EGFR野生型晚期肺癌治疗的选择

1、综述egfr野生型晚期肺癌治疗的选择郭紫薇梁莉北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科【摘要】尽管过去几年屮非小细胞肺癌(nsclc)靶向治疗冇着明显的进步， 表皮生长因了受体活性突变的晚期肺癌患者给予其酪氨酸激酶抑制剂成为治疗 的首选，不可避免的耐药出现，使得化疗仍然占冇一席之地；但没冇表皮生长因 子受体活性突变的晚期肺癌患者占大多数，对于这部分患者的治疗仍然是首选化 疗。因此，化疗晚期肺癌治疗中仍然至关重要。本综述意在介绍目前egfr野生 型晚期肺癌一线、二线治疗的选择，减少治疗屮的盲目性。【关键词】晚期非小细胞肺癌；化疗；egfr野生型(无突变)abstract despite remarka

2、ble advances in the targeted treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) over the past several years, chemotherapy remains of paramount importance in the treatment of advanced nsclc. even patients whose tumors contain egfr activating mutations are treated with first line tyrosine kinase inhibito

3、rs, resistance invariably develops, with chemotherapy remaining the cornerstone of subsequent therapy. with the majority of advanced lung cancer patients not harboring actionable driver mutations with paired targeted agents that effectively improve outcomes, advancing chemotherapy regimens through r

4、ational drug combinations and discovery of new potent chemotherapeutics remains critical. this review highlights recent developments in novel chemotherapeutics and in chemotherapy strategies.key words advanced non-small cell lung cancer; chemotherapy; egfr wild-type(negative)肺癌占癌症相关死广率屮的首位。全球每年冇超过13

5、0万的患者死于肺癌, 80%以上的病人为非小细胞肺癌，至少51%的肺癌患者被诊断为转移性肺癌。 尽管过去几年中非小细胞肺癌(nsclc)靶向治疗有着明显的进步，但晚期 nsclc的化疗治疗仍然至关重要。多项研究38显示含有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, egfr)激活突变的晚期肺腺癌患者应用egfr酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, tkis）疗效优于化疗，这部 分肺癌患者的中位生存时间可以达到3.5年9,有效地改善预后。nccn指南推 荐：egfr突变阳性晚期肺癌患者的首选tkis治疗，没冇egfr突

6、变的患者则采 取以化疗为主的综合治疗。egfr活性突变存在与否决定了晚期肺癌治疗的选 择，由于egfr突变人群在高加索人群中占9-21%10, 12,亚裔人群中占40% 左右13,14,说明egfr无突变（野生型）肺癌仍然占有大多数，因此，化疗在 晚期肺癌治疗的地位不可或缺。木文综述了 egfr野生型晚期nsclc的化疗进 展。晚期egfr野生型肺癌一线治疗自上世纪90年代中期以來，nsclc的一线治疗获得了很大的进步。一些新 药含钳方案（如泰素、多西他赛和吉西他滨联合顺钳或卡钳）已广泛用于晚期 nsclc的治疗。多项iii期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析（ecog1594） 15-

7、18均显示，以钳类药物为基础的化疗优丁最好的支持治疗， 能够明显延长患者生存期，减轻症状，改善生活质量。但各新纱与餡类联合的两 药方案在一线治疗晩期nsclc的疗效相同，各方案间的主要区别在于毒性特征、 给药的方便性和治疗费用的不同。晚期nsclc 一线治疗的总体缓解率为 20%50%,中位进展时间46个刀，中位生存期为810个刀，1年生存率为 30%35%, 2年生存率约为10%15%宀罔。这些结果提示，单纯化疗的疗效似 乎已经到达了“平台期1无论药物的种类、给药的方式、剂量的强度和疗程的调 整，都难以进一步提高疗效和改善预后。ecog4599临床研究给晚期nsclc 患者带来了新的希望。这

8、个研究是将878例晚期nsclc患者随机分到pc组（444 例，接受紫杉醇:200mg/m2+卡釦：auc=6； q3w方案化疗6周期）和pcb组（434 例，在上述相同化疗基础上加用贝伐单抗15mg/kg,q3w）直至病情进展。结杲显 示，中位随访9.4个月，pc组、pcb组的有效率分别为10%、27%,无疾病进 展分别为4.5个月、6.4个月，屮位生存期分别为10.2个月、12.5个月，贝伐单 抗的加入显著提高了患者的临床缓解率，延氏了患者的生存期。这项研究具有划 时代意义，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。在欧洲进行的avail研究20 成为ecog 4599的补充性研究，入组标准与ec

9、og 4599研究类似。avail研究 评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺钳(gp)方案治疗iiib/iv期初治或复发 的非鳞状上皮细胞nsclc患者的效果。结果显示，与安慰剂组相比，安慰剂组、 低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗冇效率分别为20%、 34%(pv0.0001)、30%(p=0.0017)；无疾病进展时间安慰剂组为6.2个月，低剂量 贝伐单抗组为6.8个刀(p二0.0003, hr二0.75,95% ci 0.640.87),高剂量贝伐单抗 组为6.6个月(p=0.0456, hr=0.85, 95% ci 0.731.00)；中位生存时间分别为安 慰剂组13.1个月

10、，低剂量贝伐单抗组为13.6个月(hr=0.92, 95%ci 0.771.10), 高剂量贝伐单抗组为13.4个h(hr=1.02, 95%ci0.851.22)。研究结果显示gp 方案屮加入贝伐单抗一线治疗晚期非鳞状上皮细胞nsclc未改善总生存，作者 分析其原因可能是后续治疗(化疗、tkis、外科治疗和其他干预措施)干扰了生 存期。在两项研究中发现，老年患者、鳞癌患者、冇咯血或脑传移者使用该药冇 较高的风险。随着ipass研究3结果的公布，nsclc的一线治疗选择在短短数年内，获 得了巨大的变化。研究证实21,22,腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体是tkis 一线治疗的优势人群。ipass

11、研究3, 23是在不吸烟的亚裔腺癌患者群体中进行 的临床试验。结果显示，在egfr野生型肺癌屮，紫杉醇+卡钳(pc)方案化疗 优于吉非替尼治疗，两组有效率分别为23.5%和l.l%(p=0.0013), pfs分别为 5.5月和1.6月(pvo.oool),中位生存时间分别12.7月与11.2月(p=0.309)。虽然 egfr野生型肺癌采取化疗与靶向治疗最后的屮位生存吋间在统计学上没有差 异，但绝对值相差1.5个月，也充分说明对t egfr野生型晚期肺癌的治疗应该 选择化疗。采用相似设计的first-signal研究4得出的结论与ipass基木一 致。随后在egfr突变人群中进行的6项研究3

12、8,进一步证实了 egfr的突 变状态是决定egfr-tki 一线疗效的关键因素，已经写入nccn指南，这些结果 无疑是nsclc领域新的里程碑。在未经选择人群中进行的研究3,4,24分层分析 屮发现，egfr无突变的患者，化疗可以明显延长无疾病进展时间，因此，对于 egfr野生型nsclc患者仍是首选化疗(见表1 )。由于egfr野生型肺癌仍然 占有大多数，化疗在晩期肺癌治疗的地位不可或缺。表1egfr野生型肺癌患者一线化疗与靶向治疗的比较egfr t(-)有效率()中位无病进展时间(m)中位生存时间(m)人数 ct tkis hr(95%ci), pct tkis hr(95%ci), p

13、ct tkis hr(95%ci), pipass316723.510.04(0.01-0.27)5.51.62.85(2.05-3.98)12.711.21.18(0.86-1.63)p=0.0013pvo.ooolp=0.309first5451.925.90.325(0.103-1.021)6.421.517(0.88-2.615)23.31&4199(0.572521),signal|4|p=0.071p=0.051p=0.632torch|24|236/ /7.75.09.66.5注：ct： chemotherapy 化疗；tkis： tyrosine kinase inhi

14、bitors对egfr野生型nsclc患者应用哪个化疗方案更好的问题，没有随机研究可 以回答这个问题。韩国的一项回顾性研究25对217例一线接受含釦双药方案治 疗的进展期nsclc患者检测了egfr突变情况，比较分析了紫杉类钳二联与吉西 他滨钟|二联疗效与egfr状态的相关性。结果发现，egfr野生型的患者屮，两 个方案在反应率和无进展生存期上均无显著性差异。i大i此对化疗敏感性生物学标 志的研究尤为重耍，也是大家不断探索的方向。化疗方案选择的生物标志物应用dna修复酶作为选择一线化疗方案的生物标志物的研究领域极其活跃。早期研究结果显示，无论ihc或rt-pcr检测的ercc1低表达被认为是有

15、益 于选择釦类化合物的牛物标志物，rrm1低表达有利于选择吉西他滨的牛物标记 物。由于ercc1酶可以除去钳类诱导的dna加合物，故低ercc1水平和钳类敏 感性相关26o rrm1是吉四他滨的重要靶位点的核苻酸还原酶的亚单位，低 rrm1水平和吉西他滨敏感性相关。最近发表的在转移性nsclc中进行的iii期 taste试验中27,采用aqua自动化免疫组化技术检测ercc1和rrm1表达， 病人以2： 1比例随机分配到试验组与对照组。试验组根据rrm1和ercc1的表达 水平将患者分为4组，即若rrm1和ercc1是低表达，给予吉西他滨/卡钳；(ii) 若rrm1高表达而ercc1低表达，给

16、予多曲紫杉醇/卡1； (iii)若rrm1低表达而 ercc1高表达，给予吉西他滨/多西紫杉醇；(iv)若二者均高表达，给予多西紫 杉醇/长春瑞滨。对照组给予吉西他滨/卡钳。pfs为主要观察终点。结果发现在 ercc1和rrm1均低表达组中，对照组的吉西他滨+卡釦方案疗效优于多西他赛+ 卡钳方案(5.0个月vs8个月)，与预期结果相反。客观有效率及os在各组间无 显着性差异。尽管作者认为在肿瘤屮的化疗分子检测是可行的，aqua方法的缺 陷使得结果呈假阴性。ercc1、rrm1两个分子mrna和蛋口表达水平无相关性。胸甘酸合酶(ts),是一种重要的dna修复酶和细胞生长的酶，亦是培美 曲塞首要的

17、靶向z。培美曲塞有具有组织学特异性优点，鳞癌ts表达水平高 丁腺癌，ts过表达的肺癌对培美曲塞敏感性低28o在体外研究显示，ts表达 状态与培美曲塞的皱感性相关29 o2013年asco会议上，来自西班牙的monm代表西班牙肺癌协作组(slcg) 报告了另一分子标志物导向的化疗临床试验brec30o研究组基于brca1和 rap80表达水平被分为3组：第1组，rap80低表达，brca1任何水平表达， 吉西他滨/顺钠化疗；第2组，rap80中/高表达，brca1低冲表达，多西他赛/ 顺钳化疗；第3组，rap80中/高表达，brca1高表达，多西他赛单药化疗。对 照组采用多西他赛+顺钳治疗，主要

18、终点指标为pfs期。结果出人意料，pfs在 试验组的多西他赛组2.5个刀,吉西他滨+顺钳组5.43个刀，多西他赛顺钳组5.49 个月，i佃未经分子标志物选择的多西他赛+顺釦对照组为5.49个月。可见试验组 不仅没有取得主要终点的优势，反而处于劣势(p=0.003)。由于中期分析结杲为 阴性，本研究被提前终止。口前分子标志物检测及指导化疗方案的结果不如人意，与分子标志物检测方 法、样本处理不够标准化、mrna和蛋口检测的杲质性等问题谄未弄清楚相关。 预测因子的研究向有利于将化疗转变为靶向化疗的方向发展。晩期egfr野生型肺癌二线治疗丿也洛替尼和多西他赛均为非选择的晚期nsclc二线标准治疗药物，

19、所冇的 研究结杲及指南中都未强调对接受二线及以上egfr靶向谿物治疗的nsclc患 者进行基因检测的必要性。野生型nsclc患者和非野生型nsclc患者在二线 治疗吋都可以使用吉非替尼或厄洛替尼，但作为靶向药物的egfr tki,没有靶 点也能发挥作用吗？日本学者在delta研究31 中直接比较二线厄洛替尼和多 西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果显示，不考虑egfr突变状态时，两 组中位pfs和os无差别；对于egfr野生型者，厄洛替尼和多西他赛的pfs 为 1.3 vs 2.9 个月(log-rank p=0.013, hr=1.44, 95%ci： 1.08-1.92),但两组 os无

20、差别。该研究冋答了 egfr野生型晚期nsclc化疗优于靶向治疗的问题。 2013年wclc会议上我国学者报告了对于一项ii期多中心、随机对照研究32, 比较了 egfr野生型晚期nsclc二线吉非替尼和培美曲塞的疗效。共入组157 例患者，吉非替尼组81例，培美曲塞组76例，主要终点指标pfs 1.6 vs 4.8个 月,hr=0.51 (95%ci： 0.360.73, pvo.oool)。虽然该研究的os数据尚不成熟, 但初步数据表明，egfr野生型晚期nsclc二线治疗培美曲塞优于吉非替尼。 因此，二线治疗egfr-tki的作用需重新定位，片多数的egfr野生型患者， 二线治疗应以化疗

21、为首选，而不适合使用egfr-tkl综上所述，化疗仍然是egfr野生型晚期nsclc患者一线、二线首选的治 疗方式，化疗在无egfr突变的nsclc治疗屮的作用不可动摇，主要是含钳类 的药物，包括紫杉醇、多四紫杉醇、吉四他滨、培美曲塞、长春瑞滨等，但目前 仍没有一线药物明确的选择，亦无相应的生物标志物指导化疗方案的选择，这是 今后努力的方向。但也应看到，目前针对egfr突变的临床研究设计中，仅根据 egfr突变状态对晚期nsclc患者进行分类研究，没有排除egfr野生型屮含 有的其他驭动基因突变对研究结果的影响，因此有必要进一步深入研究，细化 10个肺癌驱动基因治疗策略，包括与化疗相结合的时序

22、；对55%未检测到驱动 基因的晚期肺癌患者仍然要选择以化疗为主的综合治疗。化疗在冃而仍然是晚期 肺癌治疗的基石。参考文献1. jemal a, siegel r, ward e, hao y, xu j, et al. cancer statistics, 2009. ca cancer j clin 59(4):225-492 chen f, cole p, bina wf. time trend and geographic patterns of lung adenomacarcinoma in theunited state, 1973-2002. cancer epidemiol e

23、pidemiol biomarkers prev 16(12):2724-2729.3. mok ts, wu yl, thongprasert s, et al. gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. n engl j med. 2(x)9 sep 3; 361(10):947-9574. 4 han jy, park k, kim sw, et al. first-signal: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cispla

24、tin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. j clin oncol.2012;30(10):l 122-1128.5. 5 mitsudomi t, morita s, yatabe y, et al. gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (wjtog3405):

25、 an open label, randomised phase 3 trial. lancet oncol. 2010;l 1(2):121-128.6. 6 maemondo m, inoue a, kobayashi k, et al. gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated egfr. n engl j med 2010;362(25):2380-2388.77 rosell r, carcereny e, gervais r, et al. erlotinib versus stand

26、ard chemotherapy as first-linetreatment for european patients with advanced egfr mutation-positive non-small-cell lung cancer (eurtac): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. lancet oncol 2012; 13(3):239-246.8. 8 zhou c, wu yl, chen g, et al. erlotinib versus chemotherapy as first-line

27、 treatment for patients with advanced egfr mutation-positive non-small-cell lung cancer (optimal, ctong-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. lancet oncol. 2011; 12(8):735-7429. wclc 2013； 15thworld conference on lung cancer (wclc): abstract pl03. presented october29,20131() j

28、ohnson be, kris mg., berry ld, et al. a multicenter effort to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas: the lung cancer mutation consortium (lcmc). j clin oncol 2013; 31 (suppl; abstr 8019)11 giaccone g, lopez-chavez a, thomas a, et al. custom (mole

29、cular profiling and targeted therapy for advanced non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and thymic malignancies) trial. j clin oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7513)12. barlcsi f, bions h, bcau-fallcr m, ct al. biomarkers (bm) france: results of routine egfr, her2, kras, braf, pi3kca mutat

30、ions detection and eml4-alk gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer (nsclc) patients (pts). j clin oncol, 2013;31 (19s) (suppl; abstr 8000).13. koh y, kenmotsu h, serizawa m, el al. identification of actionable mutations in surgically resected tumor specimens from japan

31、ese patients with non-small cell lung cancer by ultra-deep targeted sequencing. j clin oncol 2013;31 (suppl; abstr 7572)14. wu yl, zhou q. clinical trials and biomarker research on lung cancer in china expert opin ther targets. 2012 mar; 16 suppl l:s45-50.15. fisher md, d' orazio a. phase ii and

32、 iii trials: comparison of four chemotherapy regimens in advanced non small cell lung cancer (ecog 1594). clin lung cancer, 2000, 2 (1): 21-22.16. fossclla fv, bclani cp. phase iii study (tax 326) of docetaxel cisplatin (dc) and docetaxel carboplatin (dcb) versus vinorclbinc cisplatin (vc) for the f

33、irst line treatment of advanced/metastatic non small cell lung cancer (nsclc): analyses in elderly patients. pro am soc clin oncol, 2003(abstr 2528).17. le chevalier t, scagliotli g natale r, et al. efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens i

34、n advanced non-small-ccll lung cancer: a meta-analysis of survival outcomes.lung cancer 2005, 47(1): 69-80.；1& grossi f, aita m, defferrari c, et al. impact of third-generation drugs on the activity of first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analytical approach onc

35、ologist. 2009, 14(5):497-510.19. sandler ab, gray r, brahmer j et al. randomized phase ii/ii1 trial of paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab in patients with advanced, non-squamous non-small cell lung cancer. an eastern cooperative oncology group trial - e4599. proc am soc clin onc

36、ol 2005:23:1090s20. reck m, von pawcl j, zatloukal p, ct al. phase iii trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: avail j clin oncol. 2009;27(8):1227 -123421 thatcher n, chang a, parikh p, et al. gefitinib

37、plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (iressa survival evaluation in lung cancer). lancet 2005;366(9496): 1527-1537.22. shepherd fa, pereira j, ciulcanu te, ct al.

38、 br.21, a randomised phase iii trial of erlotinib (osi-774, tarcevatm) as treatment following chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. j clin oncol 2004;21 (suppl; abstr 7022)23. fukuoka m, wu y, tbongpraserl s, el a 1. biomarker analyses from a phase iii, randomized, open-

39、label, first-line study of gefitinib (g) versus carboplatin/paclitaxel (c/p) in clinically selected patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (nsclc) in asia (1pass). j clin oncol, 2009;27; 15s, (suppl; abstr 8006).24. gridelli c, butts c, ciardiello f, et al an international, multicen

40、ter, randomized phase iii study of first-line erlotinib followed by second-1 inc cisplatin/gcmcitabinc versus first-line cisplatin/gemcitabine followed by second-line erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer: treatment rationale and protocol dynamics of the torch trial. clin lung cancer, 200

41、8, 9(4):235-238.25. park jh, lee sh, kcam b, ct al. egfr mutations as a predictive marker of cytotoxic chemotherapy. lung cancer. 2012;77(2):433-43726. altaha r, liang x, yu jj, et al. excision repair cross complementing-group 1: gene expression and platinum resistance. int j mol med 2004; 14(6):959-970.27. bcplcr g, williams c, schell mj, ct al. randomized international phase iii trial of ercc1 and rrm1 expression-based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. j clin oncol 2013;31(19):2404-2