恶性肿瘤分子靶向治疗ppt课件

1、LOGOmolecular targeting therapy of cancer本文由医学百事通高端医生网志愿者医师本文由医学百事通高端医生网志愿者医师制造制造12320bst/Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向诊疗根本步骤4结语5概念概念v 针对能够导致细胞癌变的环节如细胞信号传针对能够导致细胞癌变的环节如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管构成、自杀基因等，从分子体、抗肿瘤血管构成、自杀基因等，从分子程度来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿程度来逆转这种恶性生

2、物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全衰退的一种全新的瘤细胞生长，甚至使其完全衰退的一种全新的生物治疗方式。生物治疗方式。 v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。 狭义的定义: 肿瘤靶向治疗是利器具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗靶向治疗 细细胞毒药物胞毒药物1 靶向性：高度特异性靶向性：高度特异性 靶靶向性

3、差向性差 高度选择性高度选择性 高度亲和作用高度亲和作用2 非细胞毒性，副反响轻非细胞毒性，副反响轻 细胞毒性，细胞毒性，副反响重副反响重3 疗效疗效/毒性比高毒性比高 疗效疗效/毒性比低毒性比低4 个体化程度高个体化程度高 个体化治个体化治疗较难实施疗较难实施5 对肿瘤细胞起调对肿瘤细胞起调 有杀伤有杀伤和抑制造用和抑制造用 节和稳定作用节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类： 小分子化合物() smart drugs) 单克隆抗体Mab 小分

4、子化合物小分子化合物Smart drugs 单克隆抗体单克隆抗体monoclonal antibodies大分子单克隆抗体大分子单克隆抗体Mab 1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进展两种细胞交融，结果发现部分构成的杂交细胞既能继续在体外培育条件下生长繁衍，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。 单抗特异的靶：肿瘤组织外表的蛋白构造。 安康细胞根本不受影响。单克隆抗体曾经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，单克隆抗体曾经从鼠源性、人鼠嵌

5、合性转向完全人源化， 从而最大限制降低由从而最大限制降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应对，于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应对， 在提供有效治疗的同在提供有效治疗的同时减少毒副反响。时减少毒副反响。靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙衔接素钙衔接素 免疫球蛋白粘附因免疫球蛋白粘附因子子 选择素选择素血管生成和肿瘤转移：血管生成和

6、肿瘤转移：VEGF、EGF、和、和FGF经过促进血管生长添加经过促进血管生长添加肿瘤转移的几率肿瘤转移的几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移TextText肿瘤开展的机制肿瘤开展的机制v1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子子-生长因子生长因子(GF)v2.肿瘤细胞经过细胞膜外表生长因子选择肿瘤细胞经过细胞膜外表生长因子选择结合的特异性蛋白结合的特异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的才干。生的才干。v 两种过程均触发一系列细胞内信号传导两种过程均触发一系列细

7、胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管构通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管构成及转移。成及转移。一表皮生长因子受体一表皮生长因子受体EGFR在肿瘤开在肿瘤开展中的作用展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改动激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinase, MAPK磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶phosphoinositide 3- kinase PI3KTKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSur

8、vival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2v 抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体v 如如:C-225爱必妥爱必妥v 小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂v 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已胜利经过3期临床验证并广泛运用于临床 举例：举例： Gefit

9、inib Iressa，易瑞沙，易瑞沙吉非替尼吉非替尼Iressa，Gefitinib，易瑞沙，易瑞沙Textl VEGF 4 种cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。l VEGF受体有VEGFR-1c-fms样酪氨酸激酶，flt-1、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3flt-4二二VEGF在肿瘤开展中的作用在肿瘤开展中的作用l VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮外表， 调理肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；l 2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮外表及原发性肿瘤细胞外表，

10、调理肿瘤血管的生成l 3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮外表，调理肿瘤淋巴管的生成。l VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1 及flk-1/KDR结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。 人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的ras基因经过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管构成的活性。第第1个抗血管构成的抑制剂被美国个抗血管构成的抑制剂被

11、美国FDA同意经过同意经过bevacizumab:化疗结合一线治疗转移性结直肠化疗结合一线治疗转移性结直肠癌。癌。Bevacizumab:化疗方案结合一线治疗晚期化疗方案结合一线治疗晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌其它其它sorafenib 和和sunitinib，已被美国，已被美国FDA同意同意分子受体酪氨激酶抑制剂分子受体酪氨激酶抑制剂RTKIs单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效，单药治疗肝癌有效， 故被美国故被美国FDA同意同意用于治疗原发性肝癌。用于治疗原发性肝癌。常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物ConceptTextText 举

12、例：举例：Bevacizumab Avastin贝伐单抗贝伐单抗v增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他氧气和其他v生长必需的营养供应生长必需的营养供应v举例：举例：Endostar，恩度，恩度Diagrameeeeeeee 索拉菲尼顺应症索拉菲尼顺应症1、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科缘由无期且由于内科疾病、外科缘由无法手术切除的中晚期肾细胞癌。法手术切除的中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 索拉非尼在索拉非尼在HCC中的运用中的运用 第一

13、个用于第一个用于HCC治疗的靶向药物治疗的靶向药物索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：GliveecSTI571，imatinib，格列卫，格列卫小分子化合物。小分子化合物。 GliveecSTI571，imatinib，格列卫，格列卫临床运用：临床运用： 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病CML 恶性胃肠间质瘤恶性胃肠间质瘤GIST 特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征 胃肠间质瘤胃肠间质瘤2345STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos i

14、n metastatic GIST. 特特点点1西妥昔单抗西妥昔单抗cetuximab，爱必妥，爱必妥v作用机制：作用机制：v 针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特单克隆抗体，两者特异性结合后，经过对与异性结合后，经过对与EGF受体结合的酪氨酸激受体结合的酪氨酸激酶酶TK的抑制造用，阻断细胞内信号转导途径。的抑制造用，阻断细胞内信号转导途径。v 抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖v 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡v 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶v 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。 西妥昔单抗西妥昔单抗cetuximab，爱必妥，爱必妥v临床运用：

15、临床运用：v 单用西妥昔单抗单用西妥昔单抗v 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单西妥昔单抗抗v 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 v 曲妥珠单抗曲妥珠单抗HerceptinHerceptin，赫赛汀，赫赛汀曲妥珠单抗曲妥珠单抗HerceptinHerceptin，赫赛汀，赫赛汀利妥昔单抗利妥昔单抗 Rituximab，美罗华，美罗华作用机制：作用机制： 利妥昔单抗利妥昔单抗 Rituximab，美罗华是一种针对，美罗华是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，经过与鼠嵌合单抗，经过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致合，导致B细

16、胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗利妥昔单抗 Rituximab，美罗华，美罗华临床运用：临床运用：1997年年11月美国月美国FDA同意同意 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病肿瘤分子靶向诊疗的根本程序肿瘤分子靶向诊疗的根本程序一治疗靶点确实定一治疗靶点确实定v 手术活检、穿刺活检、零落细胞学取材手术活检、穿刺活检、零落细胞学取材v 常规病理常规病理v 免疫组化免疫组化v 基因分型基因分型Southern、PCR、ELISH、

17、FISH、CISHv 确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃肠腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等附表附表 常用分子靶向治疗方式及举例常用分子靶向治疗方式及举例结合或序贯的常用

18、方式结合或序贯的常用方式 分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa + 中医辩证施治中医辩证施治分子靶向分子靶向+放疗放疗IMC-225 + 放疗放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或或CPT11(单单药药) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或或CPT11(单药单药)、 Herceptin+Taxol或或NVBCD20 McAb+CHOP常用方式举例常用方式举例三疗效的评价三疗效的评价v 化学治疗：追求肿瘤减少和生存率

19、的提高，以 WHO实体瘤疗效评价规范为中心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。v靶向治疗：改善病症，提高生活质量，延伸寿命。v 目的能够是长期带瘤存活。v影像学评价：经过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标志物、基因的改动。应以延伸肿瘤患者生存期和提高生活质量为金规范，不断调整和探求更合理的疗效评价体系。靶向治疗的不良反响靶向治疗的不良反响v变态反响或者其他过敏反响。v过敏反响：静脉输注开场几分钟。尤其于初次输液时发生率较高v预防发生严重过敏反响：v 给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。v 一旦发生过敏性休克，立刻给予肾上腺素、 糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。1.分子靶向治疗存在的问题 寻觅新的特异性分子靶点寻觅新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理运用靶向药物合理运用 疗效评价规范疗效评价规范 降低治疗费用降低治疗费用2.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形