修美乐(阿达木单抗)中文说明书

1、HUMIRA(阿达木单抗adalimumab)注射剂，皮下用溶液使用说明书2011年3月修订版美国初始批准：2002年12月31日；公司：ABBOTT译自：/pdf2html/view_online.php?url=/drugsatfda_docs/label/2011/125057s0215lbl.pdf修改史03/14/2011 补充；02/25/2011 补充  09/29/2010  补充 07/29/2010 补充 04/08/2010 修

2、改说明书11/18/2009 补充  02/21/2008 补充 01/18/2008  补充 09/05/2007  补充07/30/2007补充 02/27/2007 0089  补充02/16/2007补充 11/09/2006 0071补充 11/09/2006补充 08/28/2006补充10/03/2005 补充10/03/2005补充 07/30/2004补充06/18/2004 补充；12/31/2002批准处方资料重点这些重点不包括安全有效使用HUMIRA所有资料。请查阅下文HUMIRA完整处方资

3、料。 最近重要修改 -以红色表示修改部分黑框警告 3/2011剂量和给药方法，克罗恩氏病(2.3) 3/2011剂量和给药方法，监视评估安全性 (2.5) 3/2011警告和注意事项，严重感染 (5.1) 3/2011警告和注意事项，恶性病 (5.2) 3/2011警告和注意事项，神经学反应 (5.5) 7/2010警告和注意事项，与阿巴西普使用 (5.11) 3/2011适应证和用途HUMIRA是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用于治疗：类风湿样关节炎(RA) (1.1)在有中度至严重活动性RA成年患者中减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改善机体功能

4、。幼年特发性关节炎(JIA) (1.2)在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节JIA的征象和症状。银屑病关节炎(PsA) (1.3)在活动性PsA成年患者中减轻征象和症状, 抑制结构损伤进展，和改善机体功能。强直性脊柱炎(AS) (1.4)活动性AS成年患者中减轻征象和症状。克罗恩氏病(CD) (1.5)在有中度至严重活动性克罗恩氏病对常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗infliximab丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。斑块性银屑病(Ps) (1.6)中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和

5、其它全身治疗医学上不适宜的备选者。剂量和给药方法HUMIRA是通过皮下注射给药。类风湿样关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎(2.1)40 mg每隔周。有些患者有RA未接受甲氨蝶呤methotrexate增加频数至40 mg每周可能有效益。幼年特发性关节炎(2.2)（1）15 kg (33 lbs)至<30 kg(66 lbs)：20 mg每隔周（2）30 kg(66 lbs)：40 mg每隔周。克罗恩氏病(2.3)初始剂量第一天)是160 mg(4次40 mg注射在一天或2次40 mg注射每天连续2天)，接着80 mg两周以后(第15天)。两星期以后(第29天)开始维持剂量40 mg每隔

6、周。斑块性银屑病(2.4)80 mg初始剂量，接着40 mg每隔周初始剂量开始一周后。剂型和规格（1）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装笔(HUMIRA笔)中(3)（2）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中(3)（3）20 mg/0.4 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中(3)禁忌证无(4)警告和注意事项（1）严重感染 活动性感染期间不开始用HUMIRA。如发生感染，仔细监视，和如感染变得严重停止HUMIRA(5.1)（2）侵袭性真菌感染 对用HUMIRA发生全身性疾患的患者，对居住或在霉菌病流行区域患者考虑经验性抗真菌治疗(5.1)（3）恶性病 HUMIRA-治疗患

7、者比对照恶性病发生率更高(5.2)（4）可能发生过敏反应或严重性过敏反应 (5.3)（5）乙型肝炎病毒再激活 治疗期间和其后几个月监视HBV携带者。如发生再激活, 停止HUMIRA和开始抗-病毒治疗(5.4)（5）可能发生脱髓鞘疾病加重或新发生(5.5)（6）血细胞减少，全血细胞减少 建议如发生症状患者立即求医，和考虑停止HUMIRA (5.6)（7）可能发生心衰，恶化或新发生 (5.8)（8）狼疮样综合征 如发生症状停止HUMIRA (5.9)不良反应最常见不良反应(发生率 >10%)：感染(如上呼吸，窦炎)，注射部位反应，头痛和皮疹(6.1)为报告怀疑的不良反应，联系Abbott L

8、aboratories电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch药物相互作用（1）阿巴西普Abatacept 增加严重感染风险(5.1, 5.11, 7.2)（2）阿那白滞素Anakinra 增加严重感染风险(5.1, 5.7, 7.2)（3）活疫苗 不应与HUMIRA同时给予(5.10, 7.3)特殊人群中使用妊娠：鼓励医生纳入妊娠患者HUMIRA妊娠注册中通过电话1-877-311-8972 (8.1)完整处方资料1 适应证和用途1.1 类风湿样关节炎在有中度至严重活动性类风湿样关节炎成年患者中HUMIRA适用于减轻征

9、象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。HUMIRA可单独使用或与甲氨蝶呤或其它非生物学疾病修饰抗风湿药(DMARDs)联用。1.2 幼年特发性关节炎HUMIRA适用于在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节幼年特发性关节炎征象和症状。HUMIRA可单独使用或与甲氨蝶呤联用。1.3 银屑病关节炎HUMIRA适用于在有活动性银屑病关节炎成年患者中减轻征象和症状，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。HUMIRA可单独使用或与非生物学DMARDs联用。1.4 强直性脊柱炎HUMIRA适用于在有活动性强直性脊柱炎成年患者中减轻征象和症状.。1.5 克罗恩氏病HUMIRA适用

10、于减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解对常规治疗反应不充分的有中度至严重活动性克罗恩氏病成年患者。HUMIRA适用于减轻征象和症状和诱导临床缓解这些患者如他们还已对英夫利昔单抗丧失反应或不能耐受。1.6 斑块性银屑病HUMIRA适用于治疗全身治疗或光疗的备选者的中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者，和当其它全身治疗医疗上较不适宜。HUMIRA只应给予愿意被严密监视和被医生已常规随访患者见黑框警告和警告和注意事项(5)。2 剂量和给药方法HUMIRA是通过皮下注射给药。2.1 类风湿样关节炎, 银屑病关节炎,和强直性脊柱炎对成年类风湿样关节炎患者(RA)，银屑病关节炎(PsA)，或强直性脊柱炎(AS

11、) HUMIRA的推荐剂量是40 mg 给药每隔周。用HUMIRA治疗期间可继续使用甲氨蝶呤(MTX)，其它非生物学DMARDS，糖皮质激素，非甾体抗炎药(NSAIDs)，和/或止痛药。在治疗RA中，有些患者不同时用MTX，增加给药频数至每周HUMIRA 40 mg可能带来另外效益。2.2 幼年特发性关节炎对多关节幼年特发性关节炎(JIA) 4至17岁儿童患者，HUMIRA的推荐剂量是根据体重显示如下。HUMIRA治疗期间可继续用MTX，糖皮质激素，NSAIDs，和/或止痛药。体重低于15 kg儿童患者对HUMIRA治疗可供利用资料有限。2.3 克罗恩氏病第1天初始地160 mg(给予对克罗恩

12、氏病成年患者推荐的HUMIRA给药方案是在4剂40 mg注射在一天中或为2次40 mg注射每天共连续2天)，接着80 mg两周后(第15天)。两周后(第9天)开始维持剂量40 mg每隔周。用HUMIRA治疗期间可继续氨基水杨酸盐Aminosalicylates和/或皮质激素。用HUMIRA治疗期间如需要可继续硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤(6-MP)见警告和注意事项(5.2)或MTX。在克罗恩氏病对照临床研究中未曾被评价HUMIRA的使用超过一年。2.4 斑块性银屑病对斑块性银屑病成年患者HUMIRA的推荐剂量是初始剂量80 mg，接着初始剂量后一周开始每隔周给予40 mg。在对照临床研究中

13、在中度至严重慢性斑块性银屑病中未曾被评价HUMIRA的使用超过一年。2.5 监视评估安全性开始HUMIRA前和治疗期间定期，应评价患者活动性结核和检验潜伏感染见警告和注意事项(5.1).2.6 对给药一般考虑HUMIRA意向在医生指导和监督下使用。如医生决定适宜患者可能自身注射HUMIRA，和需要时皮下注射技术适当训练后医学随访。皮下给药前应仔细肉眼观测HUMIRA笔或预装注射器内溶液有无颗粒物质和变色。如注意到颗粒物质和变色，不应使用产品。HUMIRA不含防腐剂；所以，剩余注射器的未使用部分应被遗弃。注释：注射器针盖含干橡胶(乳胶)，对这个物质过敏的人不应处置它。应指导使用HUMIRA笔或预

14、装注射器患者按照提供在患者使用指导的指导将注射注射器内全量(0.8 mL)，其中提供40 mg HUMIRA见患者为使用指导。患者(15 kg至<30 kg)用儿童预装注射器，或其看护者应被指导按照提供给患者使用指导的指导注射在注射器内(0.4 mL)全量，其中提供20 mg HUMIRA。应轮换注射部位和永不注入皮肤压痛，瘀伤，红或硬的区域。3 剂型和规格笔一支单次使用笔(HUMIRA笔)，含一支1 mL预装玻璃注射器与固定27号½英寸针头，40 mg(0.8 mL) HUMIRA。预装注射器一支单次使用，1 mL预装玻璃注射器有固定27号½英寸针头，提供40 mg

15、(0.8 mL)HUMIRA。一支单次使用，1 mL预装玻璃注射器有固定27号½英寸针头，提供20 mg(0.4 mL)HUMIRA。4 禁忌证无。5 警告和注意事项(也见黑框警告)5.1 严重感染接受TNF-阻断剂包括HUMIRA患者中曾报道由于细菌，分支杆菌，侵袭性真菌，病毒，寄生虫，或其它机遇性病原体严重和有时致死感染。其中最常报道是机遇性感染，结核，组织胞浆菌病，曲霉菌病，念珠菌病，球孢子菌病，李斯特菌病，和肺孢子虫病。患者经常存在播散而不是局部化疾病，和往往是与HUMIRA同时用免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或皮质激素。在类风湿样关节炎患者中(RA)同时使用TNF阻断剂和阿巴西普或

16、阿那白滞素伴有更高严重感染风险；所以，在RA患者的治疗中建议不要同时使用HUMIRA和这些生物制品见警告和注意事项(5.7, 5.11)和药物相互作用(7.2)。有活动性感染，包括局部化感染患者中不应开始用HUMIRA治疗。患者开始治疗前应考虑治疗的风险和效益：（1）有慢性或反复发生感染；（2）患者曾暴露于结核；（3）有机遇性感染史；（4）曾居住或在流行结核或流行性真菌病区域旅行，例如组织胞浆菌病，球孢子菌病，或芽生菌病；或可能使他们容易感染的情况。曾观察到在接受HUMIRA患者中再激活结核或新结核感染的病例，包括对潜伏或活动性结核既往曾接受治疗患者。开始HUMIRA前和治疗期间定期应评价患者

17、结核风险因子和治疗潜伏感染。用TNF阻断药物治疗前潜伏结核感染治疗曾显示治疗期间减低结核再激活的风险。开始HUMIRA前当如需要为潜伏结核治疗评估，用结核菌素皮试硬结5 mm或更大应被考虑阳性试验结果，即使对既往接种卡介苗Bacille Calmette-Guerin (BCG)的患者。在有潜伏或活动性结核既往史患者，不能肯定一个适当治疗疗程，和对潜伏结核试验阴性但有结核感染风险因子患者中开始HUMIRA前还应考虑抗-结核治疗。建议咨询有结核治疗专长的医生有助于决定是否开始抗-结核治疗对个体患者适宜。HUMIRA治疗期间发生新感染患者中应强烈考虑结核，尤其是既往或近期去高度流行结核国家旅行的患

18、者,或曾与活动性结核人们密切接触的患者。用HUMIRA治疗期间和后对感染征象和症状的发生发展患者应被严密监视，包括开始治疗前潜伏结核感染测试阴性患者中发生结核。当用HUMIRA治疗时对潜伏结核感染测试还可能假阴性。如患者发生严重感染或败血症应终止HUMIRA。应严密监视用HUMIRA治疗期间发生新感染患者，进行及时和完整诊断适宜对免疫低下患者工作，和应开始适当抗微生物治疗。对居住或在霉菌病流行区旅行患者，如他们发生严重全身疾患应怀疑侵袭性真菌感染。当正在进行诊断工作时应考虑适当经验性抗真菌治疗。在有活动性感染有些患者中对组织胞浆菌病抗原和抗体检验可能是阴性。当可行时，应咨询对侵袭性真菌感染的诊

19、断和治疗有专长的医生做出决定给予这些患者经验抗真菌治疗和应考虑严重真菌感染和抗真菌治疗两方面的风险。5.2 恶性病在患者有已知恶性病除成功治疗的非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或当在发生恶性病患者中继续TNF阻断剂时，开始治疗前应考虑TNF-阻断剂治疗包括HUMIRA的风险和效益。在成年中恶性病某些TNF-阻断剂，包括HUMIRA临床试验的对照部分中，TNF-阻断剂-治疗成年患者与对照-治疗成年患者比较，曾观察到更多病例恶性病。在成年类风湿样关节炎患者(RA)，银屑病关节炎(PsA)，强直性脊柱炎(AS)，克罗恩氏病(CD)，和斑块性银屑病(Ps)，恶性病，除了非-黑色素瘤(基底细胞和鳞状细胞)

20、皮肤癌32项全球HUMIRA临床试验的对照部分期间观察到6694例HUMIRA-治疗患者中发生率0.6每100患者-年(95%可信区间)(0.38, 0.93)相比较3749例对照-治疗患者中发生率0.5(0.28, 1.05)每100患者-年(对HUMIRA-治疗患者中位治疗时间4个月和对对照-治疗患者4个月)。HUMIRA在RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者在45项全球对照和非对照临床试验，最频繁观察到恶性病，淋巴瘤和NMSC以外，是乳腺，结肠，前列腺，肺，和黑色素瘤。在HUMIRA-治疗患者中在研究的对照和非对照部分恶性病类型和数量与按照SEER数据库一般美国人群期望值相似(校

21、正年龄，性别和种族)1。在其它TNF阻断剂的对照试验中在成年患者处于恶性病较高风险(即，患者有COPD与显著吸烟史和环磷酰胺-治疗患者有Wegener氏肉芽肿病)，TNF阻断剂组与对照比较发生恶性病更大部分。非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者的32项全球HUMIRA临床试验的对照部分期间，HUMIRA-治疗患者中NMSC率(95%可信区间)是0.7(0.50, 1.11)每100患者-年和HUMIRA-治疗患者中0.2(0.06, 0.56)每100患者-年。所有患者，和尤其是有延长免疫抑制治疗前医疗史患者或PUVA治疗史银屑病用HUMIRA治疗患者前和期间

22、应检查NMSC的存在。淋巴瘤和白血病所有TNF-阻断剂临床试验的对照部分中，在成年中TNF阻断剂-治疗患者与对照-治疗患者比较曾观察到更多淋巴瘤病例。32项全球HUMIRA临床试验的对照部分中在RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者，HUMIRA-治疗患者6694例发生3例淋巴瘤相比较3749例对照-治疗患者发生1例。在45项全球有RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者对照和非对照HUMIRA临床试验中中位时间接近0.6年，包括22,026例患者和HUMIRA超过32,000患者-年，淋巴瘤观察率为接近0.11每100患者-年。这是接近3-倍较高于按照SEER数据库(校正年龄，性别，和

23、种族)1期望的美国一般人群值。在HUMIRA临床试验中淋巴瘤率与其它TNF阻断剂在临床试验中淋巴瘤率不能比较和可能不能预测在更宽广患者群的观察率。有RA和其它慢性炎症疾病患者，尤其是有高活动性疾病患者和/或慢性暴露于免疫抑制剂治疗，可能是比一般人群发生淋巴瘤处于更高风险(达几倍)，即使缺乏TNF阻断剂。上市后曾报道在RA和其它适应证伴随TNF-阻断剂使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏TNF-阻断剂治疗，RA患者可能比一般人群发生白血病风险较高(接近2-倍)。儿童患者和年轻成年恶性病中接受TNF-阻断剂，HUMIRA是其成员，治疗儿童，青少年，和年轻成年(治疗开始 18岁)中曾报道恶性病，有些

24、致命性。 接近半数病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例表现为各种不同的恶性病和包括罕见通常伴有免疫抑制恶性病和儿童和青少年不常观察到的恶性病。疗后中位30个月发生恶性病(范围1至84个月)。大多数患者同时接受免疫抑制剂。被报道的上市后这些病例和是来自不同来源包括注册和自发性上市后报告。上市后曾报道在用TNF阻断剂治疗患者中包括HUMIRA肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)病例, 一种罕见类型的T-细胞淋巴瘤。这些病例有非常侵袭性病程和曾死亡。报道的TNF阻断剂病例大多数发生在克罗恩氏病患者中或溃疡性结肠炎和大多数是在青少年和年轻成年男性。激活所有这些患者在或诊断前曾同时接受治疗免疫

25、抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤与TNF阻断剂。未确定HSTCL的发生是否与TNF阻断剂的使用或TNF阻断剂与这些其它免疫抑制剂联用有关。5.3 超敏性反应在上市后经验中，HUMIRA给药后曾罕见报道过敏反应和血管神经性水肿。如发生过敏或其它严重过敏反应，应立即终止HUMIRA给药和开始适当治疗。在临床试验中，在成年中，接近1% HUMIRA患者曾观察到过敏反应总体(如，过敏性皮疹，过敏样反应，固定药物反应，非特异性药物反应，荨麻疹)。5.4 乙型肝炎病毒再激活TNF阻断剂，包括HUMIRA的使用，在慢性病毒携带者患者中可能增加乙型肝炎病毒(HBV)的再激活的风险。在某些情况中，发生HBV再激活与

26、TNF阻断剂治疗一起曾致死。这些报道大多数曾发生在同时接受抑制免疫系统发其它药物的患者，也可能对HBV再激活有贡献。处在HBV感染风险患者开始TNF阻断剂治疗前应评价HBV感染的证据。处方者为被确定为HBV携带者的患者开TNF阻断剂处方时应小心对待。HBV携带者用抗-病毒治疗与TNF阻断剂治疗在一起防止HBV再激活，不能得到治疗患者的安全性和疗效的适当资料。HBV携带者患者和需要用TNF阻断剂治疗，在治疗自始至终和治疗结束后几个月应严密监视活动性HBV感染的临床和实验室征象。发生HBV再激活患者中，应停止HUMIRA和应开始有效抗-病毒治疗与用适当支持治疗。不知道HBV再激活被控制后恢复TNF

27、阻断剂治疗的安全性。所以，在这种情况下当考虑恢复HUMIRA治疗时处方者应谨慎对待和严密监视患者。5.5 神经学反应TNF阻断剂，包括HUMIRA的使用，曾伴有罕见病例的中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症(MS)，和外周脱髓鞘疾病，包括Guillain-Barré综合征临床症状新发生或加重和/或的放射影像学证据。预先存在或最近发病的中枢或外周神经系统脱髓鞘疾病患者中考虑HUMIRA的使用处方者应谨慎对待。5.6 血液学反应用TNF阻断药物曾报道罕见的全血细胞减少包括再生障碍性贫血。用HUMIRA曾不常见报道血液系统的不良反应，包括医学上重要的全细胞减少(如，血小板减少，白细胞减

28、少)。这些报道与HUMIRA因果相互关系仍不清楚。建议所有患者如用HUMIRA时发生征象和症状提示血恶液质或感染立即求医(如，持续发热，瘀伤，出血，苍白)。患者确定明显血液学异常应考虑终止HUMIRA治疗。5.7 与阿那白滞素使用在RA患者中阿那白滞素的同时使用(一种白介素-1拮抗剂)和另一种TNF-阻断剂，伴有更大比例严重感染和中性粒细胞减少和与单独TNF-阻断剂比较不增加效益。所以，不建议HUMIRA和阿那白滞素联用见药物相互作用(7.2)。5.8 心衰用TNF阻断剂曾报道充血性心衰(CHF)恶化和新发生CHF病例。用HUMIRA还曾观察到CHF恶化病例。未曾在CHF患者中正式研究HUMI

29、RA，但是，在临床试验中观察到另一个TNF阻断剂高发生率严重CHF-相关不良反应。有心衰患者中用HUMIRA时医生应谨慎对待和仔细监视患者。5.9 自身免疫用HUMIRA治疗可能导致形成自身抗体和，罕见地，发生狼疮样综合征。如用HUMIRA治疗后患者发生症状提示狼疮样综合征，治疗应被终止见不良反应(6.1)。5.10 免疫接种在一项类风湿样关节炎患者安慰剂对照临床试验中，当肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗与HUMIRA同时给予时，HUMIRA和安慰剂治疗组间抗肺炎球菌抗体反应未检测到差异。HUMIRA和安慰剂治疗组间患者发生抗流感抗体保护水平比例相似；但是，在接受HUMIRA患者中对流感抗原集聚滴度

30、是中度较低。不知道这个的临床意义。用HUMIRA患者可能同时接受免疫接种，除了对活疫苗。对接受HUMIRA患者中活疫苗继发性传播感染无可供利用的资料。建议幼年特发性关节炎患者，如有可能，开始HUMIRA治疗前按照现行免疫接种指导准则接种所有免疫疫苗。用HUMIRA患者可能同时接受免疫接种，除了活疫苗。5.11 与阿巴西普使用在对照试验中，TNF-阻断剂和阿巴西普的同时给药伴有比单独使用TNF-阻断剂更大比例严重感染；在治疗RA中联合治疗与单独TNF-阻断剂的使用比较未显示改善临床效益。所以，不建议阿巴西普与TNF-阻断剂包括HUMIRA联用见药物相互作用(7.2)。6 不良反应6.1 临床研究

31、经验最严重不良反应是：（1）严重感染见警告和注意事项(5.1)（2）恶性病见警告和注意事项(5.2)用HUMIRA最常见不良反应是注射部位反应。在安慰剂对照试验中，用HUMIRA治疗20%患者发生注射部位反应(红斑和/或痒, 出血, 疼痛或肿胀)，与之比较接受安慰剂患者为14%。大多数注射部位反应被描述为轻度和一般不需要停药。研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-IV双盲，安慰剂对照部分期间，由于不良反应终止治疗患者对用HUMIRA患者比例是7%和对安慰剂-治疗患者4%。最常见不良反应导致终止HUMIRA是临床复燃反应(0.7%)，皮疹(0.3%)和肺炎(0.3%)。因为临床试验是在广

32、泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。感染在32项全球HUMIRA临床试验的对照部分中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者，严重感染率为4.7每100患者-年在6694例HUMIRA-治疗患者相比较3749例对照-治疗患者中感染率为2.7每100患者-年。观察到严重感染包括肺炎，化脓性关节炎，假肢和手术后感染，丹毒，蜂窝组织炎，憩室炎,和肾盂肾炎见警告和注意事项(5.1)。结核和机遇性感染在45项全球对照和非对照临床试验在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例HUMIRA-治疗患者，报道的活动性

33、结核率为0.22每100患者-年和阳性PPD转换率为0.07每100患者-年。在8940例美国和加拿大HUMIRA-治疗患者子组，报道的活动性TB率为0.07每100患者-年和阳性PPD转换率为0.06每100患者-年.这些试验包括栗粒，淋巴，腹膜,和肺TB的报告。大多数TB病例发生在开始治疗后头8个月内和可能反映复发的潜伏疾病。在这些全球临床试验中，曾报道严重机遇性感染病例总发生率0.07每100患者-年。某些严重机遇性感染和TB病例曾致死见警告和注意事项(5.1)。自身抗体在类风湿样关节炎对照试验中，用HUMIRA治疗患者12%和安慰剂-治疗患者7%有基线ANA滴度阴性，在24周时发展为阳

34、性滴度。3046例用HUMIRA治疗有两例患者发生提示性新发病的狼疮样综合征临床征象。终止治疗后患者改善。没有患者发生狼疮肾炎或中枢神经系统症状。不知道长期用HUMIRA治疗对自身免疫疾病发生发展的影响。肝酶升高在接受TNF-阻断剂患者中曾报道几种肝反应包括急性肝衰竭。在HUMIRA对照3期试验中(40 mg SC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，与控制期范围从4至104周，3.5% HUMIRA-治疗患者和1.5%对照-治疗患者中发生ALT升高 3 × ULN。因为在这些试验中这些患者许多也用引起肝酶升高药物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚HUMIRA和肝酶升高间相互关系。

35、在克罗恩氏病患者中HUMIRA对照3期试验中(初始剂量160 mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分别为40 mg，接着每隔周40 mg)有对照期范围从4至52周，ALT升高 3 ×ULN发生在0.9%的HUMIRA-治疗患者和0.9%的对照-治疗患者。在斑块性银屑病患者HUMIRA对照3期试验中(初始剂量80 mg然后每隔周40 mg)有对照期范围从12至24周，ALT升高 3 × ULN发生1.8%的HUMIRA-治疗患者和1.8%的对照-治疗患者。免疫原性在研究RA-I，RA-II，和RA-III患者中在6-至12-月阶段时的多个时间点时检验对阿达木单抗抗体

36、。接近5%(58/1062例)类风湿样关节炎成年患者接受HUMIRA 发生低-滴度对阿达木单抗抗体至少1次治疗期间，抗体在体外被中和。同时用甲氨蝶呤治疗患者比用HUMIRA单药治疗患者发生抗体率较低(1%相比较12%) 。未观察到抗体发生与不良反应的表观相关。用单药治疗，患者每隔周接受给药可能比每周接受给药患者发生抗体更频。在接受推荐剂量40 mg每隔周单药治疗患者，抗体阳性患者比抗体阴性患者ACR 20 反应较低。不知道长期HUMIRA的免疫原性。在有幼年特发性关节炎患者中，16% HUMIRA-治疗患者中被鉴定对阿达木单抗抗体。在同时接受甲氨蝶呤患者中 发生率为6%相比较用HUMIRA单药

37、治疗为26%. 。在有强直性脊柱炎患者中，在HUMIRA-治疗患者中对阿达木单抗抗体的发生率与类风湿样关节炎患者有可比性。在银屑病关节炎患者中，接受HUMIRA单药治疗患者抗体发生率与类风湿样关节炎患者有可比性；但是，在接受同时甲氨蝶呤患者中发生率为7%相比在类风湿样关节炎为1%。在克罗恩氏病患者中，抗体发生率为3%。在斑块性银屑病患者中，用HUMIRA单药治疗抗体发生率为8%。但是，由于分析情况限制，只有当血清阿达木单抗水平是< 2 g/ml才可检出对阿达木单抗抗体。血清阿达木单抗水平是< 2 g/ml(接近被研究患者的40%)患者中，免疫原性率为20.7%。在斑块性银屑病患者用

38、HUMIRA 单药治疗和随后撤出治疗，治疗后对阿达木单抗抗体率与撤出前观测率相似。数据反映在一项ELISA分析中对阿达木单抗抗体被认为测试结果是阳性患者的百分率，和是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。在一项分析中抗体的观测阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿达木单抗抗体发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。其它不良反应下面描述数据反映暴露于HUMIRA 2468例患者中，包括2073例暴露共6个月，1497例暴露大于一年和1380例在适当和良好-对照研究(研究RA-I，RA-II，RA

39、-III，和RA-IV)。HUMIRA主要地在安慰剂对照试验中研究和在长期随访研究达36个月时间。人群有均数年龄54岁，77%是女性，91%是 高加索人和有中度至严重 活动性类风湿样关节炎。大多数患者每隔周接受40 mg HUMIRA。表1总结在每隔周用HUMIRA 40 mg治疗患者至少5%和与安慰剂比较发生率高于安慰剂报道的反应发生率。在研究RA-III中，在第二年开放延伸时不良反应的类型和频数是相似于在一年双盲部分。其它不良反应在HUMIRA-治疗患者中在RA研究中其它不常发生的严重不良反应在警告和注意事项或不良反应节内未出现发生率小于5%是：机体整体：肢体疼痛，骨盆疼痛，手术，胸痛心血

40、管系统：心律失常，心房纤维颤动，胸痛，冠状动脉病，心搏停止，高血压脑病，心肌梗死，心包积液，心包炎，晕厥，心动过速消化系统：胆囊炎，胆石症，食道炎，胃肠炎，胃肠道出血，肝坏死，呕吐内分泌系统：甲状旁腺病血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，红细胞增多症代谢和营养疾病：脱水，愈合异常，酮毒血症，副蛋白血症，外周水肿肌肉-骨骼系统：关节炎，骨疾病，骨折(非自发性)，骨坏死，关节疾患，肌肉痉挛，重症肌无力，化脓性关节炎，滑膜炎，肌腱疾患肿瘤：腺瘤神经系统： 混乱，感觉异常，硬膜下血肿，震颤呼吸系统：哮喘，支气管痉挛，呼吸困难，肺功能减低，胸膜积液特殊感官：白内障血栓形成：腿血栓形成泌尿系统：膀胱炎，肾结石，

41、月经疾患幼年特发性关节炎临床研究在幼年特发性关节炎(JIA)试验在HUMIRA-治疗儿童患者的不良反应一般说来，频数和类型与成年患者所见相似见警告和注意事项(5)，不良反应(6)。下面章节讨论来自成年重要发现和不同。在171例儿童患者，4 至17岁，有多关节JIA研究HUMIRA。在本研究中报道的严重不良反应包括中性粒细胞减少，链球菌咽炎，转氨酶增高，带状疱疹，肌炎，子宫出血，阑尾炎。开始用HUMIRA治疗接近2年内观察到4%患者严重感染和包括单纯疱疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和带状疱疹病例。当接受HUMIRA有或无同时MTX总共45%儿童在治疗的头16周经受一种感染。在HUMIRA-治疗患者

42、中报道的感染类型一般是与在JIA患者没有用TNF阻断剂治疗常见相似。开始治疗时，在儿童群用HUMIRA治疗中发生的最常见不良反应是注射部位疼痛和注射部位反应(分别19%和16%)。儿童接受HUMIRA较低常见道的不良事件是环状肉芽肿granuloma annulare不导致终止HUMIRA治疗。治疗头48周接近6%儿童见到非-严重超敏性反应和包括主要局部化变态反应超敏性反应和过敏性皮疹。在JIA儿童单独暴露于HUMIRA观察到肝转氨酶(ALT比AST更常见)孤立轻至中度升高； HUMIRA和MTX联合治疗比单独用HUMIRA治疗患者肝酶试验升高更频。一般说来，这些升高不导致终止HUMIRA 治

43、疗。在JIA试验中，10%的用HUMIRA治疗患者有基线抗-dsDNA抗体阴性治疗后48小时发展为阳性滴度。临床试验期间无患者发生自身免疫临床征象。用HUMIRA治疗儿童接近15%发生轻-至-中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在几例患者中观察到升高超过正常上限5倍。在所有患者中CPK水平减低或返回正常。大多数患者能继续HUMIRA无中断。银屑病关节炎和强直性脊柱炎临床研究在395例银屑病关节炎患者(PsA)在两项安慰剂对照试验和在一项开放研究和在两项安慰剂对照研究中393例强直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。对PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治疗40 mg安全性图形与在RA患者HU

44、MIRA RA-I至IV研究中所见安全性图形相似。克罗恩氏病临床研究在四项安慰剂-对照和两项开放延伸研究中曾在1478例克罗恩氏病患者中研究HUMIRA。The for克罗恩氏病患者中用HUMIRA治疗的安全性与在RA患者中所见安全性图形相似。斑块性银屑病临床研究在安慰剂-对照和开放延伸研究在1696例斑块性银屑病患者中曾研究HUMIRA。The for用HUMIRA治疗斑块性银屑病患者的安全性图形与在RA患者中所见安全性图形相似除以下外。在斑块性银屑病患者临床试验的安慰剂对照部分中，HUMIRA-治疗患者比对照有较高关节痛发生率(3%相比1%)。6.2上市后经验批准后使用HUMIRA期间曾报

45、道不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报道的，并非总可能可靠估计其频数或确定与HUMIRA暴露因果相互关系。胃肠道疾病：憩室炎，大肠穿孔包括穿孔伴有憩室炎和阑尾穿孔伴有阑尾炎，胰腺炎。呼吸疾病：间质性肺病，包括肺纤维化皮肤反应：Stevens Johnson综合征，皮肤血管炎，多形性红斑，新或恶化银屑病(所有子-类型包括脓疱和掌跖)血管疾病：全身血管炎。7 药物相互作用7.1 甲氨蝶呤在类风湿样关节炎(RA)患者曾研究HUMIRA同时用甲氨蝶呤(MTX)。尽管MTX减低阿达木单抗表观清除率，数据不提示需要调整或HUMIRA或MTX的剂量见临床药理学(12.3)。7.2 生物制品在临床研

46、究在RA患者中，用TNF阻断剂与阿那白滞素或阿巴西普联用曾见到严重感染的风险增加没有增加效益；所以，在RA患者中不建议HUMIRA与阿巴西普或阿那白滞素的使用见警告和注意事项(5.7和5.11)。在RA患者中还曾观察到用利妥昔单抗rituximab治疗随后接受用TNF阻断剂治疗较高发生率的严重感染。关于同时的使用HUMIRA和其它生物制品治疗RA，PsA，AS，克罗恩氏病，和斑块性银屑病资料不够充分不能提供建议。7.3 活疫苗不应同时给予活疫苗与HUMIRA 见警告和注意事项(5.10)。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别B 曾进行一项胚胎-胎畜围产期发育毒性研究；在食蟹猴中在剂量直至10

47、0 mg/kg(AUC相当于每周人给予40 mg皮下与甲氨蝶呤的266倍或AUC相当人给予40 mg皮下无甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示没有由于阿达木单抗危害胎儿的证据。但是在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。因为动物生殖和发育研究并非总能预测人的反应。只有如明确需求在妊娠期间才应使用HUMIRA。妊娠注册：为监视妊娠妇女暴露于HUMIRA的结果，已建立妊娠注册。鼓励医生患者通过电话1-877-311-8972注册。.8.3 哺乳母亲不知道阿达木单抗是否排泄至人乳汁或摄入后全身吸收。因为许多药物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因为哺乳婴儿来自HUMIRA的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺

48、乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用除了为幼年特发性关节炎(JIA)使用外，尚未确定HUMIRA在儿童患者中的安全性和疗效。幼年特发性关节炎在JIA试验中，HUMIRA显示减轻4至17岁患者中活动性多关节JIA的征象和症状见临床研究(14.2)。尚未在小于4岁儿童中研究HUMIRA，和对体重<15 kg儿童中HUMIRA 治疗的资料有限。在JIA试验中，HUMIRA在儿童患者的安全性一般与成年中观察到相似，有某些例外见不良反应(6.1)。上市后儿童，青少年，和年轻成年接受TNF-阻断剂包括HUMIRA治疗曾报道恶性病病例，有些致死见警告和注意事项(5.2)。8.5 老年

49、人使用在临床研究RA-I至IV中，总共519例接受HUMIRA的65岁和以上类风湿样关节炎患者，包括107例患者75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到疗效中总体差别。超过65岁HUMIRA治疗受试者中严重感染和恶性病频数较高于65岁以下受试者。因为一般说来在老年人群中感染和恶性病发生率较高，在老年人中应慎用。10 药物过量在临床试验中曾给予患者剂量达10 mg/kg无剂量限制毒性的证据。在药物过量情况中，建议监视患者任何不良反应或效应征象或症状和立即开始适当对症治疗。11一般描述HUMIRA(阿达木单抗adalimumab)是一种对人肿瘤坏死因子(TNF)特异的重组人IgG1单克隆抗

50、体。用噬菌体展示技术构建HUMIRA导致抗体有人来源重和轻链可变区和human IgG1:k恒定区. 阿达木单抗是通过重组DNA技术在哺乳动物表达系统中生产和通过过程包括特异性病毒灭活和去除步骤纯化。抗体由1330个氨基酸组成和有分子量接近148千道尔顿。HUMIRA无菌，无防腐剂阿达木单抗溶液供应为皮下给药。药品以或单次使用，预装笔(HUMIRA笔)或作单次使用，1 mL预装玻璃注射器供应。笔内包装单次使用，1 mL预装玻璃注射器。HUMIRA溶液为澄明和无色，pH约5.2。每个预装注射器输送0.8 mL(40 mg)药品。每0.8 mL HUMIRA含40 mg阿达木单抗，4.93 mg氯

51、化钠，0.69 mg磷酸二氢钠二水合物，1.22 mg二水磷酸氢二钠，0.24 mg柠檬酸钠，1.04 mg一水合柠檬酸，9.6 mg甘露醇，0.8 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要时加入氢氧化钠调节pH。每个儿童预装注射器输送0.4 mL(20 mg)药品。每0.4 mL HUMIRA含20 mg阿达木单抗，2.47 mg氯化钠，0.34 mg磷酸二氢钠二水合物，0.61 mg二水磷酸氢二钠，0.12 mg柠檬酸钠，0.52 mg一水合柠檬酸，4.8 mg甘露醇，0.4 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要时加入氢氧化钠调整pH。12 临床药理学12.1 作用机制阿达木单抗特

52、异性结合至TNF-和阻断它与p55和p75细胞表面受体相互作用。体外在存在补体时阿达木单抗也溶解表面表达TNF细胞。阿达木单抗不结合或无活性淋巴毒素(TNF-)。TNF是一种天然存在的细胞因子，涉及正常炎症和免疫反应。类风湿样关节炎，包括幼年特发性关节炎，银屑病关节炎，和强直性脊柱炎患者的滑膜也中发现TNF水平升高和在病理性炎症和关节破坏均起重要作用，是这些疾病的特点。在银屑病(Ps)斑块中也发现TNF水平增高。在斑块性银屑病中，用HUMIRA治疗可能减低表皮厚度和炎症细胞浸润。不知道这些药效学活性和HUMIRA发挥其临床效应机制间的相互关系。阿达木单抗还调节TNF诱导或调节的生物学反应，包括

53、负责白细胞迁移的粘附分子的水平(ELAM-1, VCAM-1，和ICAM-1其IC50为1-2 × 10-10M)。12.2 药效学在类风湿样关节炎患者中，用HUMIRA治疗后，观察到炎症的急性期反应物水平比基线减低(C-反应蛋白CRP和红细胞沉降率ESR)和血清细胞因子(IL-6)。在克罗恩氏病患者中也观察到CRP水平减低。HUMIRA给药后生成组织重建负责软骨破坏的血清基质金属蛋白酶水平(MMP-1和MMP-3)也减低。12.3 药代动力学健康成年受试者单次皮下给予HUMIRA 40 mg后最大血清浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax) 分别是4.7 ± 1.6 g/m

54、L和131 ± 56小时。三次单次皮下给药后研究估算的阿达木单抗绝对生物利用度为64%。单次静脉给药后，在剂量0.5至10.0 mg/kg范围阿达木单抗的药代动力学为线性。在类风湿样关节炎(RA)患者中几项研究用静脉剂量范围0.25至10 mg/kg 测定阿达木单抗单次给药药代动力学。分布容积(Vss)范围4.7至6.0 L。阿达木单抗的全身清除率接近12 mL/hr。跨越研究均数末端半衰期接近2 周，范围10至20天。来自5例类风湿样关节炎患者滑膜液中阿达木单抗浓度范围为血清的31至96%。RA患者每隔周接受40 mg HUMIRA，在无和有甲氨蝶呤(MTX)时分别观察到阿达木单抗

55、平均稳态谷浓度接近5 g/mL和8至9 g/mL。在RA患者中单次和多次给药后MTX分别减低阿达木单抗表观清除率29%和44%。 每隔周和每周皮下给予20，40，和80 mg后，在稳态时，平均血清阿达木单抗谷水平与剂量成接近正比例增加。在长期给药超过两年研究中没有清除率随时间变化的证据。在银屑病关节炎患者中每隔周用40 mg HUMIRA治疗(无和有MTX分别为6至10 g/mL和8.5至12 g/mL)与在RA患者中用相同剂量治疗后浓度比较，时阿达木单抗平均稳态谷浓度略微较高。在强直性脊柱炎患者与RA患者中阿达木单抗的药代动力学相似。在克罗恩氏病患者中，在第0天负荷剂量160 mg HUMI

56、RA，接着在第2周80 mg HUMIRA，在2周和4周时达到平均血清阿达木单抗谷水平接近12 g/mL。在克罗恩氏病患者中每隔周接受维持剂量40 mg HUMIRA后观察到在24周和56周时平均稳态谷水平接近7 g/mL。在斑块性银屑病患者中，每隔周阿达木单抗 40 mg单药治疗，治疗期间平均稳态谷浓度接近5至6 g/mL。在RA患者中，群体药代动力学分析揭示存在抗-阿达木单抗抗体时，阿达木单抗的表观清除率趋向于较高，而在患者年龄40至>75岁时，较低清除率随年龄增加。在RA患者中接受剂量低于推荐剂量和在RA患者中有高类风湿样因子或CRP浓度也预测到表观清除率次要增加。这些增加可能无重

57、要临床意义。在校正患者体重后，未观察到性别-相关的药代动力学差别。健康志愿者和类风湿样关节炎患者显示相似的阿达木单抗药代动力学。没有可供利用的肝或肾受损患者药代动力学资料。在幼年特发性关节炎(4至17岁)受试者中，对体重<30 kg受试者每隔周皮下接受20 mg HUMIRA作为单药治疗或同时甲氨蝶呤平均稳态血清阿达木单抗谷浓度分别是6.8 g/mL和10.9 g/mL。The对体重30 kg受试者每隔周皮下接受40 mg HUMIRA作为单药治疗或同时甲氨蝶呤平均稳态血清阿达木单抗谷浓度分别是6.6 g/mL和8.1 g/mL。13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损未曾进行HUMIRA长期动物研究评价致癌性潜能或其对生育力的效应。在体内小鼠微核试验或沙门-大肠杆菌(Ames)试验分别未观察到HUMIRA 的染色体断裂或致突变效应。14 临床研究14.1 类风湿样关节炎在18岁患者中评估HUMIRA的疗效和安全性。患者至少有6个肿胀和9个压痛关节。HUMIRA被皮下给药与甲氨蝶呤(MTX)联用(12