肿瘤内科治疗副反应及处理

1、肿瘤内科治疗的肿瘤内科治疗的副反应及处理副反应及处理肿瘤内科治疗考虑的问题肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况诊断、分期、状况治疗方案治疗方案副反应的处理副反应的处理疗效评价疗效评价伴随症状的处理伴随症状的处理easy肿瘤内科治疗副反应的处理肿瘤内科治疗副反应的处理分类分类 化疗的不良反应化疗的不良反应 放疗的不良反应放疗的不良反应 靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应 免疫治疗的不良反应免疫治疗的不良反应不良反应的分类不良反应的分类 恶心呕吐恶心呕吐 骨髓抑制骨髓抑制 肝功能损伤肝功能损伤 肾功能损伤肾功能损伤 心脏毒性心脏毒性 神经毒性神经毒性 粘膜炎粘膜炎 过敏过敏 脱发脱发 膀胱炎膀

2、胱炎 肺功能损伤肺功能损伤 性功能损伤性功能损伤 继发性肿瘤继发性肿瘤恶心恶心 呕吐呕吐预期性呕吐预期性呕吐anticipatory急性呕吐急性呕吐acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 delayed化疗化疗24 hoursl突发性呕吐突发性呕吐l难治性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天cinv类型chemotherapy-induced nausea and vomiting (cinv):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐恶心呕吐的分级：恶心呕吐的分级： ctc-ae 3.0版版不良事件不良事件12345恶

3、心恶心食欲丧失，食欲丧失，饮食习惯没饮食习惯没有改变有改变口腔摄入量减少，口腔摄入量减少，没有明显的体重下没有明显的体重下降、脱水或营养不降、脱水或营养不良；需要静脉输液良；需要静脉输液24小时小时口腔摄入的卡路里或口腔摄入的卡路里或液体不足；需要静脉液体不足；需要静脉输液、管饲饮食或输液、管饲饮食或tpn 24小时小时危及生命危及生命的后果的后果死亡死亡呕吐呕吐24小时内发小时内发作作1次次24小时内发作小时内发作25次；次；需要静脉输液需要静脉输液90%moderate(中度致吐风险中度致吐风险) 30-90%ac方案方案(蒽环类蒽环类+环磷酰胺环磷酰胺)顺铂顺铂 50 mg/m2环磷酰胺

4、环磷酰胺 1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼(口服口服)链脲霉素链脲霉素顺铂顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康长春瑞滨长春瑞滨 (口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 (口服口服)异环磷酰胺异环磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 万万u/m2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔红霉素柔红霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2vp-16 (口服口服)伊达比星伊达比星伊马

5、替尼伊马替尼 (口服口服)放线菌素放线菌素d美法仑美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺替莫唑胺 (口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2可能导致恶心呕吐的化疗药物可能导致恶心呕吐的化疗药物low (轻度致吐风险轻度致吐风险) 10- 30%minimal (轻微致吐风险轻微致吐风险) 10%紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 (iv & 口服口服)吉西他滨吉西他滨卡培他滨卡培他滨培美曲塞培美曲塞cpt-11vp-165-fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低剂量低剂量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素丝裂霉素氨磷

6、汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂质体多柔比星脂质体贝沙罗汀贝沙罗汀米托蒽醌米托蒽醌尼罗替尼尼罗替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒vorinostatixabepilone西妥昔单抗西妥昔单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗贝伐单抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼达沙替尼达沙替尼厄洛替尼厄洛替尼长春碱长春碱长春新碱长春新碱长春瑞滨长春瑞滨美法仑美法仑 (口服低剂量口服低剂量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羟基脲羟基脲 (口服口服)博来霉素博来霉素-干扰素干扰素奈拉滨奈拉滨氟达拉滨氟达拉滨克拉屈滨

7、克拉屈滨地西他滨地西他滨来那度胺来那度胺喷司他丁喷司他丁panitumumabtemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 (口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 (口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙亚胺右丙亚胺门冬酰胺酶门冬酰胺酶硼替佐米硼替佐米恶心呕吐的相关因素恶心呕吐的相关因素 药物的种类及剂量药物的种类及剂量 用药的途径：用药的途径：全身局部全身局部动脉用药静脉用药肌注腹腔动脉用药静脉用药肌注腹腔 胸腔膀胱外用胸腔膀胱外用全身静脉用药局部动脉全身静脉用药局部动脉 再次初次，无饮酒史有饮酒史再次初次，无饮酒史有饮酒史 年轻年老，女男年轻年老，女男 联合

8、应用单独使用联合应用单独使用 焦虑焦虑/忧郁者多见忧郁者多见恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体多巴胺受体d2阻断剂：灭吐灵阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺阻断多巴胺d2受体，弱受体，弱5-ht3受体拮抗剂，促进胃蠕动受体拮抗剂，促进胃蠕动 13mg/kg静脉注射，提前静脉注射，提前0.51小时使用小时使用 副反应副反应30%：镇静：镇静7.6%、腹泻、腹泻6.8%、头痛、头痛5.8%、锥体外、锥体外系症状系症状5.9% 锥体外系反应锥体外系反应(extrapyramidal reactions)表现为舌头在表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动口

9、内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍、肌张力障碍(运动严重紊乱运动严重紊乱) 与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状 主要对迟发性呕吐有效主要对迟发性呕吐有效恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙 抗吐机制不明，可能是稳定抗吐机制不明，可能是稳定ctz膜受体膜受体 地米地米5

10、20mg，甲强，甲强2080mg，提前半小，提前半小时使用时使用 不单独作用，与其他止吐药合用，明显提不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效高疗效 短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（3） 抗组胺受体抗组胺受体h1类药物类药物 非那根苯海拉明扑尔敏非那根苯海拉明扑尔敏 主要作用：镇静、对抗锥体外系症状主要作用：镇静、对抗锥体外系症状恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（4） 5-羟色胺羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒受体拮抗剂，高效低毒 提前作用提前作用 与激素合用明显提高疗效与激素合用明显提

11、高疗效 对急性呕吐及迟发性呕吐均有效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效 注意副反应的处理：便秘注意副反应的处理：便秘便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等两天：开塞露两天：开塞露三天：硫酸镁：甘油：盐水三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠灌肠5-ht3受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市

12、公司研发与上市公司首次上市首次上市时间时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-ht3受体拮抗剂受体拮抗剂ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995granisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本

13、2003dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-ht3受体拮抗剂受体拮抗剂palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士helsinn healthcare2003美国美国2008l目前目前fdafda批准上市的产品有批准上市的产品有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第一代5-ht3受体拮抗剂的特点 与与5-ht35-ht3受体的亲和力相似受体的亲和力相似, ,半衰期均半衰期均99小时小时 肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常

14、不必调整剂量 个体差异大个体差异大, ,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量 对急性恶心对急性恶心/ /呕吐疗效确切呕吐疗效确切, ,完全控制率完全控制率(cr):(cr): 高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%:48%-73% 中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:60%-85%:60%-85% 对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳: cr: cr率率:28%:28% 对预期性恶心对预期性恶心/ /呕吐控制不佳呕吐控制不佳 常见的副作用常见的副作用: : 头晕头晕/ /头痛头痛, ,腹部不适腹部不适, ,便秘便秘, , 嗜睡嗜睡, ,腹泻腹泻, ,偶有转氨酶升高偶有转氨酶升高ondanset

15、ron 第一个作用于第一个作用于5-ht3受体的高选择性拮抗剂受体的高选择性拮抗剂 对含对含ddp或不含或不含ddp化疗的止吐作用优于化疗的止吐作用优于大剂量胃复安大剂量胃复安(74%：54%) 对放疗引起的呕吐有高效作用对放疗引起的呕吐有高效作用(100%) 耐受性好，不引起锥体外系反应耐受性好，不引起锥体外系反应 不良反应：头痛不良反应：头痛(6%)、便秘、便秘(2%)ondansetron疗效疗效 急性呕吐有效率急性呕吐有效率(cr+major) ondan (%) 胃复安胃复安(%) p值值ddp 73 41 0.001非非ddp 74 54 0.001放疗放疗 100 70 0.00

16、1 迟发性呕吐的有效率迟发性呕吐的有效率(cr+major) ondan (%) 胃复安胃复安(%) p值值ddp 53 59 0.485非非ddp 83 66 0.001放疗放疗 92 79 0.081granisetron 与与5-ht3受体亲和性特别高受体亲和性特别高 起效快，可在呕吐期间使用起效快，可在呕吐期间使用 对强致吐性药物有很好的抗吐作用对强致吐性药物有很好的抗吐作用 可连续使用多周期，耐受性高可连续使用多周期，耐受性高 剂量单一，不需调整，使用方便剂量单一，不需调整，使用方便 病人愿意选择病人愿意选择 无锥体外系反应无锥体外系反应 不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶不良反应：头

17、痛、便秘、皮疹、肝酶 第二代第二代5-ht3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点 与与5-ht35-ht3受体的亲和力较已有的其它受体的亲和力较已有的其它5-ht35-ht3拮抗剂强拮抗剂强30-10030-100倍倍 药物血浆半衰期长达药物血浆半衰期长达4040小时小时 临床疗效临床疗效: : 对急性恶心对急性恶心/ /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, , 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂 副作用与第一代副作用与第一代5-ht35-ht3受体拮抗剂相似受体拮抗

18、剂相似 fdafda批准的适应症批准的适应症 2003.7.25 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 2008.2.9 术后恶心呕吐术后恶心呕吐药理药代小结帕洛诺司琼帕洛诺司琼nohnssl独有的三环骨架和刚性立体结构独有的三环骨架和刚性立体结构l纯手性药物纯手性药物l变构性拮抗剂变构性拮抗剂与与5-ht3受体的受体的与与5-ht3受体的受体的优越的药代动力学优越的药代动力学超长的半衰期超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物代谢稳定性高药物相互作用小

19、药物相互作用小强效强效长效长效高安全性高安全性低剂量低剂量l老年老年l儿童儿童l心血管疾病患者心血管疾病患者帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐study 1_帕洛诺司琼帕洛诺司琼 vs 昂丹司琼昂丹司琼(n=570)患者一般情况患者一般情况(两组分配平衡两组分配平衡)mec止吐药止吐药(化疗前化疗前30min iv)联合联合用药用药72%女性女性ddp50mg/m帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg iv d1（n=189）无无地塞地塞米松米松57%乳腺癌乳腺癌ctx25mg/m59%非首次化疗非首次化疗mtx250mg/m昂丹司琼昂丹司琼 32mg iv d1（n=185）cbp* * 帕洛诺司琼帕洛诺

20、司琼0.25mg vs 昂丹司琼昂丹司琼 p= 0.0003* 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mg vs 昂丹司琼昂丹司琼 p 0.05治疗组治疗组n延迟期延迟期crp值值cr相对提高相对提高第第2-5天天帕洛诺司琼帕洛诺司琼 18974%0.05延迟期延迟期(d2-5)42%:41%:29%p0.05延迟期延迟期(d2-5)57%:45%p0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1study 3:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg d1+dexvs 昂丹司琼昂丹司琼+dexstudy 4:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg d1+dexvs 格拉司琼格拉司

21、琼+dex45%27%治疗恶心呕吐的体会治疗恶心呕吐的体会 止吐药物联合作用：止吐药物联合作用： 前期：第前期：第1或或2代代5-ht3受体拮抗剂受体拮抗剂+地塞米松地塞米松 后期：第后期：第2代代5-ht3受体拮抗剂受体拮抗剂+灭吐灵灭吐灵+地塞米松地塞米松 口服口服（granisetron及及tropisetron）和静脉联合使用和静脉联合使用 注意药物使用细节：注意药物使用细节： 副作用处理副作用处理 抑酸药的使用抑酸药的使用 急性呕吐和迟发性呕吐分别对待急性呕吐和迟发性呕吐分别对待 注重首次治疗的影响注重首次治疗的影响 严重的呕吐：多种方法合用（严重的呕吐：多种方法合用（2代代+灭吐灵

22、灭吐灵+非那根非那根+地塞米松）、（丙泊酚地塞米松）、（丙泊酚咪达唑仑）等咪达唑仑）等骨骨 髓髓 抑抑 制制 血液成分的半衰期：血液成分的半衰期： rbc（weeks）、）、plt（days）、）、wbc（hours） 慢、少慢、少 快、多快、多 分级：分级：ctc-ae 3.0版版12345血红蛋白血红蛋白 100 g/l100 80g/l80 65 g/l65 g/l死亡死亡白细胞白细胞 3.0 x 109 /l3.0 2.0 x 109 /l2.0 1.0 x 109 /l1.0 x 109 /l死亡死亡中性粒细胞中性粒细胞 1.5 x 109 /l1.5 1.0 x 109 /l1.0

23、 0.5 x 109 /l0.5 x 109 /l死亡死亡血小板血小板 75.0 x 109 /l75.0 50.0 x 109 /l50.0 25.0 x 109 /l25.0 x 109 /l死亡死亡骨髓抑制骨髓抑制 近期反应：近期反应：ctx 中期反应：中期反应：vcr、nvb、vp16、cbp 延期反应：延期反应：mmc、tma、cpt-11 轻度毒性：轻度毒性：5-fu、mtx、ptx 中度毒性：中度毒性：ddp、ctx、ifo、pem 重度毒性：重度毒性：cbp、dtx、vp16、adm、epi、 nvb、cpt-11、topecog 1594 血液学毒性血液学毒性arm a顺铂顺

24、铂/泰素泰素%arm b顺铂顺铂/健择健择%arm c顺铂顺铂/泰索帝泰索帝%arm d卡铂卡铂/泰素泰素%ngr 3/4 白细胞减少gr 3/4 血小板减少gr 3/4 贫血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/29/1*p0.05.arm ano. trialsno. pts.gr 4agcgr 4pltgr 3neuro泰素泰素 +卡铂卡铂5110315%0%15%双氟胞苷双氟胞苷 + 顺铂顺铂6114425%18%11%多西他赛多西他赛+ 顺铂顺铂384335%0%6%诺维本诺维本 + 顺铂顺铂512153

25、0%0%9%晚期或转移性晚期或转移性nsclcnsclc一线治疗一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应重要协作组研究集合分析：不良反应结果安全性结果安全性% %placebo + cis-gem bev 7.5 + cis-gembev 15 + cis-gem任何任何 grgr 3 35 5 不良事件不良事件 757681严重不良事件严重不良事件353544不良事件导致的死亡不良事件导致的死亡445中性粒细胞减少中性粒细胞减少324036血小板减少血小板减少232723贫血贫血141010虚弱虚弱365呕吐呕吐479高血压高血压269鼻衄鼻衄 123asco 2007 manegold c

26、 et al., abstract #lba7514nsclc: first-line treatmentbev+cis+gem治疗化疗初治进展治疗化疗初治进展 /复发复发nsclc晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的后即刻与延迟给予多西他赛比较的 iii期研究期研究即刻对比延迟泰素帝即刻对比延迟泰素帝: 毒性毒性级毒性即刻泰素帝延迟泰素帝血小板减少 1.40中性粒细胞减少26.128.6发热性中性粒细胞减少 2.81.1贫血 0.70疲乏 9.23.3腹泻 0.74.4fidias 等等. asco 2007. lba

27、7516.晚晚nsclc 2-线线pemetrexed vs dtx毒性毒性骨髓抑制的处理骨髓抑制的处理 正确的使用化疗药：剂量、时间正确的使用化疗药：剂量、时间 剂量的调整：各种方案不同剂量的调整：各种方案不同 度骨髓抑制一般不调整度骨髓抑制一般不调整 度度75%、度度50% 骨髓抑制后治疗骨髓抑制后治疗 预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现现抑制后可考虑预防性使用）抑制后可考虑预防性使用）骨髓抑制的处理原则骨髓抑制的处理原则 少量多次成分输血少量多次成分输血 小剂量肾上腺皮质激素小剂量肾上腺皮质激素 雄性激素雄性激素 补肾补气养血中药：阿胶

28、、党参、黄芪等补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等 升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸 g-csf的应用的应用 il-11及及tpo的应用的应用g-csf的应用原理的应用原理 促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟 动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环 使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用感染作用g-csf的应用体会的应用体会 皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度 避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高避免

29、在化疗前或与放化疗同时应用：提高wbc及及plt对对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的plt下降下降 高剂量优于低剂量，早用优于晚用高剂量优于低剂量，早用优于晚用 既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用应用g-csf，化疗结束后，化疗结束后2472小时使用小时使用 g-csf与抗生素合用时增效与抗生素合用时增效 一般而言用至一般而言用至wbc 10109/l 注意注意g-csf对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用 1.52.0109/l 75100ug

30、，qd； 1.01.5109/l 100200ug，qd； 1.0109/l 300ug，qd 使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓粒细胞减少性感染粒细胞减少性感染 wbc1.0109/l，n0.5109/l时感染发生时感染发生率急剧上升率急剧上升 多为革兰氏阴性菌多为革兰氏阴性菌 当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现 感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管肛门、体内插管 抗生素及抗生素及g-csf联合应用联合应用 长时间应用抗生素时注意霉菌感染长时间应用抗生素时注意霉菌

31、感染 体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染血小板减少血小板减少 药物：药物：gem、cbp、mmc、双环铂、奈达铂等、双环铂、奈达铂等 血小板输注：血小板输注：50109/l，2050109/l伴出血伴出血倾向时，倾向时， 25109/l（日本标准）（日本标准） 抗血小板抗体：抗血小板抗体：hlv匹配、去白细胞、放射性照射匹配、去白细胞、放射性照射 il-11及及tpo的应用：起效慢，有延续作用，一般的应用：起效慢，有延续作用，一般在在 50109/l时应用，若时应用，若5075109/l时停用时停用 注意注意il-11及及tpo引起的高血压及血栓性疾病引起的高血压

32、及血栓性疾病心脏毒性心脏毒性 药物：蒽环类、药物：蒽环类、ctx、ifo、blm、txt、5-fu、herceptin 心脏毒性表现：心脏毒性表现：s-t段下移、段下移、qrs波下降，波下降，lvef下降、各种心律失常、心肌病、心包下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等炎等 监测心电图及心脏超声：监测心电图及心脏超声：lvef50%或较或较基线时基线时15%时停药时停药心脏毒性药物使用剂量心脏毒性药物使用剂量 adm： 400mg/m23.5% 550mg/m211%700mg/m215% adm累积剂量：累积剂量：450550mg/m2 adm与与ctx、blm、vcr合用及纵隔放疗合用及纵隔

33、放疗时，累积剂量时，累积剂量300450mg/m2 epi累积剂量：累积剂量：900mg/m2心脏毒性药物的防治心脏毒性药物的防治 epi代替代替adm，脂质体，严格控制累积剂量，脂质体，严格控制累积剂量 心肌保护药物：氨磷汀心肌保护药物：氨磷汀 抗氧化剂：抗氧化剂：witc、wite、谷胱甘肽、谷胱甘肽、atp、辅酶辅酶q10、k-mg离子等离子等 心肌营养：磷酸肌酸钠等心肌营养：磷酸肌酸钠等hera试试验验: 心心脏不良事件脏不良事件 trastuzumab observationn=1678n=1708variablesno. (%)no. (%)cardiac death0 (0.00

34、) 1 (0.06)severe chf 10 (0.60)0 (0.00)symptomatic chf 36 (2.15)2 (0.12)confirmed significant lvef drops 51 (3.04)9 (0.53)any type of cardiacendpoint 61 (3.64)10 (0.59)at least one lvef drop 118 (7.03)35 (2.05)hera试试验验: 心心脏不良事件恢复脏不良事件恢复 median time to range time to no. (%) recovery days recovery days

35、severe chf (n=10)recovery to asymptomatic 8(80) recovery of lvef 55 6(60) 124 36 409symptomatic chf (n=36)recovery of lvef 55% 24(67) 151 26 831confirmed significant lvef drops (n=51)recovery of lvef 55% 35(69)191 13 831 any type of cardiac endpoint (n=61)recovery of lvef 55% 41(67) 189 13 831肝脏毒性肝脏

36、毒性 损伤机制：损伤机制：肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（肝纤维化（mtx）肝静脉闭塞（肝静脉闭塞（5-fu、大剂量化疗、移植）、大剂量化疗、移植） 临床表现：临床表现：乏力恶心厌食乏力恶心厌食血清酶学的改变血清酶学的改变b超或超或ct：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等肝脏毒性肝脏毒性 与其他原因引起的肝损伤相区别与其他原因引起的肝损伤相区别肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）既往肝病

37、（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）染等） 抗肿瘤药物的调整（一般认为）抗肿瘤药物的调整（一般认为） 2倍正常值：正常使用倍正常值：正常使用5倍正常值：停用倍正常值：停用之间：减量使用之间：减量使用肝脏毒性肝脏毒性 保肝药物的使用保肝药物的使用传统药物：传统药物：witc、肝泰乐、肝泰乐还原型谷胱甘肽（古拉定）还原型谷胱甘肽（古拉定）异甘草酸镁（天晴甘美）异甘草酸镁（天晴甘美）复方甘草酸苷复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱复合辅酶复合辅酶糖皮质激素糖皮质激素 等等等等肾脏毒性肾脏毒性 损伤机制：损伤机制：直接损伤肾小球

38、及肾小管细胞直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征尿酸性肾病综合征尿酸性肾病综合征 临床表现：临床表现：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症b超或超或ct：肾积水、尿路闭塞：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症严重者：肾病综合征、尿毒症肾脏毒性肾脏毒性 引起肾毒性的药物：引起肾毒性的药物：ddp、mmc、ctx、ifo、mtx、vcr等等 对策：当对策：当ddp 60mg/day时时水化水化25003000ml/day利尿：应用利尿：应用hd-ddp

39、前后前后6小时小时 尿量尿量150200ml/h 以后以后23天天尿量尿量100ml/h细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等糖皮质激素糖皮质激素ifo、ctx 美司钠美司钠神经毒性神经毒性 引起神经毒性的药物：引起神经毒性的药物：mtx：鞘内注射：鞘内注射脑脊髓膜炎、脊髓病脑脊髓膜炎、脊髓病5-fu：小脑损伤：小脑损伤vcr：末梢：末梢n损伤，损伤，vlb、vds、nvbddp：听力障碍、腱反射低下：听力障碍、腱反射低下oxa：外周感觉减退或异常：外周感觉减退或异常ptx：175mg/m2开始出现、开始出现、250mg/m2 70%dtx：累积剂量：累积剂量 400

40、mg/m2，严重神经毒性，严重神经毒性神经毒性神经毒性 对策：对策：促进排泄：水化、利尿促进排泄：水化、利尿注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药方法和细节注意用药方法和细节药物保护：药物保护：b族族wit、还原性谷胱甘肽、还原性谷胱甘肽 氨磷汀氨磷汀 钙钙-镁离子镁离子粘膜炎粘膜炎 抗代谢类药物：抗代谢类药物：mtx、5-fu多见多见 给药后给药后210天出现天出现 化疗药直接损伤、化疗药直接损伤、wbc感染引起感染引起 who分级分级红斑；红斑；孤立溃疡；孤立溃疡； 融合溃疡；融合溃疡；出血性溃疡出血性溃疡粘膜炎防治粘膜炎防治 减少至粘膜的化疗药量：减少至粘膜

41、的化疗药量： 冷却冷却 50%；别嘌醇漱口；别嘌醇漱口2/3 调整上皮细胞的增殖：调整上皮细胞的增殖： g-csf、wine 重组人表皮生长因子（金因肽）重组人表皮生长因子（金因肽） 减轻症状：减轻症状： 冷却、利多卡因冷却、利多卡因/地卡因止痛地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染呋喃西林液漱口抗感染其他毒性其他毒性 肺毒性：肺毒性：ctx、ifo、blm、cpt11、irresa 内分泌毒性：激素水平下降内分泌毒性：激素水平下降 生殖毒性：生殖毒性： 过敏反应：紫杉类、靶向药物过敏反应：紫杉类、靶向药物 皮肤毒性、脱发：皮肤毒性、脱发： 乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用、期，剂量为期，剂量为 500 和和 600 mg/m2， 880例患者例患者不补充叶酸和维生素不补充叶酸和维生素b12 出现出现度中性粒细胞减少：度中性粒细胞减少：4050 度血小板下降：度血小板下降：15 ctc 度皮疹：度皮疹：5（地塞米松能改善或预防）（地塞米松能改善或预防） 胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：10% 当合并血液学毒性时增加死亡当合并血液学毒性时增加死亡 短暂的短暂的度转氨酶升高度转氨酶升高补充叶酸及维生素补充叶酸及维生素b12的由来的由来 归功于基础研究及统计学家归功于基础研究及统计学家