第12章_炎症的分子机制

1、炎症（炎症（inflammation）炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应炎症只能发生在有血管分布的组织内炎症只能发生在有血管分布的组织内炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤，炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤， 危害机体，严重时可危及生命危害机体，严重时可危及生命炎症反应基本过程炎症反应基本过程主要效应细胞和炎症介质主要效应细胞和炎症介质抗原识别

2、抗原识别特异性特异性非特异性非特异性 T T淋巴细胞、抗体（浆细胞）淋巴细胞、抗体（浆细胞）中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ /巨噬细胞巨噬细胞补体补救途径、凝血系统补体补救途径、凝血系统 炎症反应放大炎症反应放大中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ /巨噬细胞巨噬细胞补体系统、凝血系统补体系统、凝血系统花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质血小板活化因子、缓激肽、血小板活化因子、缓激肽、5-5-羟色胺羟色胺白细胞介素、生长因子、趋化因子白细胞介素、生长因子、趋化因子 抗原清除抗原清除

3、中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、补体、穿孔素、活性氧补体、穿孔素、活性氧参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例第一节第一节 炎症性刺激信号及其受体炎症性刺激信号及其受体一、生物致炎因素的主要受体一、生物致炎因素的主要受体TLR受体受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体一、生物致炎因素的主要受体一、生物致炎因素的主要受体TLR受体家族受体家族 生物致炎因素生物致炎因素病原微生物病原微生物受体受体TLR家族（家族（Toll-like receptors, TLR） Toll可接受生物致炎

4、信号刺激的一种重要受体；是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体目前已发现的目前已发现的TLR家族成员有家族成员有11个个作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合 TLR受体家族接受的外源刺激信号 TLR受体家族接受的外源刺激信号受体家族接受的外源刺激信号 TLR受体种类受体种类接受的主要刺激接受的主要刺激TLR1细菌脂蛋白细菌脂蛋白TLR2细菌脂蛋白、甘露糖细菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒双链病毒双链RNA、Poly（I:C）TLR4革兰氏阴性菌内毒素革兰氏阴性菌内毒素（LPS）TLR5细菌鞭毛蛋白细菌鞭毛蛋白TLR6细菌脂蛋白、甘露糖细菌脂蛋白、甘露糖TLR7

5、病毒单链病毒单链RNA （如（如HIV-1）TLR8病毒单链病毒单链RNA（如（如HIV-1）TLR9CpG DNATLR10未确定未确定TLR11泌尿系敏感细菌产物泌尿系敏感细菌产物二、物理及化学伤害性刺激信号受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体 伤害性刺激信号伤害性刺激信号温度、压力、氧化氮、二氧化硫等温度、压力、氧化氮、二氧化硫等 受体种类受体种类 压力受体、温度受体等压力受体、温度受体等受体作用受体作用伤害性刺激伤害性刺激压力受体、温度受体压力受体、温度受体向细胞转导向细胞转导 诱导机体对这些刺激产生保护性反应诱导机体对这些刺激产生保护性反应 伤害性刺激信号受体示意图伤害性刺激信号受体

6、示意图第二节第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制参与炎症反应的细胞及其作用机制一、参与炎症反应的细胞一、参与炎症反应的细胞 二、炎症反应细胞聚集的分子机制二、炎症反应细胞聚集的分子机制细胞种类细胞种类释放的炎性介质释放的炎性介质主要作用主要作用肥大细胞肥大细胞组织胺、组织胺、5-羟色胺、蛋白羟色胺、蛋白聚糖、趋化因子聚糖、趋化因子小动脉扩张、小静脉收缩、小动脉扩张、小静脉收缩、血管通透性增强、致痛、刺血管通透性增强、致痛、刺激其他白细胞活化激其他白细胞活化中性粒细胞中性粒细胞穿孔素、粒酶、溶菌防御穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮基，包括

7、活性氧和活性氮化合物化合物细胞毒作用细胞毒作用巨噬细胞巨噬细胞IL-1、TNF- a等等100多多种炎症介质种炎症介质防御反应的二线细胞防御反应的二线细胞破坏被吞噬的病原微生物、阻破坏被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的复制、杀伤靶止病原微生物的复制、杀伤靶细胞、辅助细胞、辅助T细胞活化、提呈细胞活化、提呈抗原抗原一、参与炎症反应的细胞一、参与炎症反应的细胞特点特点1. 炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同2. 肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞3.中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的

8、中心细胞 中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞 巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞 巨噬细胞在炎症反应中的主要作用巨噬细胞在炎症反应中的主要作用 吞噬吞噬 分泌分泌 杀伤杀伤 抗原呈递抗原呈递二、炎症反应细胞聚集的分子机制二、炎症反应细胞聚集的分子机制1. 白细胞进入炎症组织的三个步骤白细胞进入炎症组织的三个步骤粘附在血管内皮细胞的表面粘附在血管内皮细胞的表面 细胞因子和趋化因子刺激活化细胞因子和趋化因子刺激活化 穿过血管壁基底膜进入组织间隙穿过血管壁基底膜进入组织间隙2.白细胞粘附分子的种类和作用白

9、细胞粘附分子的种类和作用种类种类选择素家族选择素家族整合素家族整合素家族免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族钙离子依赖的细胞粘附素家族钙离子依赖的细胞粘附素家族使白细胞粘附在血管内表面使白细胞粘附在血管内表面作用作用粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 中性粒细胞中性粒细胞粘附分子粘附分子血管内皮细胞血管内皮细胞相应的粘附分子相应的粘附分子作作 用用选择素选择素相互作用相互作用 p150sLex (CD15)sLex (CD15)L-选择素选择素 ( CD62L)P-选择素选择素(CD62P)E选择素（选择素（CD62E）GlyCAM白细胞移动及其与血白细胞移动及其与血管内皮细胞的结合管内皮细

10、胞的结合整合素整合素-免疫球免疫球蛋 白 超 家 族 相蛋 白 超 家 族 相互作用互作用L F A - 1 ( C D 1 1 a / CD18)VLA-4 (CD49d/CD29)ICAM-1(CD54 )ICAM-2 (CD102 )VCAM-1 ( CD106)继发性粘附、伸展、继发性粘附、伸展、在炎症组织的归巢在炎症组织的归巢免 疫 球 蛋 白 超免 疫 球 蛋 白 超家族相互作用家族相互作用PECAM-1 (CD31)HCAM ( CD44 )PECAM-1 (CD31)增强粘附、白细胞跨增强粘附、白细胞跨血管壁基质的移动、血管壁基质的移动、与透明质酸及其他细与透明质酸及其他细胞外

11、基质结合胞外基质结合3.白细胞的迁移和趋化的分子机制白细胞的迁移和趋化的分子机制白细胞迁移方式白细胞迁移方式 自然发生的非定向移动自然发生的非定向移动 诱导发生的非定向移动诱导发生的非定向移动 在趋化物作用下发生的移动在趋化物作用下发生的移动在感染和损伤部位聚集的主要方式在感染和损伤部位聚集的主要方式趋化性迁移（趋化性迁移（chemotaxis）白细胞趋化性迁移白细胞趋化性迁移白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移趋化物的特点趋化物的特点既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有内源性也有外源性既有

12、内源性也有外源性趋化因子（趋化因子（chemokine） 由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，是内源性趋化物中最重要的一大类分子是内源性趋化物中最重要的一大类分子种类种类 C-X-C C-C C作用作用 促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管代表性内源趋化因子的种类和作用代表性内源趋化因子的种类和作用 趋化因子的种类趋化因子的种类作用细胞作用细胞中性粒中性粒单核单核/巨噬巨噬嗜酸嗜酸嗜碱嗜碱淋巴淋巴自然自然杀伤杀伤C-X-C 类趋化因子类趋化因子IL-8、NAP-2+-C-C 类趋化因子类趋化因子 MCP-1-+-+

13、 MCP-3、MIP-1、 RANTES-+C类类趋化因子趋化因子 Lymphotactin-+其他类其他类趋化因子趋化因子C5a+- LTB4、PAF+- PDGF+- IL-3、IL-5-+- TGF-+-+第三节第三节 介导炎症反应的主要分子及其作用机制介导炎症反应的主要分子及其作用机制一、炎症介质一、炎症介质 二、细胞因子二、细胞因子 三、小分子炎性介质三、小分子炎性介质 四、其它炎性介质四、其它炎性介质一、炎症介质一、炎症介质 定义定义可溶的、可扩散的分子，在感染或组可溶的、可扩散的分子，在感染或组织损伤的局部或扩散至远处发挥作用织损伤的局部或扩散至远处发挥作用 适当浓度即可在相关组

14、织引起相似的炎症反应适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应 炎症发生时介质能从组织中释放炎症发生时介质能从组织中释放 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应能证明在

15、靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应 炎症介质应具备以下条件炎症介质应具备以下条件 分类分类外源性炎症介质外源性炎症介质内源性炎症介质内源性炎症介质内毒素等内毒素等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等二、细胞因子二、细胞因子 由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的一类可溶性蛋白分子一类可溶性蛋白分子 定义定义 特点特点 不具有催化活性不具有

16、催化活性 作用浓度低作用浓度低（一般在（一般在pmol/L 到到nmol/L之间）之间） 作用方式作用方式 多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度 分类分类 促炎细胞因子促炎细胞因子抗炎细胞因子抗炎细胞因子主要由主要由T T细胞产生细胞产生促炎细胞因子促炎细胞因子功能功能TNF-促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，直接刺激发热中枢引起发热，加重炎症症状IL-1刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞的趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等主要促炎细胞因子的种类

17、和作用主要促炎细胞因子的种类和作用 作用作用细胞因子细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子致热源致热源IL-1、TNF-、IL-6放大炎症反应放大炎症反应IL-1、TNF-、IL-6、IFN-、IFN-b、趋化因子、趋化因子促进急性时相反应物质产生促进急性时相反应物质产生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趋化因子趋化因子CXC 趋化因子趋化因子IL-8、PF-4、PBP、 NAP-2、-TGCC 趋化因子趋化因子MIP-1; MIP-1b; MCP-1; MCP-2; MCP-3; RANTESC 趋化因子趋化因子Lymphotactin促进促

18、炎细胞因子产生促进促炎细胞因子产生IL-12抗炎细胞因子抗炎细胞因子抑制促炎细胞因子产生抑制促炎细胞因子产生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b炎症反应中的细胞因子网络炎症反应中的细胞因子网络三、小分子炎性介质三、小分子炎性介质最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成 1组胺组胺作用作用 血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T T淋巴细胞功能等淋巴细胞功能等细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物细胞内两大类

19、小分子炎症介质的重要中间产物 花生四烯酸花生四烯酸 （环氧化酶）（环氧化酶） （脂氧化酶）脂氧化酶） 环状结构的前列腺素环状结构的前列腺素 线状结构的白三烯线状结构的白三烯 作用作用花生四烯酸与小分子炎性介质花生四烯酸与小分子炎性介质3.前列腺素（前列腺素（prostaglandin, PG）作用作用 舒张血管舒张血管 致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩 增强腺体分泌作为趋化因子增强腺体分泌作为趋化因子 致热致热 四、其它炎性介质四、其它炎性介质30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜 1补体系统补体系统激活方式

20、激活方式 免疫复合物诱发的经典激活途径免疫复合物诱发的经典激活途径 糖、凝血素诱发的凝集素途径糖、凝血素诱发的凝集素途径 菌体产物诱发的补救途径菌体产物诱发的补救途径补体系统在炎症中的作用补体系统在炎症中的作用 活活 性性补体组分和片段补体组分和片段增加血管通透性增加血管通透性平滑肌收缩平滑肌收缩肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒细胞活化及趋化中性粒细胞活化及趋化促进促进PG和和LT合成合成C5a、C5adesArg促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物C3b、C4b刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集刺激专门吞噬

21、细胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源细菌或细胞溶解外源细菌或细胞C5b溶解循环中的免疫复合物溶解循环中的免疫复合物C3b、CR12.血小板激活因子血小板激活因子 platelet activating factor, PAF 定义定义作用作用磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板的能力而命名因有激活血小板的能力而命名3感觉神经肽感觉神经肽定义定义是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P物质神经激肽物质神经激肽A和和NKB、降钙素基因相关肽等、降钙素

22、基因相关肽等作用作用感觉神经肽和神经系统参加炎症反应感觉神经肽和神经系统参加炎症反应4酶类介质酶类介质 激肽生成系统是血液中除补体外的第二激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统，其多种中间产物与补体大介质形成系统，其多种中间产物与补体系统互有联系系统互有联系激肽原酶（激肽原酶（kininogenase） 为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中的激肽原转变为激肽并将血浆中的激肽原转变为激肽5.蛋白聚糖（蛋白聚糖（proteoglycan） 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的结一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的结构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位第四节第四节 炎症反应相关的信号转导机制炎症反应相关的信号转导机制TLR-4介导的介导的LPS信号转导信号转导第五节第五节 急性时相反应急性时相反应 发热发热 肝代谢和基因表达的改变肝代谢和基因表达的改变 炎症急