CKDMBD与新型磷结合剂专题讲座PPT

1、11th apr 2013, shanghaickd-mbd与新型磷结合剂与新型磷结合剂2目录目录nckdmbd与高磷血症 定义与诊断 高磷血症是ckd-mbd的核心环节 高磷血症的危害n高磷血症治疗及磷结合剂选择 高磷血症的治疗策略 传统磷结合剂 碳酸镧不含钙的新一代强效磷结合剂ckd-mbd与高磷血症与高磷血症to be as brave as the people we help4calciumphosphateparathyroid hormonevitamin dbone turnovermineralisationvolumelinear growthstrengthvascula

2、r or soft tissue calcificationmoe et al ki 2006moe et al ki 2006ckd-mbd临床危害临床危害national kidney foundation. am j kidney dis. 2003;42(suppl 3):s1-s201.block ga, et al. j am soc nephrol. 2004;15:2208-2218.kestenbaum b, et al. eur j clin invest. 2007;37:607-622.goodman wg, et al. am j kidney dis. 2004;4

3、3:572-579. moe s, et al. kidney int. 2006;69:1945-1953.实验室检查异常实验室检查异常血管及软组织钙化血管及软组织钙化肾性骨病肾性骨病 骨痛 骨折 甲旁亢 心血管事件增加 住院率增加 死亡率增加临床危害临床危害高磷血症是高磷血症是ckd-mbd发生的关键发生的关键高磷血症的危害高磷血症的危害死亡率增加死亡率增加高磷血症继发性甲旁亢骨代谢紊乱血管及软组织钙化抑制活性vitd合成血磷水平每升高1mg/dl, ckd患者死亡风险升高18% jama 2011,305:1119-1127block ga et al. jasn 2004;15:220

4、818n = 40,538血磷, mg/dl 3( 9( 2.9)34(0.971.3)0.00.81.01.82.02.2死亡风险(rr, 95% ci)k/doqi 目标范围3.55.5 mg/dl(1.11.78 mmol/l)2.4高磷血症高磷血症是死亡率的一个独立危险因素是死亡率的一个独立危险因素高磷血症治疗及磷结合剂选择高磷血症治疗及磷结合剂选择随随ckd进展，血磷水平逐渐升高进展，血磷水平逐渐升高10craver l, et al. nephrol dial transplan. 2007;22(4):1171-1176.*p 0.05 ckd

5、3 vs ckd4; *p 0.05 ckd4 vs ckd53.03.54.04.55.05.5血磷平均浓度(mg/dl)ckd1期ckd2期ckd3期ckd4期ckd5期*血磷水平从ckd3期开始呈进行性上升，4期显著升高我国高磷血症的患病率明显高于西方发达国家我国高磷血症的患病率明显高于西方发达国家11高磷血症的发生率(%)研究显示：我国超过半数以上的透析患者血磷水平5.5mg/dl（1.78mmol/l）1.dialysis outcomes and practice patterns study: dopps annual report.: ; 2010. http/www.dopp

6、/annual report/index.htm; 2.kong xl, et al. bmc nephrol. 2012;21;13(1):116. 高磷血症的治疗策略高磷血症的治疗策略饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。磷结合剂磷结合剂的种类磷结合剂的种类n含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。n含钙磷结合

7、剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。n非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。含铝的磷结合剂含铝的磷结合剂n有效、短期迅速降磷n铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害n仅作短期治疗脑部病变&痴呆小细胞性贫血软骨病含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险存在冠状动脉钙化（cac）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在cac的患者1一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展钙化进展2

8、,3钙剂日均剂量(mg/日)不存在cac的患者 (n=25)存在cac的患者 (n=14)p=0.021.goodman wg, et al. n englj med. 2000;342(20):1478-1483.2.kalil rs, et al. j am soc nephrol. 2009;20:399a. 3.chertow gm, et al. kidney int. 2002;62(1):245-252.15血管钙化的后果血管钙化的后果n高磷血症若未得以控制，其长期最显著的并发症为血管钙化1。n血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞

9、可引起局部钙化2。n血管钙化的后果1n毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。n钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。n对于ckd 5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。161.lederer e. hyperphosphatemia. available from: http:/ dv, et al. am j kidney dis 2008;52(6):11391150. kdigo指南建议四类患者限制钙剂使用指南建议四类患者限制钙剂使用17持续或反复发作的高钙血症动脉钙化血清pth水平持续过低无动力型

10、骨病患者类型kdigo ckd-mbd work group. kidney int suppl. 2009;(113):s1-130.nckd3-5d期伴高磷血症的患者，下列四类患者应限制限制使用含钙磷结合剂使用含钙磷结合剂：其他不适用于钙剂患者类型其他不适用于钙剂患者类型18n老年患者n血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加。n糖尿病患者n易发生低动力性骨病。n糖尿病通常被认为是血管钙化的危险因素。n慢性炎症患者n炎症增加钙化风险。n绝经后患者n雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化，绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高。cozzolino m, et al. nephrol dia

11、l transplant. 2011;26(2)402-407.司维拉姆司维拉姆n多丙稀胺：盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆n不增加血钙和铝浓度，降低tc、ldl及心血管事件n降磷作用与含钙的磷结合剂相当司维拉姆司维拉姆存在的问题存在的问题n治疗所需剂量较大：要达到有效剂量，每天需服用9-12片，严重影响患者服药的依从性（患者同时还要服用其他10余种药物）n磷结合力受ph影响：盐酸司维拉姆在ph 7 时药效最佳, ph 值较低时, 其结合磷酸盐的潜能显著减低, 而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠;n大剂量的司维拉姆能显著降低脂溶性维生素a、d、e、k 的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三

12、醇骨化三醇的患者）n盐酸司维拉姆会导致代谢性酸中毒21福斯利诺福斯利诺不含钙的新一代强效磷结合剂福斯利诺福斯利诺 (碳酸镧碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物新一代不含钙的降磷药物n镧元素：1839年由mosander发现n分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）n广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1n正三价镧离子(la3+)与磷酸根离子(po43-)有高度亲和力2221.crooker ba, et al. j nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.cetiner zs, et al. chem geol. 2005;217:147-169.福斯利诺福斯

13、利诺 药代动力学特点药代动力学特点n吸收n碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量0.002%n分布n大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会在血浆中蓄积。n镧不通过血脑屏障。n代谢n 镧在体内不被代谢n排泄n绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031%经尿液排出n在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。23福斯利诺产品说明书摄入碳酸镧在胃肠道环境中镧离子与碳酸根解离镧离子与食物中的磷有高度亲和力镧离子与食物中的磷结合形成不溶性的磷酸镧不溶性磷酸镧经粪便排出体外福斯利诺福斯利诺 磷结合力最强磷结合力最强与其他磷结合剂相比，

14、福斯利诺磷结合力最强240.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。daugirdas jt, et al. semin dial. 2011;21:41-49.福斯利诺福斯利诺 磷结合力受胃肠道磷结合力受胃肠道ph值变化影响小值变化影响小n在ph值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力25100 磷结合力 (%)020406080碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝020406080100020406080100ph

15、5ph 3ph 7碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝autissier v, et al. j pharm sci. 2007;96(10):2818-2827.福斯利诺福斯利诺 用药片数最少，增加患者依从性用药片数最少，增加患者依从性26036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*daugirdas jt, et al. semin dial. 2011;21:41-49.与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合

16、45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算福斯利诺福斯利诺 快速降磷，快速降磷，疗效持久稳定疗效持久稳定27血磷水平均值（mmol/l）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)k/doqi指南推荐血磷达标值1.78mmol/lu福斯利诺可在1周内使血磷水平下降u福斯利诺治疗3年可使69%的患者血磷达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/l(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（15

17、00-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。hutchison aj, et al. nephron clin pract. 2006;102(2):c61-c71.福斯利诺福斯利诺 降磷疗效显著优于司维拉姆降磷疗效显著优于司维拉姆28*2.01.21.00.2001234（周） 血磷较基线变化(mg/dl)碳酸镧 盐酸司维拉姆*p 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆该研究为一项随机、开放式、

18、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。sprague sm, et al，clin nephrol. 2009;72(4):252-258.碳酸镧 n= 165163153148136盐酸司维拉姆n=161151148142135福斯利诺福斯利诺疗效及治疗满意度显著优于疗效及治疗满意度显著优于其他磷结合剂其他磷结合剂29作者作者入组人入组人

19、数数(n)患者类型患者类型研究结果研究结果vemuri n, et al.1(2011)2520包括以下患者：105例未经磷结合剂治疗1045例经钙剂治疗958例经司维拉姆治疗412例经磷结合剂联合治疗1751例患者完成16周的治疗。经碳酸镧治疗，血磷水平得到有效控制，并且患者和医生对碳酸镧的满意度也更高，片剂负荷更小。hutchison aj, et al.2 (2008)367应用其他磷结合剂患者，转成碳酸镧单药治疗换用碳酸镧治疗12周后，血磷水平得到有效控制，并且由于片剂负荷小，可简化ckd5期患者高磷血症的管理。1.vemuri n, et al. bmc nephrol. 2011;

20、49:1-8;2.hutchison aj, et al. nephrol dial transplant. 2008;23:3677-3684;医生和患者更易接受福斯利诺医生和患者更易接受福斯利诺治疗治疗30药物偏好百分比(%)*与以往磷结合剂相比，与以往磷结合剂相比，p0.0001患者（n=1774）医生（n=1816）多中心、开放式、iv期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者，入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好。与以往的磷结合相比，医生和患者更易接受福斯利诺治疗ve

21、muri n et al. bmc nephrol. 2011;49:1-8.31作者作者入组人入组人数数(n)患者类型患者类型研究结果研究结果goto s, et al.1 (2011)116应用钙剂或司维拉姆治疗，血磷水平6.0mg/dl或因副作用不耐受的患者接受碳酸镧治疗16周显著降低患者血磷水平(由平均7.30mg/dl降至5.71mg/dl)。chan wl, et al.2 (2010)55对其他磷结合剂耐受性或依从性差的患者使用碳酸镧治疗的片剂负荷小，治疗3个月显著降低患者血磷水平(由平均7.06mg/dl降至5.85mg/dl)。arenas md, et al.3 (2010

22、)51应用司维拉姆血磷5.5mg/dl或需服9片以上患者，换用碳酸镧治疗换用碳酸镧治疗12个月，血磷达标率显著提高（46.9% vs 72.5%），片剂负荷显著减少，同时大幅降低治疗费用。1.goto s, et al. clin j am soc nephrol. 2011;6(6):1375-1384.;2.chan wl, et al. j ren nutr. 2010;20(4):270-277;3.arenas md, et al. j nephrol. 2010;23(6)683-692.福斯利诺福斯利诺对其他药物疗效差或不对其他药物疗效差或不耐受患者疗效显著，依从性更好耐受患者疗

23、效显著，依从性更好福斯利诺福斯利诺延缓动脉钙化进展延缓动脉钙化进展3218个月主动脉钙化平均程度(hu)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(p0.001)福斯利诺较碳酸钙显著延缓主动脉钙化进展随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*hu：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。toussaint nd, et al. nephrology. 2011;16(3):290-298.福斯利诺福斯利诺显著改善患者生存率显著改善患者生存率33福斯利诺使65岁以上患者生存率提高32%多中心、

24、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。16315514313610491827157标准治疗 n=碳酸镧治疗 n= 17316615514511896826553标准治疗生存率(%)020406080100首次用药后月数p=0.04生存率增加32%wilson r, et al. curr med res opin. 2009;25(12):3021-3028.福斯利诺福斯利诺高钙血症发生率极低高钙血症发生率极低34服用福斯利诺发生高钙血症的患者仅为0.4%发生高钙血症患者比例(%)碳

25、酸钙碳酸镧多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。hutchison a, et al. nephron clin pract. 2005;100(1)c8-c19.碳酸镧安全性研究碳酸镧安全性研究n生物利用度极低生物利用度极低，胃肠道吸收胃肠道吸收0.002%碳酸镧治疗6个月时血清镧浓度非常低，约为用药剂量的十亿分之0.33-0.50。n长期治疗长期治疗（长达长达6年随访年随访）

26、后，后，未发现临床相关未发现临床相关的肝脏、骨、中枢神经系统或者其他系统影响的肝脏、骨、中枢神经系统或者其他系统影响镧在骨内的分布不同于铝镧在骨内的分布不同于铝percy vp et al.: semin dial. 2006;19:195成骨细胞成骨细胞类骨质类骨质钙化骨钙化骨钙化前缘钙化前缘0510152025012345years on treatmentbone lanthanum (g/g wet weight)1 year exposure to la, 2 bone biopsies1 year control, 2 bone biopsies307 lanthanum307 c

27、omparator301 lanthanumall lalinear (all la)骨组织无毒性证据骨组织无毒性证据damment et al, 2004. jasn, 15, 271a (abstract f-p0948). studies lam-iv-301, lam-iv-303 and lam-iv-307接受治疗接受治疗esrd患者患者骨镧水平骨镧水平010203040506070809001234515年预测值年预测值所有吸收入骨的药物所有吸收入骨的药物量量不被清除不被清除(46g/g)动物实验中的最高动物实验中的最高浓度浓度 (90g/g)无毒性发生无毒性发生镧暴露镧暴露1年

28、，年，2次骨活检次骨活检对照组对照组1年，年，2次骨活检次骨活检307镧镧307对照对照301镧镧所有镧所有镧线性相关性（所有镧）线性相关性（所有镧）治疗年数治疗年数骨镧（骨镧（g/g净体重）净体重）lanthanumn=33normaladynamicbonemixedhyperpara-thyroidismbaselineosteo-malacianormaladynamicbonehyperpara-thyroidismone yearmixedosteo-malaciacalciumn=30normaladynamicbonemixedhyperpara-thyroidismbasel

29、ineosteo-malacianormaladynamicbonehyperpara-thyroidismone yearmixedosteo-malacia碳酸镧治疗碳酸镧治疗1 1年改善骨活性年改善骨活性dhaese pc, et al. kidney int 2003; 63 (s85): 73-78. malluche hh, et al. clin nephrol 2008; 70: 285-295 38396年延长研究：碱性磷酸酶和骨钙素的稳定性年延长研究：碱性磷酸酶和骨钙素的稳定性hutchison aj, et al. nephron clin pract 2008; 110

30、: c15-c23.骨钙素(mmol/l)碱性磷酸酶(ng/ml)碱性磷酸酶碱性磷酸酶: n 44 46 45 18 33 18 4骨钙素骨钙素: n 43 47 45 17 35 20 5碱性磷酸酶(ng/ml)骨钙素(mmol/l)4m32 bl 1dik gn pb#daa接受氯化镧治疗大鼠肝组织电镜扫描接受氯化镧治疗大鼠肝组织电镜扫描剂量剂量 : 0.3 mg/kg/天天 iv, 4 周周肝细胞肝细胞肝细胞胆小管紧密结合镧镧镧碳酸镧在肝脏的转运碳酸镧在肝脏的转运roels fbervoets a. et al. kidney int 2009; 75:389-398 40肝脏镧局限肝脏

31、镧局限于溶酶体中于溶酶体中spd0099研究spraque-dawley 大鼠混合型 (雄性 + 雌性)数量/时间点 = 12剂量= 1500mg/kg/天 la2(c03)3给药途径 = 胃管治疗时间= 4 周样本= 停药后4, 26 周值= 均值 sd; n=12肝脏血药浓度变化肝脏血药浓度变化停止碳酸镧治疗停止碳酸镧治疗*: p0.05 vs. nrf#: p0.05 vs. previous time point 碳酸镧治疗碳酸镧治疗 lan 05研究wistar 大鼠雄性数量/时间点= 6剂量 = 1000mg/kg/天la2(c03)3给药途径 = 胃管治疗时间= 20 周样本=第

32、 1 天, 1, 3, 6, 12, 26 周给药值 = 均值 sd; n=6bervoets a. et al. kidney int 2009; 75:389-398 414时肝脏镧在肝脏的转运途径肝脏镧在肝脏的转运途径内吞体内吞体- -溶酶体胆小管途径溶酶体胆小管途径lysosomesendosomesno accumulation transcellular transportbervoets a. et al. kidney int 2009; 75:389-398 42altast均值均值 (u/l)221814106200123456年年alt:n8789854935225n46

33、50461833225ast:0123456年年00.40.5均值均值 (mg/dl)胆红素胆红素n8889844935225alt = alanine aminotransferase; ast= aspartate aminotransferasehutchison aj, et al. clin nephrol. 2009; 71:286-295转氨酶或胆红素在临床上无显著变化转氨酶或胆红素在临床上无显著变化无急性肝损伤或慢性肝病发生无急性肝损伤或慢性肝病发生接受碳酸镧治疗患者肝脏耐受性接受碳酸镧治疗患者肝脏耐受性( (欧洲和美国延伸研究欧洲和美国延伸研究) ) 43镧

34、对认知功能无影响镧对认知功能无影响n 镧不通过血脑屏障镧不通过血脑屏障n 碳酸镧治疗和标准治疗对患者的认知功能评分结果类似碳酸镧治疗和标准治疗对患者的认知功能评分结果类似ci indicates confidence interval. altmann p et al. kidney int. 2007;71(3):190-192.自基线的变化（自基线的变化（ms）180100602020基线基线第第9次随访次随访 第第12次随访次随访第第15次随访次随访第第18次随访次随访最后最515315361211431289121186393244777月月碳酸镧碳酸镧(n)

35、标准治疗标准治疗(n)80400120160碳酸镧碳酸镧标准治疗标准治疗福斯利诺福斯利诺安全性值得信赖安全性值得信赖451.persy vp, et al. semin dial. 2006;19:195-199.2.hutchison aj, et al. nephron clin pract. 2008;110(1):c15-c23.3.hutchison a, et al. nephron clin pract. 2005;100(1);c8-c19.福斯利诺福斯利诺正确使用方法正确使用方法46n适应症：n福斯利诺可用于接受血液透析或持续非卧床腹膜透析(capd)的慢性肾衰竭患者高磷血症

36、的治疗。n用法：n福斯利诺为口服用药，应完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。每次服用剂量为每日剂量除以用餐次数。n牙功能不全的患者可在用药前碾碎药片，以便服用。n用量：n福斯利诺起效剂量为750mg/天，临床研究中少数患者的最大剂量可达3750mg/天。多数患者每日服用1500-3000mg/天可将血磷控制在可接受的水平。n使用福斯利诺时应监测血磷，每2至3周逐渐调整使用剂量，直至血磷达到可接受水平，此后需定期监测血磷。福斯利诺产品说明书福斯利诺福斯利诺 中国中国iii期临床试验期临床试验n主要研究者（组长单位） 梅长林 教授 上海长征医院(第二军医大学长征医院)n研究者 (以入组例数排序) 1.余学清 教授 中山大学附属第一医院2.刘志红 教授 南京军区南京总医院3.王力宁 教授 中国医科大学附属第一医院4.陈江华 教授 浙江大学医学院附属第一医院5.范亚平 教授 南通大学附属医院6.王 梅 教授 北京大学人民医院n统计分析负责人 姚 晨 教授 北京大学临床研究所7.倪兆慧 教授 上海交通大学医学院附属仁济医院8.袁发焕 教授 第三军医大学第二附属医院（新桥医院）9.丁国华 教授 武汉大学人民医院 （湖北省人民医院）10.陈香美 教授 中国人民解放军总医院11.张爱平 教授 济南军区总医院福斯利诺福斯利诺 中国中国iii期临床试验期临床试