盐酸纳洛酮注射液1143

1、金尔伦金尔伦 盐酸纳洛酮注射液盐酸纳洛酮注射液（naloxone hydrochloride）金尔伦的剂型、规格、价格金尔伦的剂型、规格、价格 水针剂水针剂 每支每支1ml含盐酸纳洛酮含盐酸纳洛酮0.4mg 4支支/盒，盒，200盒盒/件件 每盒每盒81元元研研 究究 背背 景（国外）景（国外） 1960y- fishman首次在首次在美国杜邦公司美国杜邦公司endo实验室合成纳洛酮实验室合成纳洛酮 1963y- 美国美国fda认可其拮抗呼吸抑制及催醒效果的作用认可其拮抗呼吸抑制及催醒效果的作用 1976y- martin等报道纳洛酮治疗昏迷效果显著并开始广泛应用等报道纳洛酮治疗昏迷效果显著并

2、开始广泛应用 1978y- holady等用纳洛酮成功治疗内毒素休克等用纳洛酮成功治疗内毒素休克 1981y- baskin首次报道静注纳洛酮治疗脑卒中有效首次报道静注纳洛酮治疗脑卒中有效 1985y- bell等报道静注大剂量纳洛酮成功治疗蛛网膜下腔出血等报道静注大剂量纳洛酮成功治疗蛛网膜下腔出血 1995y- novikov等将纳洛酮用于治疗颅脑损伤等将纳洛酮用于治疗颅脑损伤研研 究究 背背 景（国内）景（国内） 1983y- 我国纳洛酮研制成功我国纳洛酮研制成功 1985y- 中华人民共和国药典收载，中华医学会将之列中华人民共和国药典收载，中华医学会将之列为急症必备药，卫生部指定其为公费

3、医疗药为急症必备药，卫生部指定其为公费医疗药 1988y- 对纳洛酮治疗多种危急重症的基础与临床进行对纳洛酮治疗多种危急重症的基础与临床进行了大量研究了大量研究 1999y- 盐酸纳洛酮列为中华人民共和国劳动卫生保障盐酸纳洛酮列为中华人民共和国劳动卫生保障部基本医疗用药甲类药部基本医疗用药甲类药 2000y-金尔伦治疗急性颅脑损伤全国多中心随机双金尔伦治疗急性颅脑损伤全国多中心随机双盲临床研究盲临床研究揭晓。揭晓。适应症神经外科：颅脑损伤、急性脊髓损伤、 昏迷、术后维护神经内科：脑血管意外、意识障碍性疾病 神经功能损毁性疾病 icu： 昏迷、呼吸维护 急诊科： 昏迷、中毒、休克等消化、普外科：

4、急腹症其他科室前前 言言 应激时机体释放大量内阿片肽，产生应激时机体释放大量内阿片肽，产生广泛的病理生理效应。其作用可被纳洛酮所广泛的病理生理效应。其作用可被纳洛酮所拮抗。拮抗。应 激 应激 应激原 应激原的分类 应激状态时主要的神经内分泌改变对中枢系统的广泛的抑制对中枢系统的广泛的抑制 1、直接抑制呼吸中枢直接抑制呼吸中枢 降低对降低对co2 的敏感性的敏感性 呼吸抑呼吸抑制制 2、抑制脑干网状上行激动系统功能抑制脑干网状上行激动系统功能 3、谷氨酸转移酶活性谷氨酸转移酶活性 gaba 中枢神经抑制中枢神经抑制广泛的细胞毒作用广泛的细胞毒作用 camp 细胞水肿、死亡细胞水肿、死亡 其它其它

5、微循环损害微循环损害 有害细胞因子释放有害细胞因子释放 微循环障碍微循环障碍内阿片肽的作用机理内阿片肽的作用机理 盐酸纳洛酮的化学结构与吗啡极为相似，仅在盐酸纳洛酮的化学结构与吗啡极为相似，仅在nn位以烯丙基取代甲基，位以烯丙基取代甲基，6 6位羟基变为酮基。结构式如下：位羟基变为酮基。结构式如下： 作用途径作用途径效应效应 分分 布布半衰期半衰期代代 谢谢 注射用药注射用药 脑、肾、肺及心脏，分布半衰期为脑、肾、肺及心脏，分布半衰期为4min脑脑/血浆浓度比率为血浆浓度比率为4.6, 比同剂量的吗啡大比同剂量的吗啡大40倍。因脂溶性高、分布快，纳洛酮在脑组织中倍。因脂溶性高、分布快，纳洛酮在

6、脑组织中能很快达到一个较高的浓度。能很快达到一个较高的浓度。 约为约为64 min，很快从脑组织中清除，故作用持续时间短暂。临床上需重，很快从脑组织中清除，故作用持续时间短暂。临床上需重复、大量给药，才能发挥持久疗效。复、大量给药，才能发挥持久疗效。 肝脏通过葡萄糖醛酸化、肝脏通过葡萄糖醛酸化、n-去烷基化和还原等代谢，主要代谢产物是纳去烷基化和还原等代谢，主要代谢产物是纳洛酮洛酮-3-葡萄糖醛酸化物。葡萄糖醛酸化物。 小白鼠皮下及静脉注射小白鼠皮下及静脉注射ld50分别为分别为278.7（252.2-307.5）mg/kg和和116.1（110.8121.7）mg/kg。口服。口服1000m

7、g/kg 也未也未见任何不良反应。见任何不良反应。“三致三致”实验表明本品无致癌、致突变、实验表明本品无致癌、致突变、致畸胎等毒性作用。致畸胎等毒性作用。 纳洛酮的疗效与其剂量具一定相关性。纳洛酮的疗效与其剂量具一定相关性。adams用剂量递增法用剂量递增法观察大剂量纳洛酮治疗急性脑缺血患者的耐受性和安全性，观察大剂量纳洛酮治疗急性脑缺血患者的耐受性和安全性，24h内持续高浓度静脉滴注纳洛酮内持续高浓度静脉滴注纳洛酮52.34978 mg，结果显示，结果显示，受试者在接受正常剂量的受试者在接受正常剂量的10,000倍纳洛酮时均能耐受，未发倍纳洛酮时均能耐受，未发现危及生命的副作用。现危及生命的

8、副作用。不不 良良 反反 应应一般治疗剂量无不良反应一般治疗剂量无不良反应大剂量可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应大剂量可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应超大剂量（超大剂量（4mg/kg）对呼吸、循环系统）对呼吸、循环系统有轻度影响有轻度影响注注 意意 事事 项项ph值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过血脑屏障，需加大给药剂量过血脑屏障，需加大给药剂量纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断症状，故此类患者慎用症状，故此类患者慎用 拮抗内阿片肽作用，重建拮抗内阿片肽作用，重建pg和和ca的循环机制，维持血压和脑灌注的循环机制，维持血压和脑灌注

9、膜稳定作用，减轻脑水肿，控制颅内压升高膜稳定作用，减轻脑水肿，控制颅内压升高 阻断阻断 -ep呼吸抑制，恢复自主呼吸呼吸抑制，恢复自主呼吸 改善血液流变状态，进一步改善缺血区血流改善血液流变状态，进一步改善缺血区血流 免疫调节作用，减少炎性介质反应免疫调节作用，减少炎性介质反应金尔伦治疗重型颅脑损伤金尔伦治疗重型颅脑损伤病人的疗效体现病人的疗效体现快速促醒、有效拮抗呼吸抑制快速促醒、有效拮抗呼吸抑制减少脑血管痉挛发生率减少脑血管痉挛发生率防治脑水肿防治脑水肿降低伤残率和病死率降低伤残率和病死率促进神经功能恢复、预防远期并发症等作用促进神经功能恢复、预防远期并发症等作用内源性阿片肽、纳洛酮与颅脑

10、损伤内源性阿片肽、纳洛酮与颅脑损伤 1983年，美国年，美国hayes首先报道非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能明首先报道非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能明显逆转实验性脑损伤动物伤后低血压、改善脑灌注压、血气指标和显逆转实验性脑损伤动物伤后低血压、改善脑灌注压、血气指标和脑电图等。脑电图等。 1993年，美国年，美国mcintosh采用颅脑伤后采用颅脑伤后30min给予纳洛酮治疗实验性给予纳洛酮治疗实验性颅脑损伤动物，发现纳洛酮能显著减轻颅脑损伤后运动神经功能障颅脑损伤动物，发现纳洛酮能显著减轻颅脑损伤后运动神经功能障碍，结果表明内源性阿片肽可能参与颅脑损伤病理过程。碍，结果表明内源性阿片肽可能参与

11、颅脑损伤病理过程。 1987年以来，国内外大量的实验研究表明，颅脑损伤后脑组织中内年以来，国内外大量的实验研究表明，颅脑损伤后脑组织中内源性阿片肽含量显著增高，给予非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能源性阿片肽含量显著增高，给予非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能明显改善脑灌注压，减轻脑水肿。表明内源性阿片肽与继发性脑损明显改善脑灌注压，减轻脑水肿。表明内源性阿片肽与继发性脑损伤发病机制有关。纳洛酮可逆转这一损伤过程。伤发病机制有关。纳洛酮可逆转这一损伤过程。 金尔伦组（金尔伦组（n=30） 对照组（对照组（n=30） 治疗前治疗前 治疗后治疗后 治疗前治疗前 治疗后治疗后全血比粘度全血比粘度 7.47

12、1.66 6.05 0.93* 7.24 1.2 6.31 1.30*血浆比粘度血浆比粘度 3.37 0.30 1.75 0.21* 3.05 0.32 2.78 0.26*红细胞聚集指数红细胞聚集指数 3.45 0.51 2.63 0.31* 3.31 0.48 3.17 0.51血沉（血沉（mm/h） 2.0 7.0 14.6 6.9* 24.4 1.4 23.2 3.2纤维蛋白原纤维蛋白原(g/l) 4.3 1.8 2.4 0.7* 4.33 1.86 4.30 1.76中华神经外科中华神经外科;2001,第三期第三期组别组别 觉醒天数觉醒天数 死亡数死亡数 重残数重残数 积水数积水数

13、功能障碍功能障碍金尔伦金尔伦 6.46 4.555(16.67%) 3(13.33%) 3(10.00%) 4(16.67%)对照组对照组 11.67 4.33*6(20.00%) 8(26.67%)* 6(16.67%)* 9(42.86%)*中华神经外科中华神经外科;2001年年17卷三期卷三期 并发脑并发脑 语言肢体语言肢体组别组别 1h内自主呼吸恢复内自主呼吸恢复 观察观察 72h自主呼吸未恢复自主呼吸未恢复金尔伦组（金尔伦组（n=49） 17* 32对照组对照组（n=22） 2 20金尔伦金尔伦治疗急性颅脑损伤患者早期疗效比较治疗急性颅脑损伤患者早期疗效比较注：注： *与常规治疗组比

14、较与常规治疗组比较 p0.05 *与常规治疗组比较与常规治疗组比较p0.01 。表内数据为例数。金尔伦表内数据为例数。金尔伦0.4mg/kg/d，三天后，三天后0.2mg/kg/d，7天后天后26mg/天（漆松涛天（漆松涛 孔伟东等，中华神经外科杂志，孔伟东等，中华神经外科杂志， 2001年年17卷卷3期）期）呼呼吸吸异异常常22*4441*281315222391215*30重度重度3726中度中度15*312513731200250 轻度轻度200823*41心心律律失失常常12*2323*金尔伦组金尔伦组20159对照组对照组gcs颅内压（颅内压（mmh2o)脑水肿脑水肿分组分组金尔伦金

15、尔伦治疗急性颅脑损伤患者预后比较治疗急性颅脑损伤患者预后比较注：注： *与常规治疗组比较与常规治疗组比较 p20mmhg，则开放脑脊液外引流。每间隔则开放脑脊液外引流。每间隔8小时侧脑室留置管内灌小时侧脑室留置管内灌注金尔伦注金尔伦0.4mg，灌注前缓抽脑脊液约，灌注前缓抽脑脊液约2ml。结结 果果两组两组gcs评分比较评分比较两组两组icp(mmhg)icp(mmhg)比较比较结论：结论：静脉注射联合脑室内局部灌注金尔伦对重症颅脑损静脉注射联合脑室内局部灌注金尔伦对重症颅脑损伤有确切的治疗作用，不失为一事半功倍的治疗手段伤有确切的治疗作用，不失为一事半功倍的治疗手段(王义荣王义荣 孙伟军孙伟

16、军 藏国光等藏国光等. 中华神经外科杂志中华神经外科杂志,2001;17:164) 有效降低死亡率，快速促醒、减少脑血管痉有效降低死亡率，快速促醒、减少脑血管痉挛发生率、降低颅内高压、缓解呼吸抑制、预防远期并发挛发生率、降低颅内高压、缓解呼吸抑制、预防远期并发症发生，逆转损伤或脑缺血引起的神经功能障碍。症发生，逆转损伤或脑缺血引起的神经功能障碍。金尔伦金尔伦是治疗急性颅脑损伤、减轻继发性损害的是治疗急性颅脑损伤、减轻继发性损害的有效方法有效方法 金尔伦治疗急性颅脑损伤金尔伦治疗急性颅脑损伤全国多中心随机双盲临床研究全国多中心随机双盲临床研究中华神经外科学会中华神经外科学会 中华神经外科杂志中华

17、神经外科杂志双盲临床研究简介双盲临床研究简介王忠诚院士牵头，中华医学会神经外科学王忠诚院士牵头，中华医学会神经外科学会会和中华神经外科杂志编辑部共同组织、会会和中华神经外科杂志编辑部共同组织、由全国北京、上海、天津、广州等由全国北京、上海、天津、广州等14个城个城市的市的18家大型医院共同完成家大型医院共同完成验证金尔伦在治疗急性中、重型颅脑损伤验证金尔伦在治疗急性中、重型颅脑损伤患者的疗效和安全性患者的疗效和安全性随机双盲前瞻性多中心临床对照方法随机双盲前瞻性多中心临床对照方法主主 任任 委委 员员王忠诚王忠诚 院士院士 北京市神经外科研究所北京市神经外科研究所 中国医学科学院神经科学研究所

18、中国医学科学院神经科学研究所 副主任委员副主任委员赵继宗赵继宗 教授教授 中国医学科学院北京天坛医院中国医学科学院北京天坛医院 只达石只达石 教授教授 天津环湖医院天津环湖医院 天津医科大学总医院天津医科大学总医院 协协 调调 人人 李李 立立 教授教授 北京市神经外科研究所北京市神经外科研究所 中华神经外科杂志编辑部中华神经外科杂志编辑部贾晋斌贾晋斌 博士博士 广东康力医药有限公司广东康力医药有限公司专家委员会专家委员会中国医学科学院北京天坛医院中国医学科学院北京天坛医院赵元立赵元立天津市环湖脑系科中心医院天津市环湖脑系科中心医院张张 赛赛天津医科大学总医院天津医科大学总医院杨树源杨树源上海

19、第二军医大学长征医院上海第二军医大学长征医院江基尧江基尧上海第二医科大学仁济医院上海第二医科大学仁济医院罗其中罗其中重庆医科大学附属一院重庆医科大学附属一院唐文渊唐文渊福建省立医院福建省立医院黄绳跃黄绳跃山东医科大学附属一院山东医科大学附属一院吴承远吴承远湖南医科大学湘雅医院湖南医科大学湘雅医院刘运生刘运生参加单位参加单位华西医科大学附属一院华西医科大学附属一院 毛伯镛毛伯镛同济医科大学同济医院同济医科大学同济医院 雷雷 霆霆浙江大学医学院附属一院浙江大学医学院附属一院 詹仁雅詹仁雅浙江大学医学院附属二院浙江大学医学院附属二院 刘伟国刘伟国西安医科大学附属一院西安医科大学附属一院 谢昌厚谢昌厚

20、广州第一军医大学珠江医院广州第一军医大学珠江医院 徐如祥徐如祥南京军区总医院南京军区总医院 谭启富谭启富哈尔滨医科大学一院哈尔滨医科大学一院 戴钦舜戴钦舜 杨富明杨富明广东省人民医院广东省人民医院 林志俊林志俊参加单位参加单位研究进展研究进展 1999.12 启动会议启动会议 (深圳深圳) 1999.122000.8 18个研究中心共完成病例个研究中心共完成病例 观察观察530例例 2000.8.23 揭盲会议揭盲会议 (贵阳贵阳) 2000.82000.10 数据统计数据统计,并总结成文并总结成文 2000.12.19 总结会议（海南）总结会议（海南）病例入选指征病例入选指征15156565

21、岁岁gcs 3gcs 31212分分伤后伤后2424小时以内小时以内病员或家属同意书病员或家属同意书双盲研究报告双盲研究报告病例入选禁忌症病例入选禁忌症 怀孕或哺乳期妇女怀孕或哺乳期妇女 严重慢性病史严重慢性病史 严重复合伤严重复合伤 影响纳洛酮代谢药物影响纳洛酮代谢药物 纳洛酮类似药物纳洛酮类似药物 未参加其他药物实验未参加其他药物实验 不能完成研究实验病人不能完成研究实验病人随机化原则随机化原则符合入选的病人符合入选的病人按随机号入选按随机号入选试剂编号为双盲试剂编号为双盲用药方案用药方案编号试剂编号试剂 0.3mg/kg体重体重 3天天 改为改为: 4.8mg/日日 7天天生理盐水或平衡

22、液生理盐水或平衡液 500ml输液器控制滴速输液器控制滴速 24小时持续滴注小时持续滴注观察指标观察指标 生命生命体征体征 gcs评分评分 gos评分评分 ct扫描扫描 语言功能和运动功能分级语言功能和运动功能分级 常规生化检查常规生化检查 心肝肾等脏器毒副反应心肝肾等脏器毒副反应随访时间和指标随访时间和指标 个个月月 gos评分评分 语言功能分级语言功能分级 运动功能分级运动功能分级统计学分析统计学分析 spss+ 7.0统计软件包统计软件包 t 检验检验 x检验检验两组临床一般情况比较两组临床一般情况比较 金尔伦组金尔伦组 安慰剂组安慰剂组 p值值 病例病例 256 255 0.05 男男

23、 202 192 0.05 女女 54 630.05平均年龄平均年龄37.4 14.9 36.9 13.60.05入院时入院时gcs评分评分8.28 3.05 8.36 2.990.05重型颅脑伤例数重型颅脑伤例数 127 125 0.05中型颅脑伤例数中型颅脑伤例数 129 1300.05受伤至入院时间受伤至入院时间5.21 3.92 5.85 3.840.05两组临床情况比较两组临床情况比较 金尔伦组安慰剂组金尔伦组安慰剂组p值值硬脑膜外血肿硬脑膜外血肿 70 800.05硬脑膜下血肿硬脑膜下血肿 84 690.05脑挫裂伤脑挫裂伤1801670.05脑干伤脑干伤 21 140.05复合伤

24、复合伤 63 550.05手术例数手术例数1301220.05治疗前血压呼吸异常治疗前血压呼吸异常 991010.05两组死亡率比较两组死亡率比较治疗早期疗效评价治疗早期疗效评价治疗第治疗第1010天疗效评价天疗效评价中型颅脑损伤中型颅脑损伤 金尔伦组与安慰剂组治疗期间金尔伦组与安慰剂组治疗期间gcs评分变化评分变化金尔伦治疗颅脑外伤实验结果金尔伦治疗颅脑外伤实验结果金尔伦治疗颅脑外伤实验结果金尔伦治疗颅脑外伤实验结果重型颅脑损伤金尔伦组与安慰剂组治疗期间重型颅脑损伤金尔伦组与安慰剂组治疗期间gcs评分变化评分变化随访结束时疗效评价随访结束时疗效评价安安 全全 性性 1 1例药物皮疹停药为安慰

25、剂组例药物皮疹停药为安慰剂组 8 8例肝肾功能异常例肝肾功能异常, , 但与药物无关但与药物无关 金尔伦金尔伦( (纳洛酮纳洛酮) )针剂安全性能良好针剂安全性能良好结结 论论 金尔伦对急性中重型颅脑创伤具有显著的治金尔伦对急性中重型颅脑创伤具有显著的治疗效果：疗效果：降低死亡率，促进意识恢复，促进降低死亡率，促进意识恢复，促进神经功能恢复，提高生活质量。神经功能恢复，提高生活质量。 金尔伦安全性能良好金尔伦安全性能良好 值得临床推广应用值得临床推广应用相关报道相关报道新华社新华社健康报健康报中国医药报中国医药报金尔伦神经外科专家委员会金尔伦神经外科专家委员会金尔伦专家委员会首届会议金尔伦专家

26、委员会首届会议 首届金尔伦神经外科专家委员会宣告成立首届金尔伦神经外科专家委员会宣告成立 王忠诚院士与林刚总经理签署相关协议王忠诚院士与林刚总经理签署相关协议 王忠诚院士向全体委员颁发聘书王忠诚院士向全体委员颁发聘书 首届金尔伦神经外科专家委员会名单首届金尔伦神经外科专家委员会名单主主 任任 委委 员员 王忠诚王忠诚 副主任委员副主任委员 只达石只达石 赵继宗赵继宗 罗其中罗其中 委委 员员 王忠诚王忠诚 毛伯镛毛伯镛 只达石只达石 刘阿力刘阿力 刘伟国刘伟国 刘运生刘运生 李李 立立 江基尧江基尧 吴中学吴中学 吴承远吴承远 沈建康沈建康 杨树源杨树源 杨富明杨富明 张张 赛赛 林志俊林志俊

27、 罗其中罗其中 赵元立赵元立 赵继宗赵继宗 唐文渊唐文渊 徐如祥徐如祥 贾晋斌贾晋斌 黄绳跃黄绳跃 雷雷 霆霆 谢昌厚谢昌厚 詹仁雅詹仁雅 谭启富谭启富 戴钦舜戴钦舜 秘秘 书书 李李 立立(兼兼) 贾晋斌贾晋斌(兼兼)专家委员会专家委员会20012001年度主要工作年度主要工作 编辑出版编辑出版中国颅脑创伤救治指南中国颅脑创伤救治指南 金尔伦治疗急性颅脑损伤量效关系研究金尔伦治疗急性颅脑损伤量效关系研究 金尔伦金世纪有奖征文活动金尔伦金世纪有奖征文活动金尔伦金世纪有奖征文的范围金尔伦金世纪有奖征文的范围 在神经系统病症中的机理与疗效研究在神经系统病症中的机理与疗效研究 脑肿瘤和脑血管病等择期

28、手术中对抗手术脑肿瘤和脑血管病等择期手术中对抗手术应激反应的研究应激反应的研究 局部给药方法的疗效与安全性评价局部给药方法的疗效与安全性评价 在诸适应症中的量效关系研究在诸适应症中的量效关系研究 对神经功能恢复的短期与长期疗效评价对神经功能恢复的短期与长期疗效评价有奖征文的奖励办法有奖征文的奖励办法 特等奖特等奖2名，一等奖名，一等奖5名，第一作者将被邀名，第一作者将被邀请参加国际学术会议一次请参加国际学术会议一次 二等奖二等奖15名，奖金为人民币名，奖金为人民币3000元元 三等奖若干，奖金为三等奖若干，奖金为1000元元 以上作者将获得中华神经外科学会以上作者将获得中华神经外科学会 、中华

29、、中华神经外科杂志、金尔伦神经外科专家委员神经外科杂志、金尔伦神经外科专家委员会与会与cms共同颁发的奖牌及证书，并被邀共同颁发的奖牌及证书，并被邀请出席颁奖大会请出席颁奖大会截稿日期为截稿日期为2002年年8月月31日。日。 改善微循环，增加脊髓损伤部位血流量改善微循环，增加脊髓损伤部位血流量 拮抗中枢系统广泛的抑制，促进脊髓上、拮抗中枢系统广泛的抑制，促进脊髓上、 下行传导功能的恢复下行传导功能的恢复 阻断内阿片肽，促进神经功能及诱发电位恢复阻断内阿片肽，促进神经功能及诱发电位恢复急性脊髓损伤急性脊髓损伤内阿片肽内阿片肽有害因子有害因子微循环障碍微循环障碍细胞毒性作用细胞毒性作用中枢系统广

30、泛的抑制中枢系统广泛的抑制进一步加重进一步加重脊髓损伤脊髓损伤 6 weeks 6 months组别组别运动功能运动功能 痛觉痛觉 触觉触觉 运动功能运动功能 痛觉痛觉 触觉触觉强的松龙强的松龙 19.3 4.1* 18.6 4.5* 8.7 1.4* 26.4 5.4* 20.3 5.1* 11.6 1.3*金尔伦金尔伦 11.5 6.2 16.5 4.4* 4.0 1.7* 18.9 4.9* 18.2 5.1* 9.8 1.8*5%gs 10.8 4.2 7.5 4.6 1.2 1.0 12.7 5.1 7.5 4.9 1.0 1.1 作用途径效 应基础及临床研究基础及临床研究baski

31、n等（等（1981年）首次报道年）首次报道2例脑缺血病人在静注纳洛酮后，其意识障碍例脑缺血病人在静注纳洛酮后，其意识障碍和偏瘫症状均得到显著缓解，甚至其中和偏瘫症状均得到显著缓解，甚至其中1例肢体完全恢复正常。例肢体完全恢复正常。nappi等等(1986年年)测定测定25例可逆性脑缺血发作和完全性卒中病人血和脑脊液例可逆性脑缺血发作和完全性卒中病人血和脑脊液中中 -ep水平，发现脑脊液中水平，发现脑脊液中 -ep浓度显著升高，且其含量与浓度显著升高，且其含量与ct病灶大小病灶大小有关，肯定了脑缺血时存在内源性阿片物质的异常释放。有关，肯定了脑缺血时存在内源性阿片物质的异常释放。czionkow

32、ska（1988年）在临床双盲对照研究中显示：发病年）在临床双盲对照研究中显示：发病24小时内分次小时内分次注射纳洛酮使治疗组急性脑梗塞患者神经功能缺损（特别是注射纳洛酮使治疗组急性脑梗塞患者神经功能缺损（特别是2周后神经功周后神经功能缺损评分）明显好转。能缺损评分）明显好转。furui等（等（1990年）测定细胞膜上年）测定细胞膜上na+-k+-atp酶活性，以之作为判断脑缺酶活性，以之作为判断脑缺血后细胞功能的指标，发现鼠缺血区血后细胞功能的指标，发现鼠缺血区atp酶活性明显下降，纳洛酮酶活性明显下降，纳洛酮0.5mg腹腹腔内注射能逆转该酶的失活，故有稳定细胞膜、保护脑功能的作用。腔内注射

33、能逆转该酶的失活，故有稳定细胞膜、保护脑功能的作用。 -ep（ng/l）神经功能缺损评分神经功能缺损评分 组别组别例数例数 治愈治愈 显效显效 进步进步 无变化无变化 金金i组组31 12 14 5 0 金金ii组组31 9 11 8 3 常规治疗组常规治疗组31 6 10 10 524显显效效63无无效效87好好转转痊痊愈愈62无无效效77好好转转24显显效效41无无效效45好好转转23显显效效无无效效1好好转转显显效效痊痊愈愈痊痊愈愈痊痊愈愈3下肢瘫痪下肢瘫痪2面瘫面瘫3上肢瘫痪上肢瘫痪44嗜睡嗜睡对照组对照组金尔伦组金尔伦组组别组别疗效评价疗效评价影响疗效的因素影响疗效的因素推荐剂量与用

34、法推荐剂量与用法 患者血浆和患者血浆和csf中中 -ep及强啡肽含量明显增及强啡肽含量明显增高，参与了脑及蛛网膜下腔出血的病理生理过程，并高，参与了脑及蛛网膜下腔出血的病理生理过程，并可能加重其继发性损害。高血压时脑小动脉痉挛造成可能加重其继发性损害。高血压时脑小动脉痉挛造成其远端脑组织缺氧坏死，从而发生点状出血和脑水肿。其远端脑组织缺氧坏死，从而发生点状出血和脑水肿。且颅内血肿对局部动脉的压迫也导致组织缺血缺氧且颅内血肿对局部动脉的压迫也导致组织缺血缺氧金尔伦通过拮抗内阿片肽和金尔伦通过拮抗内阿片肽和gaba，以及有效的非阿，以及有效的非阿片受体作用，改善组织缺血缺氧，减轻继发性损伤并片受体

35、作用，改善组织缺血缺氧，减轻继发性损伤并具有中枢催醒的效果。具有中枢催醒的效果。病理病理作用机制作用机制 血血 浆浆 脑脑 脊脊 液液组别组别 例数例数 -ep dyna -ep dyna对照组对照组 30 13.1 3.4 19.2 7.1 9.1 2.4 10.5 2脑出血组脑出血组 10 22.6 10.4* 27.2 7.3* 20.3 7.7* 19.9 8.4*蛛出血组蛛出血组 8 20.7 5.2* 23.7 5.5 16.3 5.8* 19.5 5.5* 起效时间（天数）起效时间（天数）组别组别 例数例数 01 23 47 7金尔伦组金尔伦组 30 16* 5 3 2脑活素组脑

36、活素组 23 1 11 8 3金尔伦治疗脑及蛛网膜下腔出血起效快，金尔伦治疗脑及蛛网膜下腔出血起效快，催醒作用明显，无不良反应发生。催醒作用明显，无不良反应发生。 2.0-4.0 mg/d + 5%gs 250ml，静滴，持，静滴，持续续10d。疗效评价疗效评价推荐剂量与用法推荐剂量与用法 作用于脊髓感觉传入通路、脑干网状结构上行激动系作用于脊髓感觉传入通路、脑干网状结构上行激动系 统及非特异性丘脑皮层系统的内阿片受体，逆转内阿统及非特异性丘脑皮层系统的内阿片受体，逆转内阿 片肽所致的意识障碍，加速意识恢复；片肽所致的意识障碍，加速意识恢复； 拮抗中枢拮抗中枢gaba作用，降低抑制性神经元的兴

37、奋性，作用，降低抑制性神经元的兴奋性， 恢复大脑皮层觉醒状态；恢复大脑皮层觉醒状态； 减轻脑细胞水肿，改善脑组织代谢。减轻脑细胞水肿，改善脑组织代谢。中等剂量金尔伦中等剂量金尔伦（盐酸纳洛酮注（盐酸纳洛酮注射液）射液）治疗急性昏迷的临床研究治疗急性昏迷的临床研究附附225例病例报告例病例报告治疗急性昏迷的治疗急性昏迷的多中心多中心临床临床研究组研究组李 斌 承解静 朱 燕 戴国兴 周 彬 史习勤 孙永刚 徐 伟 夏志洁徐忠萍石琴章 周 华 朱根法 郭 莉 霍正碌 郑明芳 朱顺和 王荣升 于 妍刘中民杨兴易陆一鸣 杨涵铭 上海市崇明中心医院上海市普陀中心医院上海市宝钢医院上海市甘泉医院上海市长海

38、医院上海市第一人民医院上海市仁济医院上海市第六医院上海市华山医院上海市东方医院上海市长征医院上海市瑞金医院 上海医学会急诊学会 责任单位： 参加单位： 病例选择：昏迷发病病例选择：昏迷发病24h24h，gcs gcs 88分分8mg，i.v.gtt维持8mg，i.v.gtt.维持4mg，i.v. 注入负荷量，以后24h 内4mg，i.v.gtt第三天：第二天：第一天：两组病人进行相同和相应的治疗和苏醒常规治疗。金尔伦治疗组同时使用金尔伦：随机分为常规治疗和金尔伦治疗组一般资料一般资料1999.8到到2000.2研究组共收到病例表格研究组共收到病例表格260份份（治疗组（治疗组 140份，对照组

39、份，对照组 120份）份）删除资料不全或诊断不明确者进入最后统计的研究对象删除资料不全或诊断不明确者进入最后统计的研究对象225例例治疗组：治疗组：118例例对照组：对照组：107例例性别：男性别：男 115例，女例，女 110例例年龄：年龄：17-86岁，平均岁，平均31.2岁岁金尔伦治疗急性昏迷金尔伦治疗急性昏迷 不同时刻不同时刻gcs评分比较评分比较 与对照组相比：与对照组相比：*p0.05； *p0.01 ：金尔伦治疗组：金尔伦治疗组 ：对照组：对照组 1：首次给药：首次给药 2：给药后：给药后2小时小时 3：给药后：给药后4小时小时 4：给药后：给药后24小时小时 5：给药后：给药后

40、48小时小时 6：给药后：给药后72小时小时结结 果果gcs 评评分分*副副 作作 用用 查查118例金尔伦治疗前后病人血、例金尔伦治疗前后病人血、尿、便常规，肝肾功能，出凝血时间，尿、便常规，肝肾功能，出凝血时间，电解质，血气分析等，未见任何与本电解质，血气分析等，未见任何与本药物有关的副反应发生。药物有关的副反应发生。 金金 尔尔 伦伦 疗疗 效效 对不同原因引起的昏迷有良好的促醒作用，对不同原因引起的昏迷有良好的促醒作用，4小时最显著。小时最显著。 对酒精中毒、药物或毒物中毒促醒显著。对酒精中毒、药物或毒物中毒促醒显著。 对代谢和呼衰昏迷，有明显的促醒作用。对代谢和呼衰昏迷，有明显的促醒

41、作用。 在脑梗塞中治疗组在脑梗塞中治疗组72小时清醒小时清醒 对照组。对照组。 高血压脑出血、颅脑损伤有一定疗效，高血压脑出血、颅脑损伤有一定疗效， 但但并不明显，需加大剂量，延长使用时间。并不明显，需加大剂量，延长使用时间。提前促醒有重要意义提前促醒有重要意义 减少并发症减少并发症 减少医疗开支减少医疗开支 减少住院天数，减少住院天数， 减少医务人员负担减少医务人员负担 家属心理压力减轻家属心理压力减轻结结 论论金尔伦具有良好的促醒作用，对急金尔伦具有良好的促醒作用，对急性昏迷有效。性昏迷有效。8mg/d的用量是安全而有效的，可的用量是安全而有效的，可广泛应用于急性昏迷。广泛应用于急性昏迷。

42、 1.2mg iv, 维持维持 4.0mg/d+5%gs或或ns 500ml静滴静滴 0.1-0.2mg/kg iv或或 im，无反应可隔，无反应可隔3-5min重复至清醒，临床上特别强调早期、大量、反重复至清醒，临床上特别强调早期、大量、反复给药复给药目前金尔伦已成为昏迷病人的首选药物目前金尔伦已成为昏迷病人的首选药物 呼吸循环骤停及原发病呼吸循环骤停及原发病应激应激内阿片内阿片肽大量释放肽大量释放作用于脑干延髓生命中枢及心肌组织作用于脑干延髓生命中枢及心肌组织阿片受体阿片受体呼呼 吸、循环和大脑皮层等产生广泛抑吸、循环和大脑皮层等产生广泛抑制制。心肺脑复苏心肺脑复苏心肺复苏心肺复苏3小时脑

43、组织小时脑组织no、lpo、ck、ldh的比较的比较60.376.93#40.2512.34ldh (u/g)56.5114.07#94.5924.24lpo （nmol/g)249.3382.28#76.2031.33ck(u/g)11.843.6312.223.67no（nmol/g)金尔伦金尔伦组组对照组对照组两组相比，两组相比，p0.05p0.01金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用高鸿，安裕文等。中华麻醉学杂志高鸿，安裕文等。中华麻醉学杂志1998年年 第第11期期 no.11 1998静注纳洛酮

44、静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持静滴维持 心肺复苏心肺复苏3小时脑脑组织能量代谢的小时脑脑组织能量代谢的比较比较0.450.070.390.05ec8.271.37#4.610.81tan （m/g)2.860.29#1.470.65adp （m/g)3.271.222.020.81amp （m/g)2.330.40#1.120.61atp（m/g)金金尔尔伦伦组组对对照照组组金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用高鸿，安裕文等。中华麻醉学杂志高鸿，安裕文等。中华麻

45、醉学杂志1998年年 第第11期期 no.11 1998静注纳洛酮静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持静滴维持心肺复苏后血流动力学变化心肺复苏后血流动力学变化高鸿，安裕文等。金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后高鸿，安裕文等。金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用缺血性脑损害的复苏作用 中华麻醉学杂志中华麻醉学杂志1998年年 第第11期期 no.11 1998。静注纳洛酮。静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持静滴维持1.890.422.820.71.750.402.580.661.67

46、0.392.500.661.700.41.860.631.910.521.810.4icp(kpa)12.502.408.191.7512.632.358.142.0712.732.369.752.1413.891.4813.062.3110.603.7213.514.15cpp(kpa)47.207.0131.609.243.806.7233.805.6749.602.5034.009.6142.008.1537.2011.5638.403.7847.0011.37cbf(ml.mi)0.680.130.930.330.670.140.960.360.670.140.840.270.640.

47、190.840.110.671.160.740.25cvp（kpa）14.502.4210.793.6614.392.3811.334.2614.522.3212.262.1615.591.614.922.5612.524.0615.3224.83map（kpa）112.0020.49133.6032.23110.8015.58136.4033.89119.2019.82152.6021.85140.0018.7148.6026.24114.4024.83127.8033.27hr（bmp）金尔伦金尔伦对照组对照组金尔伦金尔伦对照组对照组金尔伦金尔伦对照组对照组金尔伦金尔伦对照组对照组金尔伦金

48、尔伦对照组对照组3h cpr2h cpr1h cpr30min cpr基础值基础值cpr 中华医学会急诊医学分会已正式将金尔伦列中华医学会急诊医学分会已正式将金尔伦列入心肺脑复苏指南。入心肺脑复苏指南。 0.8mg iv, 1次次/分分 3-6次次, 然后然后4 mg + 5%gs 250 ml 静滴静滴 静脉通道建立，即应尽早静注静脉通道建立，即应尽早静注 2.0mg，以后每，以后每30min静静 注注2.0mg，儿童酌减（中华医学会急诊医学分会方案），儿童酌减（中华医学会急诊医学分会方案） 心搏骤停病人心肺复苏时心搏骤停病人心肺复苏时,至少使用至少使用2mg/kg的剂量，然的剂量，然 后以

49、后以2mg/kg/h的速度持续滴注（的速度持续滴注（wasserberger方案）方案） -ep 呼吸中枢抑制呼吸中枢抑制 +脑血流脑血流 + 意识改意识改变，变， -ep也也参与间质肺水肿形成，加重缺参与间质肺水肿形成，加重缺氧氧 对抗对抗 -ep所致呼吸抑制所致呼吸抑制,保护和恢复脑细保护和恢复脑细胞功能，促使患者神志恢复；胞功能，促使患者神志恢复；减少间质减少间质肺水肿、呼吸生理死腔和肺内分流肺水肿、呼吸生理死腔和肺内分流, 逆转通逆转通气抑制。气抑制。呼吸衰竭、肺性脑病呼吸衰竭、肺性脑病 时间时间 ph pao2（kpa） paco2（kpa） sao2（%）金尔伦组金尔伦组(60)

50、a 7.32 0.04 6.68 1.02 10.58 2.67 58.25 12.7 b 7.38 0.06*# 10.72 0.74*# 5.84 0.79*# 85.10 7.42*# c 7.42 0.03* 12.65 0.98*# 5.75 0.49*# 96.62 2.27*#对照组对照组(62) a 7.31 0.04 6.59 1.26 10.26 1.92 57.94 13.6 b 7.33 0.05 7.94 1.06 9.22 1.47 61.20 8.74 c 7.41 0.04* 10.84 0.93* 8.45 2.79* 75.76 11.58* 清醒时间分级（

51、清醒时间分级（min） 病死率病死率组别组别 n 清醒数清醒数 无效数无效数 1 15 30 90 600 1440 2160 （%）金尔伦组金尔伦组 28 26 2 5 8 8 2 1 0 2 7.14对照组对照组 31 22 0 0 0 0 1 6 15 15 29.03金尔伦用于呼吸衰竭和肺性脑病，可明显升高金尔伦用于呼吸衰竭和肺性脑病，可明显升高pao2 和和sao2, 降低降低 paco2，缩短清醒时间，缩短清醒时间，减少并发症，降低死亡率。减少并发症，降低死亡率。 首剂首剂 0.41.2 mg 静注或肌注，静注或肌注，30min后重复后重复一次维持一次维持 1.63.2 mg 5%

52、gs 250ml 静滴。静滴。应激时应激时-ep 儿茶酚胺和儿茶酚胺和pg对微循环和心血管的对微循环和心血管的调节调节低血压效应，构成休克病理生理的重要环节。低血压效应，构成休克病理生理的重要环节。 拮抗拮抗-ep作用，兴奋中枢并阻断内啡肽抑制植物神作用，兴奋中枢并阻断内啡肽抑制植物神经的调节经的调节, 增加去甲肾上腺素（增加去甲肾上腺素（ne）和肾上腺素（）和肾上腺素（e）水平受体敏感性水平受体敏感性, 增强心力和对抗低血压；增强心力和对抗低血压；抑制中抑制中枢迷走神经冲动发放枢迷走神经冲动发放, 减弱迷走神经对心血管功能的减弱迷走神经对心血管功能的抑制；抑制；对抗外周组织的阿片肽作用；对抗

53、外周组织的阿片肽作用；稳定溶酶体稳定溶酶体膜。膜。（-） 血浓度（血浓度（ng/l）组别组别 给药前给药前 给药后给药后生理盐水组（生理盐水组（n=5） e 0.58 0.09 0.60 0.07 ne 0.16 0.06 0.21 0.15金尔伦组（金尔伦组（n=6） e 0.62 0.12 1.48 0.11* ne 0.23 0.10 0.78 0.20*14例危重休克患者血压例危重休克患者血压kpa11.212.6614.1313.06051015nal治疗前治疗前nal 治疗后治疗后5min10min15min金尔伦治疗休克可迅速对抗低血压，保金尔伦治疗休克可迅速对抗低血压，保护生命

54、器官，为进一步救治赢得宝贵时护生命器官，为进一步救治赢得宝贵时间。间。 首剂首剂 0.81.2 mg + 5% gs 200 ml 静滴，维持剂量静滴，维持剂量4.0 mg + 10% gs 500 ml 静滴静滴 1.2 mg 静滴，间隔静滴，间隔 30min重复一次重复一次 0.4 mg 静滴，间隔静滴，间隔 5min重复一次重复一次金尔伦对麻醉镇痛药引起的呼吸抑制有特异性拮抗作用，金尔伦对麻醉镇痛药引起的呼吸抑制有特异性拮抗作用，小剂量纳洛酮即可迅速逆转外源性阿片类药物的中毒症状，小剂量纳洛酮即可迅速逆转外源性阿片类药物的中毒症状，具有惊人的快速催醒作用。金尔伦还可用于阿片类药物依具有惊

55、人的快速催醒作用。金尔伦还可用于阿片类药物依赖的诊断，注射后迅速诱发成瘾者的戒断症状。赖的诊断，注射后迅速诱发成瘾者的戒断症状。阿阿 片片 类类 中中 毒毒 0.40.8 mg 静注，必要时加用静注，必要时加用0.40.8 mg。 通气量（l / m i n）*p0.001*02468用药前用药后5 m i n15min30min60min金静注组金肌注组对照组呼吸频率（次/ 分）呼吸频率（次/ 分）*p0.001*p0.05*p0.01*05101520用药前用药前用药后5 m i n 用药后5 m i n 15min15min30min30min60min60min纳静注组纳静注组纳肌注组

56、纳肌注组对照组对照组镇静催眠药急性中毒时体内脑啡肽释放增加，镇静催眠药急性中毒时体内脑啡肽释放增加，加重对中枢神经系统的抑制。静注金尔伦能加重对中枢神经系统的抑制。静注金尔伦能有效地拮抗脑啡肽，同时从受体处替换有效地拮抗脑啡肽，同时从受体处替换gaba，从而阻断或抑制，从而阻断或抑制gaba的作用，迅的作用，迅速解除呼吸抑制及昏迷状态。速解除呼吸抑制及昏迷状态。镇静催眠药物中毒镇静催眠药物中毒 平均清醒时间（平均清醒时间（h） 病死率病死率 组别组别 例数例数 轻度轻度 中度中度 重度重度 （%）金尔伦组金尔伦组 113 0.80 0.18* 2.24 0.86* 7.21 3.13* 0对照

57、组对照组 118 2.14 0.91 5.76 1.72 27.03 6.94 1.69作用可靠，作用可靠， 安全范围大，副作用小。安全范围大，副作用小。卫生部已批卫生部已批准金尔伦为治疗镇静催眠药物中毒的首选药物准金尔伦为治疗镇静催眠药物中毒的首选药物。 轻度：轻度：0.40.8 mg/h，静注；，静注；中度：中度：0.81.2 mg/h，静注；，静注；重度：重度：1.22.0 mg/h，静注；或，静注；或0.010.04 mg/kg/h+5%gs 500ml 静滴，至清醒静滴，至清醒 金尔伦金尔伦治疗有机磷农药中毒能有效缓解呼治疗有机磷农药中毒能有效缓解呼吸抑制，促进意识恢复，缩短病程，降

58、低死亡吸抑制，促进意识恢复，缩短病程，降低死亡率。用药率。用药30秒钟即显效，且为重度中毒患者争秒钟即显效，且为重度中毒患者争取了时间。金尔伦作为农药中毒的常规辅助用取了时间。金尔伦作为农药中毒的常规辅助用药药,联合应用可提高抢救效果联合应用可提高抢救效果. 主张早期足量给主张早期足量给药药.组别组别 例数例数 清醒时间清醒时间(h) 症状消失时间症状消失时间(h) 死亡率死亡率金尔伦组金尔伦组1432.25 4.95* 72.5 10.3*7.6%*常规组常规组1449.85 5.65 104.0 12.528.6%金尔伦治疗有机磷农药中毒，可缩短金尔伦治疗有机磷农药中毒，可缩短昏迷时间，降

59、低死亡率。昏迷时间，降低死亡率。 1.2 mg，静注，以后每，静注，以后每3小时静注小时静注0.8 mg直至清醒。直至清醒。 davis和和walsh提出乙醇引起的依赖提出乙醇引起的依赖性与阿片碱相似，其代谢物乙醛在体内与多巴胺性与阿片碱相似，其代谢物乙醛在体内与多巴胺缩合成吗啡衍生物，乙醇代谢物也可直接作用于缩合成吗啡衍生物，乙醇代谢物也可直接作用于脑内阿片受体，从而引起依赖性或中毒症状。脑内阿片受体，从而引起依赖性或中毒症状。 特异性拮抗阿片样物质，解除特异性拮抗阿片样物质，解除 -ep对中枢神经系统的抑制，使其迅速恢复清醒。对中枢神经系统的抑制，使其迅速恢复清醒。 平均清醒时间（平均清醒

60、时间（x s，h） 组别组别 例数例数 轻度轻度 重度重度金尔伦组金尔伦组 36 0.60 0.13* 6.51 2.31*常规治疗组常规治疗组 31 1.27 0.31 19.73 5.84 轻度中毒：轻度中毒：0.4 mg + 5%gs 2040ml 静注静注 中度中毒：中度中毒：0.40.8 mg + 5%gs 2040ml 静静注注 重度中毒：首剂重度中毒：首剂 0.81.6mg静注，静注，0.51h后再静注后再静注0.40.8mg，直至清醒。，直至清醒。推荐剂量与用法推荐剂量与用法精神分裂症患者精神分裂症患者csf中内啡肽含量较正常中内啡肽含量较正常人高。金尔伦能阻断某些阿片受体激动