，复温至37时，抗体脱落，但补体按序全部激活，发生溶血。    8红细胞相关免疫球蛋白检测(eaigg)  目前所用检测方法有：抗人球蛋白消耗试验，可取得eaigg的实际值；125i葡萄球菌蛋白a(spa