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文档简介
1、单核苷酸多态性研究进展单核苷酸多态性研究进展概述1.背景简介背景简介2.端粒酶逆转录酶基因单核苷酸部分位点多端粒酶逆转录酶基因单核苷酸部分位点多态性态性3.肺癌相关单核苷酸多态性的研究肺癌相关单核苷酸多态性的研究4.宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺杆菌相宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺杆菌相关胃癌关胃癌5.人类基因组单体型图计划人类基因组单体型图计划1.背景简介背景简介什么是多态性?什么是多态性? 通俗的说,多态性就是多种表现形式,具体来说,通俗的说,多态性就是多种表现形式,具体来说,可以用可以用“一个对外接口,多个内在实现方法一个对外接口,多个内在实现方法”表表示。示。 在生命科学的领域中,可定
2、义为:在生命科学的领域中,可定义为:有两种或两有两种或两种以上的存在形式。如:种以上的存在形式。如:生物体在其生命周期生物体在其生命周期中的不同形式;中的不同形式;遗传多态性发生于基因组群体,遗传多态性发生于基因组群体,表现出由于等位基因受影响而产生不同的基因型,表现出由于等位基因受影响而产生不同的基因型,由此形成个体之间的多态性。由此形成个体之间的多态性。 单核苷酸多态性单核苷酸多态性单核苷酸多态性:定义一定义一: :就是指个体间基因组就是指个体间基因组DNADNA序列同一位置单个序列同一位置单个核苷酸变异核苷酸变异( (替代、插入或缺失替代、插入或缺失) )所引起的多态性。所引起的多态性。
3、定义二定义二 :同一物种不同个体基因组:同一物种不同个体基因组DNADNA的等位序列的等位序列上单个核苷酸存在差别的现象。上单个核苷酸存在差别的现象。 单核苷酸多态性单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),主要是指在基因组主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的常见的一种。占所有已知多态性的90%以以上。上。 SNP所表现的多态性只涉及到所表现的多态性只涉及到单个碱基单个碱基的变异,的变异,这种变异可
4、由单个碱基的转换这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换或颠换(transversion)所引起,也可由碱基的插入或缺所引起,也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。并不包括后两种情况。 从对生物的遗传性状的影响上来看,从对生物的遗传性状的影响上来看,cSNP又可又可分为分为2种:一种是同义种:一种是同义cSNP (synonymous cSNP),即即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列,突变碱基与未突所翻译的蛋白质的氨基酸序列,突变碱基与未突变碱基的含义相同;变碱基的含义相
5、同; 另一种是另一种是 非同义非同义 cSNP(non-synonymous cSNP),指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的蛋白质序列发生改变,从而影响了蛋白质的功能。蛋白质序列发生改变,从而影响了蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。cSNP中约有一半为非同义中约有一半为非同义cSNP。 SNP数量多数量多 分布广泛分布广泛 据估计,人类基因组中每据估计,人类基因组中每1000个核苷酸就有一个核苷酸就有一个个SNP,人类,人类30亿碱基中共有亿碱基中共有300万以上的万以上的SNPs。SNP 遍布于
6、整个人类基因组中,根据遍布于整个人类基因组中,根据SNP在基因在基因中的位置,可分为中的位置,可分为基因编码区基因编码区SNPs(Coding-region SNPs,cSNPs)、)、基因周边基因周边SNPs(Perigenic SNPs,pSNPs)以及)以及基因间基因间SNPs(Intergenic SNPs,iSNPs)等三类。)等三类。 SNP适于快速、规模化筛查适于快速、规模化筛查 组成组成DNA的碱基虽然有的碱基虽然有4种,但种,但SNP一般只有两一般只有两种碱基组成,所以它是一种二态的标记,即二等种碱基组成,所以它是一种二态的标记,即二等位基因(位基因(biallelic)。)
7、。 由于由于SNP的二态性,非此的二态性,非此即彼,在基因组筛选中即彼,在基因组筛选中SNPs往往只需往往只需+/-的分析,的分析,而不用分析片段的长度,这就利于发展自动化技而不用分析片段的长度,这就利于发展自动化技术的筛选或检测术的筛选或检测SNPs。 2.端粒酶逆转录酶基因端粒酶逆转录酶基因单核苷酸部分位点多态性可能增加罹患单核苷酸部分位点多态性可能增加罹患肝癌和肝癌转移的风险肝癌和肝癌转移的风险 端粒酶逆转录酶(端粒酶逆转录酶(hTERT)基因是端粒酶的核心组成,)基因是端粒酶的核心组成,已经证实其在癌症的发生发展过程中具有重要作用。许多已经证实其在癌症的发生发展过程中具有重要作用。许多
8、研究认为研究认为SNP与疾病发病风险相关。与疾病发病风险相关。hTERT 基因单核苷基因单核苷酸多态性(酸多态性(SNP)与多种疾病有关,如膀胱癌,肺腺癌)与多种疾病有关,如膀胱癌,肺腺癌,乳腺癌等等,甚至增加了肺癌的易感性乳腺癌等等,甚至增加了肺癌的易感性. hTERT启动子区域的启动子区域的SNP可能与非小细胞肺癌的形成可能与非小细胞肺癌的形成有关。有关。Park 等发现肝癌形成过程中有端粒酶激活表达。等发现肝癌形成过程中有端粒酶激活表达。但但hTERTSNP在肝癌转移中是否具有作用尚不明确。通在肝癌转移中是否具有作用尚不明确。通过对原发性肝癌及肝癌转移患者过对原发性肝癌及肝癌转移患者hT
9、ERT单核苷酸多态性单核苷酸多态性的分布进行调查,探索其在肝癌转移中的潜在作用。的分布进行调查,探索其在肝癌转移中的潜在作用。方法方法: 选取全血样本和血清样本,选取全血样本和血清样本,290例男性样本诊断明确,例男性样本诊断明确,分组如下,原发性肝癌组分组如下,原发性肝癌组162例,原发性肝癌合并转移组例,原发性肝癌合并转移组22例,对照组例,对照组106例。采用美国例。采用美国Beckman公司的超高通公司的超高通量液相芯片量液相芯片SNP基因分型系统基因分型系统SNPStream 进行测定对基进行测定对基因进行分型。因进行分型。结果结果: rs2853690 和和rs10069690 两
10、个位点具有统计学差异。两个位点具有统计学差异。等位基因频率分析中,等位基因频率分析中,rs10069690 和和rs6554743 C和和T等等位基因间存在统计学差异。位基因间存在统计学差异。rs10069690在等位基因频率在等位基因频率和携带率分析中具有统计学差异,在肝癌和肝癌转移中比和携带率分析中具有统计学差异,在肝癌和肝癌转移中比例较高。例较高。结论结论: 本研究发现本研究发现hTERT部分位点多态性可能增加罹患肝癌部分位点多态性可能增加罹患肝癌和肝癌转移的风险,和肝癌转移的风险,3.肺癌相关单核苷酸多态性的研究肺癌相关单核苷酸多态性的研究肺癌同多数肿瘤一样,不表现为典型的孟德尔式遗传
11、,肺癌同多数肿瘤一样,不表现为典型的孟德尔式遗传,而是表现为微效基因的累加效应,即多基因遗传模式。而是表现为微效基因的累加效应,即多基因遗传模式。单核苷酸多态性(单核苷酸多态性(single neucleotide polymorphism, SNP)是第三代遗传标志,已经被广泛地应用于肺癌的)是第三代遗传标志,已经被广泛地应用于肺癌的数量性状位点(数量性状位点(quantitative trait loci, QTL)定位,并)定位,并发现了大量相关多态性位点。发现了大量相关多态性位点。. 肺癌是一种典型的环境相关疾病,吸烟、环境污肺癌是一种典型的环境相关疾病,吸烟、环境污染等是导致肺癌发生
12、的主要原因,但是研究也发现染等是导致肺癌发生的主要原因,但是研究也发现在同样的致癌因素作用下,只有在同样的致癌因素作用下,只有少部分个体少部分个体罹患肺罹患肺癌,这现象表明了基于个体差异的遗传易感性的存癌,这现象表明了基于个体差异的遗传易感性的存在对于肺癌的发生具有重要作用在对于肺癌的发生具有重要作用. . 烟草及环境化学致癌物要在体内经过复杂的生烟草及环境化学致癌物要在体内经过复杂的生物学代谢,因此肺癌易感性的不同在一定程度上物学代谢,因此肺癌易感性的不同在一定程度上可能取决于外来化学致癌物在体内的代谢差异。可能取决于外来化学致癌物在体内的代谢差异。 体外实验发现谷胱甘肽体外实验发现谷胱甘肽
13、-S-S-转移酶转移酶P1( GSTP1P1( GSTP1)、)、 髓过氧化物酶(髓过氧化物酶(MPOMPO)、细胞色素)、细胞色素P450P450(CYP450CYP450)酶)酶系等基因的系等基因的 多态性影响了烟草致癌物的代谢多态性影响了烟草致癌物的代谢. .目前开展的肿瘤代谢酶基因的研究主要集中在目前开展的肿瘤代谢酶基因的研究主要集中在CYP450CYP450、谷胱甘肽转硫(、谷胱甘肽转硫( GSTGST)酶系。)酶系。充分研究并认为与肺癌易感性相关的充分研究并认为与肺癌易感性相关的CYP450CYP450酶酶系有系有CYP1A1CYP1A1、CYP2A6CYP2A6、CYP2D6CY
14、P2D6、CYP2A13CYP2A13、CYP2E1CYP2E1等。其中等。其中CYP2A13CYP2A13被认为是人呼吸系统中被认为是人呼吸系统中最常见的最常见的CYP450CYP450酶酶. .GSTGST是参与机体解毒的一组具有多种生理功能的是参与机体解毒的一组具有多种生理功能的蛋白质,催化机体内有害极性化合物与谷胱甘肽蛋白质,催化机体内有害极性化合物与谷胱甘肽结合,也可由非酶结合方式将体内各种潜在毒性结合,也可由非酶结合方式将体内各种潜在毒性化学药物、致癌剂及亲脂性化合物从体内排出,化学药物、致癌剂及亲脂性化合物从体内排出,达到解毒目的达到解毒目的. .当前得到广泛研究的当前得到广泛研
15、究的GSTGST代谢酶是代谢酶是GSTT1GSTT1、GSTM1GSTM1、GSTP1GSTP1.正常正常p53p53的一个重要生物功能是监视基因组的完整性。的一个重要生物功能是监视基因组的完整性。如有损伤,如有损伤,p53p53蛋白阻止蛋白阻止DNADNA复制,以提供足够的时间使复制,以提供足够的时间使损伤损伤DNADNA修复。如果修复失败,修复。如果修复失败,p53p53蛋白则引发细胞凋亡,现在已蛋白则引发细胞凋亡,现在已知知p53p53在很多细胞凋亡信号通路中都扮演着十分重要的作用在很多细胞凋亡信号通路中都扮演着十分重要的作用. . ZhangZhang等研究了等研究了p53p53常见多
16、态性位点常见多态性位点rs1042522rs1042522、Arg72ProArg72Pro与肺与肺癌易感性的关系,发现在高加索人群中携带癌易感性的关系,发现在高加索人群中携带Pro72ProPro72Pro基因型的个基因型的个体的肺癌的易感性增加。体的肺癌的易感性增加。MechanicMechanic从单体型水平上研究了高加索人群和非洲人群中从单体型水平上研究了高加索人群和非洲人群中p53p53基基因多态性与肺癌易感性的关系,他在对因多态性与肺癌易感性的关系,他在对p53p53基因整体分析的基础基因整体分析的基础上选择了上选择了1616个常见个常见SNPSNP,包括标签,包括标签SNPSNP
17、(tagger SNPtagger SNP)和功能性)和功能性SNPSNP,结果发现,结果发现rs1042522rs1042522、rs9895829rs9895829、rs2909430rs2909430、rs1625895rs1625895、rs12951053rs12951053在非洲人群中与肺癌易感性以及预后有关联,而在非洲人群中与肺癌易感性以及预后有关联,而rs1042522rs1042522、rs9895829rs9895829、rs2909430rs2909430、rs1625895rs1625895组成的一个单体组成的一个单体型型OROR值达到值达到2 2倍以上。倍以上。4.4
18、.宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺宿主基因单核苷酸多态性与幽门螺杆菌相关胃癌杆菌相关胃癌东亚人群绝大多数胃癌与幽门螺杆菌东亚人群绝大多数胃癌与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)(Helicobacter pylori, Hp)感染有关感染有关, , 其流行病学其流行病学和生物学行为与非和生物学行为与非Hp Hp 相关胃癌是截然不同的。目前相关胃癌是截然不同的。目前普遍认为普遍认为Hp Hp 相关胃癌的发生发展过程主要包括炎症、相关胃癌的发生发展过程主要包括炎症、萎缩和癌变萎缩和癌变3 3 个重要阶段个重要阶段. .Hp Hp 感染可诱导多种炎症相关细胞因子产生感染可诱导
19、多种炎症相关细胞因子产生, ,包括促炎和抗炎两类包括促炎和抗炎两类, , 前者包括前者包括IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNF-TNF-、IFN- IFN- 等等, , 后者包括后者包括IL-4IL-4、IL-IL-1313、IL-1raIL-1ra、IL-10 IL-10 等。等。IL-8 IL-8 基因的启动子区常见基因的启动子区常见-251A/T -251A/T 多态多态, , 较多研究显示携带较多研究显示携带该位点该位点A A 等位基因个体等位基因个体IL-8 IL-8 表达水平及胃粘膜中性粒细胞浸润表达水平及胃粘膜中性粒细胞浸润评分更高评分更高, , 罹患罹患
20、Hp Hp 相关疾病相关疾病( (包括胃炎、胃萎缩及胃癌包括胃炎、胃萎缩及胃癌) )发病风发病风险显著增加。险显著增加。但在白种人的研究中未发现其直接与胃癌发病风险有关。文献但在白种人的研究中未发现其直接与胃癌发病风险有关。文献报道该报道该SNP SNP 位点的位点的AA AA 基因型在欧洲人、非洲人、西班牙人及高基因型在欧洲人、非洲人、西班牙人及高加索人所占比例分别为加索人所占比例分别为13.6%13.6%、58.3%58.3%、21.7%21.7%和和29.0%, 29.0%, A A 等位等位基因在以上种族人群出现的频率分别为基因在以上种族人群出现的频率分别为34.1%34.1%、77.
21、1%77.1%、47.8%47.8%和和43.5%,43.5%,与与Hp Hp 相关胃癌的发生发展过程中的萎缩和癌变相关胃癌的发生发展过程中的萎缩和癌变2 2个重要阶段也同样受个重要阶段也同样受SNPSNP多态性的影响。他们有的多态性的影响。他们有的有促进萎缩和癌变的,同样也有抑制这两个方向发有促进萎缩和癌变的,同样也有抑制这两个方向发生的。生的。例:例:Ye Ye 等研究显示等研究显示HpHp感染的感染的IL-8-251A IL-8-251A 型个体经年型个体经年龄和性别调整后龄和性别调整后, , 胃萎缩风险胃萎缩风险OR OR 值值1.40(0.86-1.40(0.86-为为2.34),
22、2.34), 而胃癌发病风险而胃癌发病风险OROR值值为为2.06(1.16-3.68), 2.06(1.16-3.68), 提提示该基因多态可能与癌变有关。示该基因多态可能与癌变有关。5.人类基因组单体型图计划人类基因组单体型图计划什么是国际人类基因组单体型图计划?什么是国际人类基因组单体型图计划?国际人类基因组单体型图计划的目标是构建人类国际人类基因组单体型图计划的目标是构建人类DNADNA序列中多序列中多态位点的常见模式,即态位点的常见模式,即单体型图单体型图,简称,简称HapMapHapMap。HapMapHapMap将成为研究人员确定对人来健康和疾病以及对将成为研究人员确定对人来健康和疾病以及对动物和环境的反应有影响的相关的基因的关键信息。动物和环境的反应有影响的相关的基因的关键信息。此项目产生的数据将供免费使用。此项目产生的数据将供免费使用。这个计划有美、英、日、加、中、尼日利亚这个计划有美、英、日、加、中、尼日利亚6 6个国个国家参与,其中,美国完成家参与,其中,美国完成31%31%,日本完成,日本完成25%25%,英国,英国完成完成24%24%,加拿大完成,加拿大完成10%10%,中国大陆、香
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