ICH-Q1E稳定性数据评价(中文)

1、稳定性数据评价1 简介1.1、目的本指南的目的是提供如何使用稳定性数据提出复检期或货架寿命的建议， 稳定性数 据是按着ICH指导原则Q1A基本原理进行 新原料药和制剂稳定性试验（以下简称母指 南）产生的。该指南描述了何时以及如何进行有限外推能够提出药物的复验期或货架寿 命，这个复验期或货架寿命是超过长期贮存条件下数据观测范围的。A O1.2、背景本指南旨在对母指南提供的稳定数据进行简要和有限统计分析评价的指导。 虽然母 指南指出，回归分析方法是定量分析复验期或估计和建议货架寿命的稳定性数据可以接 受的方法，建议使用 0.25 意义水平进行批量合并统计测试，它包括一些细节。此外母 指南没有覆盖的

2、情况是多种因素参与全或减少设计研究。当这个指南达到步骤 4，母指 南的指标评价部分将成为多余的，因此将被删除。1.3、指导范围作为母指南的附件， 本指南的目的是为基于储存条件定量和定性测试属性的稳定性 数据评估提出的复检期或保质期提供一个明确的期望解释。 本指南概述了建立复验期或 基于单个或多个因子和全部或减少设计研究的稳定性数据的货架寿命的建议。 ICHQ6A 和 Q6B 为可接受的标准的设定提供了指导。2.指导原则2.1、总则正式的稳定性研究的设计与实行应该遵循母指南。稳定性研究的目的是建立，基于 测试至少三个批次的原料药或产品， 复检期或货架寿命和标签存储指令适用于所有未来 的批量生产和

3、包装在类似情况下的产品。一个系统研究方法，应该包括稳定信息的介绍和评价，其中酌情应该包括，通过物 理、化学、生物、微生物的检测结果和特殊剂型的特殊属性 （如口服剂型的溶解速率） 。 有时还要注意审查质量平衡的充分性。 应该考虑会导致明显的质量不平衡的因素， 例如， 降解机制和稳定性指示能力，以及分析程序固有的不确定因素。在复验期或货架寿命之 内的个别批次对未来各批检测结果还在验收标准内的影响的不确定度。当被证明是没必要时，本指南中建议的统计方法，可以不作为统计评价的首选。然 而，在某些情况下，统计分析可以用于复验期和货架寿命的外推和在其它情况下验证复 验期和货架寿命。稳定性数据评价的基本概念是

4、相同的单与多因素研究和全与简化设计研究。 正式稳 定性数据评价， 和适当的支持数据应该被用于确定可能会影响药物或产品的质量和性能 的关键属性。每一种特性都要进行独立评价，根据整体评价的结果达到明确产品复验期 和货架寿命的目的。复验期和货架寿命应该不超过任何单一属性的预测。附录A中提供的流程图和附录B中提供的一些统计方法，提供了如何分析评价通过 一个多因素的全面或简化设计研究得到的用于适当的定量测试属性的长期稳定性数据。 用于数据分析的统计方法应该包括稳定性研究设计， 为复验期或货架寿命提供有效地统 计推断。附录B还提供如何利用回归分析复验期和货架寿命， 和统计程序确定不同批次 或其他因素的数据

5、合并的例子。提供进一步指导的引用列表，然而例子和参考并不是试 图涵盖其它合适的统计方法。一般来说，某些定量的化学特性（如，分析，降解产物，防腐剂含量）对药物或产 品可以被假定在长期储存期间遵循零级动力学。 这些属性数据是适合于线性回归和混合 检测，如附录 B 所示。定性属性不服从统计分析，微生物特性和一定的定量属性（如， pH,溶解性）一般不服从附录B中所描述类型的统计分析。2.2、数据表示所有特征数据都应该以一定的格式出现（如，表格，图解和描述） ，对这些数据的 评价应该包括在一定的程序中。如果进行统计分析，所用到程序和基本假设模型应该提 前声明和说明理由。应该包括统计分析结果表格表示和长期

6、数据的图形表示 2.3、外推程序可以利用超出长期数据可用的范围进行有限的外推扩展提出复验期或货架寿 命，尤其是在加速条件下观察物明显变化。任何外推都应该考虑到批次放行后可能最坏 的情况。外推的做法是使用一个已知的数据来推断未来数据集的信息。 一个稳定的数据外推 假定相同的变化模式将一致适用于超出可用的数据的长期观测的范围。因此，利用外推 法应该合理例如了解降解机理是什么， 任何数学模型的拟合优度和存在相关的支持数据。如果预期外推超出了长期可用数据，那么假设变化趋势的正确定至关重要。比如， 在估计回归曲线或直线内的可用数据时，数据本身提供一种检查变化趋势的正确性，统 计方法用作检测假设曲线或直线

7、的数据拟合优度。 不可以完全利用数据内部关系延伸到 观测数据长度之外，因此，复验期或货架寿命在外推基础上确定，通常这要长期数据可 用就需要进行额外的验证。 应该注意包括协议承诺的批时间点符合外推的复验期和货架 寿命。2.4 复验期或货架寿命的数据评价应该是药物或产品在室温下储存 正式稳定性研究所得的数据的系统评价应该按本章所示方法进行。一般情况下， 每个属性的稳定性数据应该顺序评估，如果在加速条件下任何一个指标，如果在适当的 中间条件，发展趋势和长期变化的趋势，有显著变化。在这种情况下可以适当的确定超 出长期数据长度的复验期或货架寿命。2.4.1、在加速条件下无明显变化 在加速条件下无明显的变

8、化发生， 复验期或货架寿命的确定取决于长期和加速数据 的性质2.4.1.1、长期和加速数据有很少或没有随时间变化或没有明显变化长期和加速数据几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下， 药物 或产品的各项属性指标在建议的复验期或货架寿命内符合其验收标准， 它可能是显而易 见的。在这种情况下，通常不需要进行统计分析，但应该提供相应的依据。理由可以是 一个对降解机制或缺乏降解的论述，加速试验的相关数据，质量守恒或者其它母指南中 定义的支持性数据。外推可以提出长度超过长期可用数据范围以外的复验期或者货架寿命。 拟定的复验 期或者货架寿命最长可以是长期可用数据的两倍， 但是长期可用数据的长度

9、不应超过 12 个月。2.4.1.2、长期或加速数据随时间变化而变化和有显著变化 如果某一属性的长期或加速数据随时间变化或者自身单因素或各因素之间有明显 变化，长期稳定数据的统计分析能够用作建立复验期或货架寿命。在不同批次或者其他 因素（如，规格，装量，强度）亦或组合因素（如，强度和规格或者装量）之间稳定性 差异较大的情况下，制定复验期或者货架寿命应该基于批次、因素、组合因素中所支持 的最短周期。当其中的差异容易找到影响因素（如，强度）或者不同保质期能够确定由 不同内因决定时，二者选其一。论述应该提供不同产品的整体意义的不同理由。外推建 议能够超过长期可用数据；然而，外推程度取决于属性的长期数

10、据是否服从统计分析。*数据不服从统计分析（对某些定性属性或一定程度的定量属性）当提供相关的数据支持时， 复验期或货架寿命能够达到长期可用数据的长度或长度 的一半，但是长期可用数据不应超过 6 个月。相关的支持性数据包括通过成熟批次（包 括密切相关的处方，比生产稍小的规模或者稳定性批次相似的容器和包装）考察得到满 意的长期数据。*数据符合统计分析 如果不做统计分析，外推程度应该同上所述（例如，何时提供相关支持性数据，复 验期或者货架寿命可以达到长期可用数据长度的 0.5到 1倍，但是长期可用数据的长度 不超过 6 个月。）然而，如果做统计分析，它能够适当的提出复验期或者货架寿命达到 长期可用数据

11、长度的两倍，何时支持通过统计分析的支持性数据，尽管提出的复验期或 货架寿命不超过长期可用数据 12 个月。2.4.2、加速条件下显著变化 在加速条件下哪里发生了显著变化， 复验期或者货架寿命的制定取决于中间条件稳 定性数据，还有长期监测。*接下来的物理变化能够在加速条件下预测出来，在中间条件试验条件下监测没有 明显变化（也应该考虑内部相互作用，以确定有没有明显变化）也可以认为没有明显变 化；（1）如果熔点能够清楚证明，栓剂软化设计在37C条件下融化；（2） 12各单位的胶囊或者可以明确归于胶连的凝胶包衣片的溶出度不合标准。然而，相分离的半固体剂 型在加速条件下可以调用中间条件进行试验。2.4.

12、2.1、中间条件试验无明显变化 如果中间条件试验无明显变化，可以进行超出长期可用数据的外推；然而，外推程度取决于长期数据的特性是否符合统计分析。*数据不符合统计分析 当有相关数据支持时，基于不服从统计分析的属性提出复验期或货架寿命，但提出 的复验期或者货架寿命长度不应超过长期可用数据 3个月。*数据服从统计分析 如果长期数据服从统计分析，但是不进行相应的分析，外推的程度与上述相同。然 而，如果进行了统计分析，可以适当的建议复验期或货架寿命达到长期可用数据的0.5或1 倍。当有相关数据支持和统计分析支持时，其长度不要超过长期可用数据长度的6个月。2.4.2.2、中间条件试验有明显变化中间条件试验

13、产生明显变化的，复验期或者货架寿命不超过长期可用数据。此外， 可以使用稍短的复验期或货架寿命。如果长期数据出现明显变化，可以利用统计分析对 复验期或货架寿命进行重新验证复检。2.5、低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价2.5.1、拟冰冻冷藏的药物或产品 来自计划在冰冻条件下冷藏的数据， 按着本文提到的一般室温储存相同的评价方法 进行评估，除非在下面的章节中有明确说明的。附录 A 中提供一个决策树，作为指导的 辅助手段。2.5.1.1、拟冷藏的产品在加速条件下无明显变化 在加速条件下无明显变化的外推复验期或货架寿命可以超过长期可用数据。 复验期或货架寿命可以达到长期可用数据的

14、0.5 到 1 倍，但是其长度不要超过长期可用数据长6 个月。2.5.1.2、拟冷藏加速试验产生明显变化 如果在加速试验 3到 6月出现明显变化的情况， 复验期或者货架寿命应该基于实际的长期可用数据，不能考虑进行外推。如果明显变化的情况出现在加速试验的前 3 月，复验期或者货架寿命应该基于实际的长 期可用数据，不能进行外推。另外，论述应该解决短时间处于非标签储存条件的影响 （如， 运输或处理过程中）。如果适用对未来单一批次药物或产品的复验期应该小于3 个月。2.5.2 拟冷冻冷藏的药物或产品对于拟冷冻冷藏的药物或产品， 复验期或者货架寿命应该基于长期储存条件下获得 的真实数据。在没有加速储存条

15、件对药物或产品进行冰冻储存，进行单批提高温度检测（5C± 3C或者25C± 2C）以适当的时间间隔能说明短期标签以外储存条件的影响（例如，运输或处理过程） 。2.5.3、拟在低于-20C储存的药物或产品对于拟在低于-20C储存的药物或产品，复验期或货架寿命应该基于在建议长期储存条件下真实获得的数据和进行个别情况评估。2.6 一般统计方法在适当的情况下， 一个适当的统计方法可以采用原始的程序进行分析基本的长期稳 定数据。建立分析的目的，具有高度的置信度，未来所有相同包装、储存条件的各批样 品在整个复验期或者货架寿命内定量属性一直符合标准。 相同的方法也应该适于各批次的验证或者

16、延长各批次的复验期或货架寿命。回归分析被认为是对定量属性的稳定性数据进行评价和建立复验期或货架寿命合 适的方法。属性与时间之间的自然关系确定了数据是否能转化成线性回归分析。通常这 种关系可以通过线性或非线性算术或逻辑函数描述。 有时一个非线性回归预测能够更好 的反应真实的关系。一个合适的复验期或货架寿命的估算方法是分析定量属性回归曲线平均值最早的 95%置信极限与认可标准的相交点做对应的时间。对于已知随时间减少的属性，低于 95%的单侧置信限应该与接收标准比较。对于已 知对时间增加的，高于 95%的单侧置信限应该与接受标准比较。对于属性随时间增加或 减少的或它们的趋势未知，两侧 95%置信限应

17、该与可接受标准的上下限比较。分析数据用到的分析方法应该考虑到稳定性研究设计以对复验期或货架寿命的提 出进行有效地统计判断。当与相应的统计检测相结合后，以上方法的描述用于评估单一 批次或多个批次的复验期或货架寿命。统计方法的例子分析全部，括号或矩阵设计的稳 定数据包括附录B。目前引用的文献在附录 B6中可以找到。3.附录附录A:用于估计药物或产品复验期或货架寿命的数据评价决策树（不包括冰冻产品）否否不全是1F如果有数据支持Y=1.5X但是小于X+6 如果是冷藏 Y=1.25X但是小于X+3附录B:统计方法用于稳定性数据分析的例子下面描述的线性回归是一个统计方法和程序的实例， 统计方法和程序在这些

18、实例中 能够分析定量属性的符合线性回归的稳定性数据和提出验收标准。B1单批数据分析在某些情况下，属性和时间的关系呈现出线性关系。图 1a 表示出了产品的用于分 析的回归直线和标签规定的 105%和 95%的上下限，还表示出了长期 12月的数据。在本 例子中，两侧 95%的置信限因为不知道含量是会虽时间升高还是降低，都可能会用到。 低于 95%的置信限与标准接收的最低限相交在 30 个月。因此，建议的保质期支持到 24 月，这也是 2.4 和 2.5 节统计分析建议的长度。当属性的数据只分析了接收上限或接受下限时， 相应的回归直线建议的 95%单侧置 信限。图 1b 所示，长期 12 月中降解产

19、物的回归直线，接受的标准不超过 1.4%。单侧 95%单侧置信限相交在 31月。因此，建议的保质期支持到 24月，这也是 2.4和2.5节统 计分析建议的长度。如果上面的方法用到了，定量属性的值（如，含量，降解产物）的预测将由95%置信水平和可接受标准结束为复验期或保质期。如果定量属性的接收标准为独立变量，置 信限度应该使用各自独立的值（如，复杂剂型的含量均一度） 。前面描述的方法当采用B2到B5节所介绍的统计检测，可以估算单一、独立或多批 的复验期或货架寿命。B2 分析单因素，全设计的数据对于一种药物或药物产品提供一种强度和一种规格或装量，复验期或保质期通常 基于最少 3 批稳定性数据建立。

20、在分析这类数据是能够考虑使用两种方法。第一种检测 方法（混合检测）目的的决定了不同批次的数据是否能够总体估计单一的保质期。第二 种检测方法的目的决定了全部批次的数据支持建立有效期。B2.1 混合批次检测B2.1.1 分析协方差合并前几批的数据估计复验期或保质期， 初步的分析检测应该确定不同批次的回归 曲线具有共同的斜率和时间零点。 协方差分析能够利用测试中不同批次回归曲线之间的 斜率差异，此时时间认为是协变量，由于在正式稳定性研究中样品量有限，每一个这样 的检测应该进行显著水平在 0.25的补充预期如果假设检验的斜率不相等（例如，在批间有显著不同的斜率） ，此时所有批次的 数据相结合被认为是不

21、合理的。 独立批次稳定性研究的复验期或保质期应该使用独立的 截距，使用独立的斜率还要汇总所有的数据计算均方差。应用 B1 的方法提出。应该采 用所有批次中复验期或保质期最短的。如果检测的截距不同，但是斜率相同（例如，各批之间有显著的截距差，但没有显 著的斜率差异），斜率相同的数据可以为了某一共同目的结合。独立批次的复验期或保 质期应该使用共同的斜率和不同的截距利用 B1 中提到的方法进行估算。应该采用所有 批次中复验期或保质期最短的。如果相等的斜率和截距检测不违背 0.25显著水品的结果 （例如，不同批次之间不同 的斜率和截距没有显著变化） ，所有批次的数据可以合并。单一批次的的保质期可以使

22、用 B1 中描述的方法通过合并数据估算出来，应用到所有批次。因为回归线的置信区间 变得狭窄，通过合并批次数据的增加，所以通过合并数据估算出来的保质期通常比独立 批次的长。上面的集中检测应该符合真确的顺序，比如斜率检测要在截距检测之前。最简化的 模型可以选择保质期的估算（例如，独立斜率，独立截距的共同斜率或独立斜率的共同 截距）B2.1.2 其他方法 除以上描述的可以估算复验期或保质期的统计程序。比如，如果比同批次斜率的差 值或平均保质期是可以事先确定的， 用于评估平均保质期或斜率等价的程序可以用于确 定数据的合并。然而，这样一个程序应该具有前瞻性的定义、评价、判断，在适当的情 况下还要有监督机

23、制的讨论。如果适用，可以使用模拟研究证明选择替代程序的适当的 统计性。B2.2 评价是否所有的批次都支持所提出的复验期或保质期 这种方法的目的是评价是否有些批次的复验期或保质期比估算的短。 独立批次的复 验期或保质期应该首先用 B1 描述的方法利用独立斜率和独立截距和所有数据合并计算 的均方差进行估算。如果每一批确定的复验期或保质期都长，估算的复验期或保质期可 以认为是合适的，其次在 2.4节和 2.5 节中提到的外推指导。一般不需要进行合并测试 或最简化模式。然而，如果一个或多个估算的复验期都比建议的短，合并检测确定于是 否可以和较长复验期或保质期的进行合并。或者，在 B2.1.1 描述的合

24、并过程中利用该方法， 如果发现该批次的回归曲线具有共 同的斜率，基于共同斜率不同截距确定的保质期都比建议的长，一般没有必要继续检测 合并的截距。B3 多因素全设计的数据分析 药物产品的稳定性在多因素全设计的研究汇中应该虽不同因素有一定程度的差异。在分析这类数据时可以考虑使用两种方法，第一种方法（组合检测）的目的是确定不同 因素组合的数据是否总体组合估计单一的复验期或保质期。 第二种方法确定是否所有因 素组合数据支持提出的复验期或保质期。B3.1组合检测来自不同组合因素的稳定性数据除非支持统计组合测试，否则不要进行组合B3.1.1只有批因素的组合检测如果每一种组合因素都单独考虑，稳定数据只能进行

25、合并批次的检测，对于非批因 素组合的复验期或保质期可以利用 B2 描述的程序进行单独估计。比如对于药物产品可 以利用的两个浓度和四个规格通过浓度规格组合因素得到的 8 组数据，可以依次得到 8 各独立的保质期。如果想要单独的保质期，应该综合各因素得到最短保质期作为产品的 保质期。尽管，该方法没有利用个组合因素的现有数据，因此，一般而言得到的保质期 都比B3.1.2节方法得到的短。B3.1.2综合所有因素和因素组合的检测如果稳定性数据是来源于所有因素和所有因素组合的检测， 结果显示数据能够组合， 单一复验期或保质期要比通常基于独立因素组合得到的更长。 复验期或保质期之所以会 长，是因为所得到的回

26、归线的置信限随着批次、浓度、装量和规格等组合因素的增加而 变窄。B3.1.2.1协方差分析分析协方差能够利用各因素和因素组合之间回归线斜率和截距差异。 该过程的目的 决定了来源于多因素组合的数据是否能够组合预测单一复验期或保质期。完整的统计模型应该包括斜率和截距所有的主要影响和相互影响， 和随机测量误差 的长期反应。如果能够判断更高级的相互作用很小，一般在模型中不需要不包括这些因 素。有时候初始时间点从成品剂型和包装形成之前的分析结果，完整包装可以不包括容 器的截距项，因为结果通常是不同规格和包装。综合测试应该具体说明各因素和因素组合之间是否存在显著差异。 通常综合检测应 该按照正确的顺序进行

27、，先检测斜率后检测截距，先检测相互作用后检测主要作用。比 如，检测可以从斜率开始，然后是截距中最高的相互作用继续进行斜率然后是截距简单 的主要影响。当发现所有剩余项都具有统计意义时，能够用于估计保质期的最简化的模 型。所有检测应该使用适当的显著性水平。 任何涉及批次的项目推荐使用 0.25 的显著水 平，不涉及批次的使用 0.05 显著水平。如果综合检测显示来自不同因素组合的数据能够 进行组合，那批次的保质期能够使用 B1 中描述的组合数据进行估计。如果组合测试显示来自特定因素或因素组合的数据不能合并， 可以有两种选择：（1） 模型中剩余的所有因素和因素组合进行每一个水平上的复验期估计， （2

28、）在其中选择复 验期最短的作为单一复验期B3.1.2.2其他方法与之前描述的方法不同的另一些方法。比如，一个评估等价斜率的适当的程序或者 利用确定数据合并得到平均复验期。然而，这样的程序应该事前进行定义，评价，适当 的判断和在适当的情况下进行有监督机构的讨论。如果有理由，这种模型研究应该使用选择替代程序具有统计适当统计特性的理由进 行证明。B3.2评价是否所有的因素组合都支持复验期该方法建立的目的是评价是否存在某些因素组合具有比建议的保质期更短的保质期。统计模型应该按着B3.1.2.1描述的进行构思，提出每一种因素和因素组合以及每一个水平上的保质期。如果每一个保质期都比建议的保质期长，则认为没

29、有必要进一步建 立模型，建议的保质期通常应该按着指南 2.4 和 2.5 节进行估算。如果出现一个或几个 估算的保质期比建议的保质期短，模型可以按照 B3.1.2.1描述的建立。然而，通常评价 是否数据支持建议的复验期之前没有必要确定最终的模型。 可以在每个阶段提出一个保 质期，如果每一个保质期都比建议的保质期长则没有必要建立进一步的模型。相比B3.1.2.1描述的方法，此方法可以简化复杂多因素稳定性研究的数据分析。B4括号法设计研究的数据分析B3中描述的相同的统计程序，可以应用到括号法设计所得到的稳定性数据分析中。 比如对于药品可以利用的三个浓度（si、s2、S3）和三个规格（pl、p2、p3），一个括号 设计只进行规格中（pi、3p）的检