GMP对洁净厂房屋建设设的要求内容

1、GMP与洁净厂房« GMP对药品生产企业的要求GM中净化空调的技术措施« GMP 与洁净生产厂房的认证十、水和气体的净化措施1、水的净化2、气体净化3、洁净区的排水 十一、洁净室的测定1、悬浮颗粒的测定2、活微生物的测定十二、洁净室的消毒方法 26311、2、灭菌除菌3131目 录 1、GMP勺基本概念2、中国 GMP 2三、99版GMP勺主要纲领 2四、GMP寸洁净厂房的要求 31、洁净厂房的洁净级别 32、洁净室的气流组织 53、生物洁净技术的原则 64、净化过滤的选择与特性 65、静电自净器 7&洁净室洁净度的检测与措施8五、GMP寸生产设备的一般要求 8六、

2、GMP寸卫生学的要求 9七、GMP寸生产管理的要求 111、 GMP寸原料、辅料及包装材料的要求 112、 GMP寸生产管理的特殊规定 113、GMP寸包装与贴签的要求 124、GMP管理文件的编制执行 13八、GMP寸制药洁净厂房的要求 131、总体要求 132、 制药生产企业洁净室的特点15九、空气净化措施 181、空气过滤 182、净化系统中的三级过滤 193、过滤除菌 194、洁净室的气流组织和换气次数 205、洁净室的正压控制 21.2323242425253、消毒的方法 32十三、其它 33GMP与洁净厂房的建设要求长城净化空调工程公司新华一、GMP勺基本概念GMF是优良药品生产标

3、准的英文 Good manufacture Practice for Drugs 的简称, 我国制定为药品生产质量管理规。GMP是在药品生产全过程中用科学、合理、规化的条 件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过 程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。因此GMPg求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的 准则和管理方法，同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检 查、监控和记录。二

4、、中国GMP的发展与历史1988年8月卫生部公布了我国第一部药品生产质量管理规简称 GMP规，由于容 比较原则，因此 1989年1990年卫生部组织有关人员起草 实施细则，1991 年决定根据规 和细则的容重新修订药品生产质量管理规 。新修订的药品生产质量管理规 （1992）已于 1993年 2月 16日颁布。 在以后的实践中逐步进行了修改，先后出版了（ 98）版药品生产质量管理规和 （1999/6/18 ）版药品生产质量管理规，现今以99版指导GMP勺实施和认证。三药品生产质量管理规 （99修订版）主要容新版GMP （即指1999/6/18日修订版）既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸

5、组织的特殊要求出发以严格坚持 GMP的基本准则为手段，与现代国际标准相接轨，敦促指导 国制药企业规化、标准化和规模生产建设。新版GMP对以下几方面进行了阐述：1总则；2人员；3厂房；4设备；5卫生；6原 料、辅料及包装材料； 7生产管理； 8包装和贴签； 9生产管理和质量管理； 10文件质量管理 部门； 11 自检； 12销售记录； 1 3用户意见和不良反应报告； 14附录。新规参照世界卫生组织和发达国家 GMP勺要求，规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品生产的种类和工序；对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定，对中成药生产的后续工序一

6、一制剂制造，在GMP方面的要求与化学药品的制剂生产应相同；对药品包材也列入了GMP的生产控制围；生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求，因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款， 新修订的规不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂，也适用于中药和中药切片 加式、生物制品和血液制品的生产和质量管理。新规明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检查、生产结束后 的清场要求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。药品生产中对使用的设备、工艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施，也是GMP勺一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业生产的实际情况，新

7、规 也作了相应的调整。四、GMP对制药厂房的洁净要求1洁净厂房的洁净级别洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准（US Fesferal standard ） 209B,英国标准5295 （ BS5295，我国洁净厂房设 计规（GB78-84中有洁净等级的规定。洁净厂房设计规中空气洁净度等级等级每立方米（每升）空气中 0 5微米每立方米（每升）空气中 5微米尘粒数100级V 35100 (3 5)1000 级V 351000 (3 5)V 250 (0 25)10000级V 3510000 (3 5)V2500 (2 5)100000 级V 351

8、00000 (3 5)规V25000 (25)300000级V 35 300000 (3 5)规V 75000 (75)环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多 的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染 物一一尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物一一微生物作出更严格的限制。99版规对厂房的洁净度级别分为 100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原

9、料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上 GMP寸厂房洁净度别划分基本相同。新修订的规中厂房洁 净级别分类如下表：洁净级别尘粒数/立方米活微生物数/立方米沉降菌/皿换气次数> 0 5微米> 5微米100级V 3,5000V 51垂直层流0 3米/1000V35， 000V 201秒平层流0 4米/少10,000 级V 350,000V 2,000V 1003> 25次/时100,000 级V 3,500,000V 20,000V 50010> 15次/时300,000 级V 10,500,000V 60,00015> 12次/时WH及欧洲共同体GMFT房洁净度分

10、类表尘粒的最大允许值/M、层流空气系统应提供垂直方向 0 30米/秒、水平方向0 45米/秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流）。 、为了达到B、C和D级，进入室的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理，换气次数至少 20次/小时。 、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应，即100级（A和B级），10000 级（C级），100000 级（D级）。A 和B级（100级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。C级（10000级）适用于大输液的稀配；小针

11、剂的配液、滤过、灌封等。 （等于或超过）微生物的最大允许值/M30 5微米5微米A层流工作站3500无5B35000无5C3500002000100D350000020000500注释：1、本表来源于欧洲共同体 GMF补卜充指南D级（100000级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。2、洁净室的气流组织洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层 流方式两种。用高度净化的空气把车间产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从 房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方

12、向刮入清洁空气，从对面侧 壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图 1、图2所示，表示了各种方式的模示图和特征。舌L 流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要求10000级时换气次数在2535次/小时围；洁净度要求100000级时换气次数在1525次/小时围；洁净度要求300000 级时换气次数在1218次/小时围在100000级围；层流方式通常规定了气体流速为 0 25 0 5M/S。A乱流方式的优点如下:过滤器以及空气处理简便；设备费低；扩大规模比较容易；与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。B乱流方式的缺点如下:室洁净度受作业人员干扰；易产生涡流有污染微粒在室循环 的可能；

13、换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；必须充分注意完善衣帽 间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。C垂直层流方式的优点:不受室作业人数作业状态的干扰， 能保持高洁净度；换气数 非常多，几乎在运转的同时成为稳定状态；尘埃堆积或再飘浮非常少，室产生的尘埃随气 流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。D垂直层流方式的缺点:安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损； 设备费高；扩大规模困难。E水平层流方式的优点：因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；换气 次数非常多，因而自身净化时间短；室洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。F水平层流方式的缺点:受风面近能保持高

14、洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低； 扩大规模困难；设备费不加垂直层流式高；必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋 室等缓冲室，经常清洗工作服等。把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采用局部净化 方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100级，这样车间较大环境的洁净度不就需那么高，而且实际上要使一个车间的洁净度均达到100级是很困难的。3、生物洁净技术的原则对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤

15、器、电子自净气、臭氧发生 器等）；使室微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口 的设计）不让室的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；防止进入室的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。在上述原则中：、两项与除菌及灭菌的措施，操作及管理有关。而、两项与室 气流组织换气次数有关。良好的气流组织可以使这两项容得以圆满完成。必须指出：洁净室微生物的污染的控制，是严格的管理和限制人员的除菌宇密切关联的。 良好的除尘、除菌措施，例如：防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的容。4、净化过滤器方案的选择与特性进入洁净室的洁净空气不仅要有洁

16、净度的要求，还应要有温湿度的要求，洁净室温度一 般控制在1826C,相对程度为45%- 75%之间，为保证人员的生理学要求新风比不应小于 15%但是针对地区的独特气候特点（四季如春、全年湿度大），在固体制剂、头抱制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空调系统中可适当提高新风比。净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤，制药生产企业的净化空调系统 一般设计初中效两级过滤于中央空调机组中，采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的 洁净风送如洁净室，正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素：初效滤器：主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料 为WY-CP-20

17、0涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一 定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的 滤材可以水洗再生重复使用。中效滤器：主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于 保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为 WZ-CP-2涤纶无纺布。亚高效滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（4）高效过滤器（HEPA：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通 风系统末端，即高效送风口上，可选用 GB-01型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效 率为99 97%以上，高效滤器的特点是

18、效力高、阻力大。高效滤器一般能用 2-3年。据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为0 0001% 对病毒（0 3微米以上的生物体）的穿透率为 0 0036%因此HEPA寸细菌的滤除率基本上 是100%即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。各种过滤器性能别过滤对象滤材对阻力mm HO滤速M/S和安装位置初效> 10粗中孔泡沫塑料V 20%V 30 4-12新风过滤中效1-10中细孔泡沫塑料20-50%V100 2-04风机后亚咼效V 5玻璃纤维、短纤维滤纸90-999%V150 01-003洁净室送风口咼效V 1玻璃纤维、合成纤维> 99 91%V 2

19、50 01-003洁净室送风口我国空气过滤器分类表4-1性能 指标、 类别 、额定风量下的效率（%20%额定风量 下的效率（%额定风量下 的初阴力（pa）注粗效:粒径5卩m 80> n20-< 50:效率为大气尘中效粒径1卩m 70>n20-< 80计数效率高中效粒径1卩m 99>n70-< 100来咼效粒径0.5卩m 99.9> n-< 120> 95咼效A> 99.9-< 190A B、C、三类B> 99.99> 99.99< 220效率为钠焰法C> 99.999> 99.999< 250

20、效率；D类效率D粒径0.1卩m > 99.999粒径0.1卩< 280为计数效率；C、m,99.999D类出厂要检漏5、静电自净器小规模的独立洁净室常用的一种静电除尘设备静电自净器。在乱流洁净室中，由于送风方式的局限性，一些地方表成涡流，如房间的四个角落，这些 地方很难通过室气流组织得到净化处理，由于涡流区的存在，而同时又有尘源，将对房间洁 净度产生很大的影响。为了降低这些地方的含尘浓度，可以采用一种局部净化设备一一自净 器，它使局部气流通过它反复循环而得到净化处理。静电自净器由于阻力很小，整机只有 10-20pa，可用轴流风扇，噪音极低，而且还有小巧灵活、使用方便等优点，所以特别

21、适合于 小型洁净室空气的自净处理。如在静电自净器中加一层活性碳过滤器，则还有吸附烟气、二氧化碳气等作用。现在，这 种静电自净器不仅用在洁净房间起自净作用。实测表明，一台效率为95%勺静电自净器，在一间25mi的房间中运行一个半小时，房间含尘浓度可降到原来的1/8，菌落数可降到原来的1/6。在洁净度要求高的场合，静电除尘设备不宜作为末级过滤器使用，以免尘粒再飞散时造成意外的后果。&洁净室的洁净度检测方法和措施洁净厂房洁净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定一般可分为三种状态：A、 空态指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的洁净室中的洁净度，空态一般不含生 产设备的动态工况。B、静态 指生产

22、设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘量， 但无人生产， 此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。C、动态 指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。 药品生产环境的尘埃颗粒数及细菌菌落数的测定方法可参见卫生部药品监督办公室编写出版的药品生产监督检查参考资料及洁净室施工验收规等文献。五、GMP对生产设备的一般要求GMP寸设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防 止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和布局能使产生差 错的危险减至最低限度。1、 生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应，设备的性能

23、技术指标符合设计标准， 新设备安装后应进行试车和必要的验证。2、设备的放置在洁净室应有足够的空间而不拥挤，不因设备放置的不合理而易于造成差 错的发生和不利于清洁维修。3、生产无菌制剂的设备如大输液、注射剂、冻干针剂等灌封设备最好本身具有层流净化 装置，易于达到洁净度要求，能在最大程度上避免微生物及尘埃颗粒的污染。对于固体制剂 中的片剂、胶囊剂、颗粒剂等生产过程中粉尘的处置和防止交叉污染是十分突出和困难的问题，除了尽可能使用密闭操作系统外，如粉碎、称量、混合、过筛、烘干、整粒等制粒生产 设备应合理的设计尘器过滤系统，既克服交叉污染又能最大限度的减少投资和运行成本。4、防止交叉污染的另一重要措施是

24、设备应易清洗、某些部分能够拆卸。设备的清洗是所 有的GMP都作为重要的规定之一。设备清洗应制定包括清洗方法、清洁剂、消毒剂、清洗后 的检查、清洗周期等容的清洁规程。对于生产中所用的容器，使用后应立即清洗，也应制订 清洁规程，对设备的清洗应有记录。5、设备与其加工的产品直接接触部位及设备的表面不应与产品发生化学反应、合成作用 或吸附作用。6设备不应因密封套泄漏、润滑油滴漏而造成产品的污染。7、洗净后的设备、应放于洁净干燥的环境中，使用前应检查是否已符合洁净的要求。8、用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适应围和精密度应有规定、定期校正 并有记录。9、所有设备均有使用、清洁状态标志标签。10

25、、不合格或不使用的设备不放在生产区。11、设备应有设备档案及维修保养记录，如有设备验证还应有验证记录。六、GMP对卫生学的要求1、新GMP规关于卫生学方面的容主要包括环境卫生、人员卫生、工艺卫生及卫生教育等方面，其卫生状况的优劣与药品质量有着直接的联系。就GMP的原则来说，药品生产对卫生的要求应是十分严格的，其措施应是综合性的并贯穿于整个生产过程，卫生与硬件、软 件都有关系；卫生管理与生产管理也必须互相配合，共同加强才能保证所生产的药品质量。环境卫生 系指生产区、生产厂房及其周围卫生要求，也包括水和空气。人员卫生 主要指药品生产现场人员的卫生要求。工艺卫生与所用的物料、生产流程和设备等卫生要求

26、有关。微生物污染的重要因素 表现在以下七项：建筑物环境条件；制药设备、用具； 人员；原料；包装材料；水；生产工艺（包括处方和制备方法）。2、这些因素中最重要的应是（3）-（ 7）项，而其中人员被认为是最大的污染源。以下 针对生产管理人员作生理学的分析：人员 即操作人员，只要不是无人工厂，与生产的全部过程都有关联，认为是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物数目相当于1014的程度，其中约1/1000是大肠杆菌。工作服等污染程度调查结果如下表一所示。特别是口罩和袜子最引人注目，使用一日 后，从侧检出的细菌约是外侧的100倍。由此可知从人体排泄的微生物污染程度不是难理解的。此外使用一日后

27、的毛巾污染情况如表二所示。不仅细菌数目增加到使用前的10-105 倍,而且对大肠杆菌类染色检查呈阳性，洗手后的擦手巾，不用说也有手被污染的可能性，那么 最好采用使用后扔掉的纸手巾为好。各种着衣的污染情况表一着衣种类测定日期细菌数/100CM上衣侧使用5日后300外侧200裤子侧使用5日后450外侧70帽子侧使用5日后100外侧150口罩侧使用1日后2 2 104外侧100袜子侧使用1日后3 104外侧2,800这样一来人员成了最大的污染源，所以，即使是生产非无菌制剂的固体制剂，操作人员 在进入操作室也必须严格执行洗手制度，按工艺要求进行消毒，另外尽可能在避免暴露皮肤， 穿戴好工作服等，因此加强

28、工艺卫生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人员的健康状况 也是极重要的，患病或有外伤的操作人员要暂时调换另外岗位，这一点GMP有明确规定并应严格执行。毛巾污染情况表二测定对象测定日期细困数有尢大肠杆困毛巾使用前40-240/100CM无使用1日后105-108/100ClM有纸手巾使用前50-500 个/1 ( 24 27CM无99版GMP对工作服的选材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和灭菌方法等均提出了具体要求，并规定不同生产操作工作区及不同洁净区的不得混用。为了防止由工作服带来的污 染，加强工作服的管理和严格执行更换专用服装是很重要的。七、GMP对生产、管理的要求1、GMP对原料、辅料及包装

29、材料的要求例如胶囊剂的生产由于胶囊本身含约 15%勺水分，是适合生物繁殖的极好材料，所以购进 胶囊时，应严格进行活菌数管理，且必须在适当条件下保存，一般生产胶囊工作使用环氧乙 烷灭菌。包装材料与原辅料一样，包装材料也是微生物污染的一大因素，特别是不能进行清洗、 灭菌即用于固体制剂包装的材料，如塑料薄膜、铝箔类这些材料在高温下成型，刚生产之后 不会受到污染，但在包扎、保管过程中往往会被微生物污染，故药品包装材料的保管很重要。微生物污染包装材料的数据材料名称细困数（个/10 cm ）聚乙烯袋0.3-1.3吸塑包装薄膜0.1-0.3带状包装薄膜0.1-1.0供干燥胶囊用的干燥剂0.5-0.8填料23

30、3.7合成树脂管0-7.0(0-0.1)金属管0-0.5合成树脂容器0-1.6(0-0.1)再如包装材料混入的异物尚有昆虫、毛发、有色物、垃圾、材料悄、树脂渣块状物，油状物、纤维、纸悄及由原料、添加物混入的异物。特别是薄膜、铝箔类，因进货后没有清洁 工序，包括由于静电作用吸附的尘埃，混入最终产品的概率极高。美国的GMP寸易受污染的原料与直接接触药品的包装容器、塞子等，都要求同时进行微生物检验。2、GMP对生产管理的特殊规定GMP勺很多原则与要际上都是要在生产过程和生产操作中实施和体现的，应强调以下这些方面：每一产品均应制订工艺规程及岗位操作规则，对生产工艺规程的容都提出了原则性的强制要求。对工

31、艺规程及岗位操作规则的制订和修订均应按一定的程序进行，一但使用，不得任意修改，如需修改时，必须按规定的程序办理。实际操作必需严格按规定的规程进行，如遇到非正常的情况时，必需由生产管理部门会同质量管理部门提出处理方案，经批准后方可继续生产。生产操作应按规定的规程进行，即所有物料及产品的处理，例如：验收、待验、取样、贮存、加工、包装、贴签和发放等均应按照规程或生产指令进行，并应有记录。对每批加工的产品均应有批生产记录，并应签字、保存。批生产记录应以生产指令及 现行已批准的生产工艺规程为依据。记录应按生产批次进行。批号的划分原则，关系到所生产的产品的产量和质量能否一致，即同一批号的产品的质量是否均一

32、的问题。进入 100级、 10000 级、 100000级或 300000级的洁净厂房的人数应有限制。每批产品的每一生产阶段完成后应进行清场及填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。除工艺用水有严格的质量和安装要求外，洁净区的洗手消毒用水也有纯水或去离子水 的要求。3、包装与贴签的管理建立包装操作规程应特别注意使产生交叉污染、混乱或差错的危险降至最小限度。因此，不同产品不应在邻近的包装线或包装台上应有表时正在进行包装的产品名称及批号的标志；包装车间应严格实行清场制度，包装操作开始前，应认真检查工作区、包装生产线、象形字机及其它设备是否清洁，特别要注意发现有无其它任何产品、物料、标签、说明书遗留

33、在生 产现场，因为这些均可能造成严重的差错事故。新规规定药品的标签、使用说明书应与 卫生行政部门批准的容相一致。对分别进行印字操作（如批号、失效期） ，特别是手工印字操作在包装操作过程中应注意 检查，防止出差错。包装操作全部完成后，应将已印刷批号而没有用完的包装材料全部消毁，消毁情况应有 记录。对于没有印制批号的包装材料，可以退回仓库存放4、管理文件的编制执行“标准操作规程”英文名 Standaed operation process 简称SOP是将共性的操作编制成书面程序，汇订成册，经批准后执行。使如设备的操作、维护和清洗；厂房的清洗和消毒 方法；厂房洁净度的监测；取样与自检，工艺用水的制备

34、及质量分析；制剂加工中的共性操 作等。这样在生产文件中只需给出特定的操作规程，其它可按SOP国外药品生产企业 SOP是很重要的一种软件。它的生产指令每一种批量生产的产品均要有经批准的处方及生产指令。为规定生产中使 用的所有原料、辅料和全部加工操作在的一个文件或一套文件。八、GMP对制药企业生产厂房的要求1、总体要求厂址选择一 在条件可能的情况下，尽量选在周转环境较清洁和绿化较好的地区，并尽 量远离铁路、公路、机场（尤其是防振要求高的洁净室），与交通干道之间的距离不宜小于 50cm。 不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许，必 须位于工业污染或其它人为灰尘较

35、严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区的路面尽 量选用坚固、起尘少的材料。工艺布置|在不影响生产情况下，为了减少交叉污染和便于系统布置， 尽量将洁净度要 求相同的洁净室安排在一起。洁净室只布置必要的工艺设备，容易产生灰尘和有害气体的工 艺设备或辅机尽量布置在洁净室的外部。在同一洁净室，尽量将洁净度要求高的工序布置在 洁净气流首先到达的区域，容易产生污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。建筑要求 洁净室的位置要尽量设在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室 向高一级的洁净室过渡，在洁净室一般采用上送下回方式。上送上回方

36、式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时很不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为：（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相 抵时，易使大微粒（主要是5卩m微粒）停留在某一空间区域，所以不利于排除尘粒和保证工 作区工作风速（对于局部百级）；（2）容易造成气流短路，使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用，因而降低了洁净 效果和卫生效果；(3) 容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作 点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采 用上送上回方式是可以允许的一一仅指 30

37、万级的低要求洁净室采用。药品生产企业的厂房与设施是指制剂、 原料药、药用辅料和直接接角药品的药用包装材料 生产中所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。药品生产企业为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须要有整洁的生产环 境及与所生产医药用品相适应的厂房设施，这包括规标准化厂房以及相配套的净化空气处理 系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。这里讲的制药生产企业的厂 房与设施就是指药品生产所需的环境保证条件。因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现 GMP的“硬件” ，WHO及各国的GMP 中均有厂房设施专门的章节；我国的GMP1999年修订版亦对厂房与设施条件做了具体

38、要求。药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施。普遍采用洁净技术，并初步形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。空气净化是极 为重要的，它与洁净室的建筑设计有着极为密切的相互依存关系。纯水及高纯工业气体也是 经常遇到，它们虽各有其可以安置在洁净厂房外的独立制备工艺，但往往由于生产中的种种 特定条件，其使用点一般均在洁净室。美国宇航标准中的洁净度级别表表级别微粒生物微粒粒径最大数量浮游最大数量沉降量（卩m（粒 /ft 3）（粒/L）（粒 /ft 3）（粒/L）（粒/ft 3 周）（粒/1001003 50 10 003512001290010000>

39、0 5100003500 50 0176 600064600> 0 5652 5100000> 0 510000035002 50 0884 30000323000> 0 5700251978年国际空气洁净度标准(草案)表二级 别空气中生物和非生物微粒总 数05卩m微粒的最大数量空气中生物微粒单位容积 空气中活性菌落最大数量表面生物微粒沉降菌落最大数量（ft 3）（L）（ft 3）（L）2（粒 /ft d）（粒/m2 周）1不控制不控制不控制210000035002 50 08842003230003100003500 50 0176406460041003 50 10 00

40、358129005100 350 040 001435200美国联邦标准从209C开始一直到209E都明确提出空气洁净度级别和生物微粒之间还没有建立起确定的关系，都没有给出和微粒总数相对应的生物微粒数量的规定。由于生产的需要，从209C开始出了比100级更高的级别05m10级、1级或者01m 10级、1级。美国联邦标准209E表三级别级别的浓度上限011 m0 2 i m03 i m05 i m5 i m单位体积单位体积单位体积单位体积单位体积国际英制(m3)(ft 3)(m3)(ft 3)(m3)(ft )(m3)(ft 3(m3)(ft )M13509.9175.72.140.87510.

41、00.283M1.51124035. 02657.5030.93.0035.31.00M2350099. 175721.41068.751002.83M2.51012400350265075.030930.035310.0M3350009917570214106087.5100028.3M3.51002650075030903003530100M4757002140106008751000283M4.510003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006180175M6.510000

42、0355300010000024700700M710000000283000618001750关于工业用洁净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和实际用例，我国过去已经发表介绍了许多。空气中的悬浮尘埃的控制技术，70年代初期在我国药品生产企业运用中还是先进技术，而现在已从一般尘埃的控制转变到生物微粒的控制。目前在生物净化的名义下， 正以医院为中心，向着新的领域继续发展，形成了生物洁净技术。在药品生产企业洁净室的发展过程中，1950年高效过滤器的研制，1962年层流（现在称 单向流）概念在洁净室方面的应用以及 1963年美国联邦标准209的发表，都是很大的技术革 新。若没有高效过滤器的发展，便

43、无法以用 0.5um悬浮尘粒来规定空气洁净度（附表三）。水与工业气体在药品生产上都普遍使用，它们或者与产品多次接触，或者直接参与产品 的化学、物理过程，它们的纯净程度往往要比空气洁净程度对于产品质量有更加直接的影响。2 、制药生产企业洁净室的特点GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产 均应在洁净区域进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定 的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和 滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点，它同时兼顾了诸如电子行业的以 控制微尘颗粒为目的的工业洁

44、净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要目的的生物洁净室的要求。控制环境中的微尘颗粒，对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒 特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如污染了712um的尘粒的尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的 会致人死命。微尘颗粒进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。因 而一些国家纷纷各自对此做出限制性规定：USPXX版规定每瓶输液于或等于10um的粒子不得 超过10000个，大于或等于25um的粒子不得超过2000个；BP自1973年版起规定朦胧，每 ml输液于或等于2um的粒子

45、不得超过1000个，大于或等于5um的粒子不得超过100我国药典 1985年版也首次对输液不沉性微粒作出限定，规定每毫升输液于或等于10u m的粒子不得超过50个，大于或等于25um粒止不得超过5个。除输液外，其它注射剂、滴眼济和口服剂等 也都要求在洁净的环境中生产，只是各自要求的洁净度不尽相同。根据这个要求，在设计药 品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室装修、环境空气、设备、设 施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理， 分为人流通道和物流通道。然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。药品，鉴于它治病救人的特殊作用

46、，在生产环境中除了对非生命污染物一微粒要加以限 制外，还必须对有生命的污染物一微生物做出必要的规定。害为它们对药品的污染要比微粒 更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生，有 很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上，也有的以芽抱状态悬浮在空气中。微生物 产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。由于微生物不断生长和繁殖，因此，它是“活 的粒子”。不同环境中微生物量也不相同（表 2-1 ）。在温度温度条件适宜的情况下，它们一昼 夜可增殖10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要，也更为棘手。对制药待业造成污染 主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质。注

47、射药如果污染了细菌，轻则局部红肿化脓， 重则可引起全身细菌性感染性疾病。口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色 葡萄球菌、活螨和螨卵外，对霉菌和杂菌也要进行限制（表 2-2 ）。正是这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别（表2-3）就体现了这方面的要求，同时也反映 出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净厂房的特点。表2-1不同环境微生物量环境土壤水空气人本皮肤地板微生物量1041010101(f101(f1104101(f/g/g/ft 3加2/in 2表2-2药品的微生物检查要求类别剂型含细菌量含霉菌量附注

48、固 体不含生药原料口服剂1000 个/g 或 ml100个/g或m不得检出大肠杆菌含生药原料片剂<1000 个 /g500 个 /g不得检出大肠杆菌丸剂50000 个 /g500 个 /g散剂100000 个 /g500 个 /g液体制剂100 个/gml100 个 /gml眼药100 个/gml不得有不得检出绿浓杆菌:阴道、创伤用100 个/gml100 个 /gml不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌洁净室操作人员不同状态时的产尘量表粒径（卩m微粒数量（粒/人min工作服活动程度说明> 0.52X 106 3X 107做广播体操> 0.30.63 X 106头上下左右活动0.85

49、 X 106上体运动2.7 X 106洁净工作服身体弯曲2.8 X 106踏步(0.250.5) X 106步行,速度约0.8m/s0.27 X 106步行,110步/min2.6 X 106布工作服洁净工作服步行,110步/min(0.73) X106身体蹲立或旋转 步行,速度：表2-3 洁净级别要求洁净级别尘粒数/m3活微生物数/m3换气次数>0 5 卩 m>0 5 卩 m100<3,5000<5垂直层流0 3m/s10,000 级<35,500<2,00<100>20 次/h100,000 级<3,500,500<20,000&

50、lt;500>15 次/h无论是哪个国家的GMP其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度，有效地防止药品受到污染和质量下降，建立起完整的质量保证体系等三个方面。因此，作为药品生产必要 条件的厂房、设施、设备等硬件，也必须从这方面予以考虑，并给以满足。九、空气净化措施药品生产企业洁净室的头等重要任务就是要控制室空气浮游微粒及细菌对生产的污染，使室生产环境的空气洁净度符合工艺要求，一般采取的空气净化措施主要有三个：首先是空 气过滤一一利用过滤器有效地控制从室外引入室全部空气的洁净度，由于细菌都依附在悬浮 颗粒上，微粒过滤掉了细菌也能过滤掉；其次是组织气流排污，在室组织起特定形式和强度 的气

51、流，利用洁净空气把生产环境中产生的污染物排除出去；再次是提高室空气静压，防止 外界污染空气从门及各种缝隙部位侵入室。1 、空气过滤空气过滤器是当前空气净化最重要的手段。空气过滤器的性能有风量、过滤效率、空气 阻力和容尘量，它们是评价空气过滤器的四项主要指标，过滤器应用率高、阻力小而容尘量 大。（一）风量通过过滤器的风量=过滤器面风速（m/s）x过滤器截面积（m2 x 3600m3/h（二）过滤效率在额定风量下，过滤器前后空气含尘浓度 N1、N2之差与过滤器前空气含尘浓度的百分比 称为过滤功率A。用公式表示为：N1-N2N2a = 100%=（1）100%N iN当含尘浓度以计重浓度“ mg/m

52、3表示时，求出的效率为计重效率；以大于或等于某一粒径（例如0.3um或0.5um等）的颗粒计数浓度“个/L”表示时，求出的效率为计数效率； 计数效率中若按材料径围的颗料浓度来表示则粒径分为组计数效率。用穿透率来评价过滤器的最终效果往往更为直观。穿透率K是指过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比。用公式表示为：NK=1- a = 100%N iK 值比较明确地反映了过滤后的空气含尘量，又同时表达了过滤的效果。例如：两台高效过滤器（HEPA的过滤效率分别是99。99°% 99。98%看起来性能很接近，实则其穿透率相 差一倍。用DOP（邻苯二甲酸二辛酯）法检漏就是基于过滤器的穿透率。（三）阻力空气流经过滤器所遇的阻力是 HVAC系统总阻力的组成部分。阻力随滤速的增高而增大。 故评价过滤器的阻力须以额定风量为前提，过滤器的阻力又随容尘的增加而升高；新过滤器 使用时的阻力叫初阻力，容尘量达到规定最大值时的阻力叫终能力。一般中效与高效过滤器 的终阻力大约为初阻力的2倍。（四）容尘量是在额 定风量下达到终阻力时过滤器部的积尘量。2 、三级过滤在净化系统中的应用在空气净化系统中从吸入新风开始，一般分为三级过滤。第一级使用初效过滤器，第二 级使用中效或亚高效