从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗

1、.1从罗马IV标准角度分析肠易激综合征的药物治疗现状邹多武第二军医大学长海医院消化内科.2讨论的问题讨论的问题u罗马罗马IV对对IBS诊断标准的修订及其意义诊断标准的修订及其意义u根据根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略主要症状及其潜在机制的治疗策略.3功能性肠病（功能性肠病（FBD） Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functio

2、nal bowel disorder (U-FBD) Opioid induced constipation (OIC)Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016.4肠易激综合征(IBS) 是临床常见的功能性肠道疾病1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，2008，28（1）：38-40。2. 何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88。.5IBS的罗马IV诊断标准Lacy BE et al. Gastroenterology,2016;150:13931407.反复发作的腹痛，过去反复发作的腹痛，过去3个月内每周

3、发作至少个月内每周发作至少1天天, 伴有以下两项或两项以上：伴有以下两项或两项以上：与排便有关与排便有关发作伴随排便频率的改变发作伴随排便频率的改变发作伴随大便性状的改变发作伴随大便性状的改变在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状必须符合诊断标准.6腹痛与腹部不适腹痛与腹部不适疼痛疼痛不痛不痛不适不适?.7腹部不适的含义是什么腹部不适的含义是什么?腹部不适腹部不适 = 腹痛腹痛?只是性质与程度的差异只是性质与程度的差异?.8腹部不适腹部不适 不同文化背景理解不同不同文化背景理解不同容易造成混乱容易造成混乱非特异性非特异性Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010

4、123例例 IBS 患者调查患者调查:腹部不适腹部不适 腹痛腹痛腹部不适腹部不适 = 腹胀腹胀/腹部膨隆腹部膨隆, 饱胀饱胀, 肠鸣肠鸣 排便不尽感排便不尽感, 排便排便急迫急迫, 腹部不适的含义是什么腹部不适的含义是什么?.9Rome III 及及 Rome IV标准诊断标准诊断IBS的差异的差异Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada).10Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)024

5、68101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada)?FCFDrFAB/DUFBDRome III 及及 Rome IV标准诊断标准诊断IBS的差异的差异.11IBS Rome IV分型分型% BM hard or lumpy% BM loose or watery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristol types 1 or 21 and 2Bristol types 6 or 7Type 1Type 2Type 3Type 4Type 5Type 6Type 7plus6 a

6、nd 7IBS with constipation (IBS-C)IBS with diarrhea (IBS-D)IBS with constipation/diarrhea (IBS-M)IBS unclassifiable (IBS-U)Based only on days with abnormal bowel habits.12Rome IIIRome IV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U罗马罗马IV对罗马对罗马 III IBS分型的影响分型的影响 Palsson et al. DDW 2

7、016 .13“Few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”.“IBS is often properly diagnosed without testing”.罗马罗马III对对IBS诊断诊断.14“Fulfilling diagnostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet th

8、ese criteria.”罗马罗马IV对对IBS诊断诊断.15IBS常与常与FC 及及FD重叠重叠Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013功能性便秘功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹泻功能性腹泻N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%.16FBDs为一组疾病相互重叠为一组疾病相互重叠便秘便秘腹泻腹泻腹痛腹痛IBSMCDFCFDrMearin & Lacy Neurogastroenterol 2012.17FBD相互转换相互转换随自然病程、治疗反应或

9、两者共同作用转换随自然病程、治疗反应或两者共同作用转换IBSFDrFCFAB/DCD.1812 months folow-upIBS-C(n=142)FC: 39%IBS-C: 13%IBS-M: 5%Normal: 41%FC: 26%IBS-C: 36%IBS-M: 16%Normal: 21%Wong et al. Am J Gastroenterol 2010FC与与IBS-C随病程转换随病程转换FC(n=195).19饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动

10、力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛精神因素紧张、焦虑、抑郁神经因素痛觉敏感性增高脑肠轴排便习惯改变腹痛腹胀腹部不适Maura Corsetti et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016,18:1-9.IBS的病理生理.20罗马IV中IBS的诊治目的和原则.21罗马IV中IBS的治疗策略策略罗马IV：功能性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，2016IBS症状症状识别主要症状识别主要症状建立良好的医患关系，调整饮食和生活方式的建议建立良好的医患关系，调整饮食和生活方式的建议作用于外周的药物作用于全

11、身的药物微生态/免疫调节补充和替代治疗IBS-C补充膳食纤维非处方缓泻剂渗透性泻剂促分泌剂IBS-D-阿片受体拮抗剂胆汁酸结合树脂IBS-C5-HT4受体激动剂IBS-D5-HT3受体拮抗剂疼痛疼痛解痉剂抗抑郁药益生菌抗生素可考虑益生元特殊饮食行为疗法催眠疗法心理动力学疗法放松疗法.22饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴IBS的病理生理与治疗策略的病理生理与治疗策略-饮食饮食治疗措施：治疗措施： 低碳水化合物 低果

12、糖/果聚糖 低麸质 低FODMAP可能机制：可能机制： 结肠内发酵产物/产气肠腔膨胀/肠动力改变 改变小肠内的渗透性(乳糖不耐受)Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9.23FODMAPs食物的作用食物的作用 可发酵的橄榄油、单糖、双糖、多元醇 果糖含量超过葡萄糖的水果 苹果, 桃子, 西瓜 含有果聚糖的食物 洋葱, 小葱, 芦笋, 洋蓟 小麦制品 面包, 面条, 麦片,

13、 饼, 饼干 含山梨醇、乳糖的食物 含棉籽糖的食物 豆类, 小扁豆, 卷心菜,抱子甘蓝 Eswaran & Chey, GI Cl North Am 2011;40:141Shepherd, et al, Clin Gastro Hepatol 2008;6:765Gibson & Shepherd. J Gastro Hepatol 2010;25:252 .24Staudacher HM et al. J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-495低低FODMAP饮食改善饮食改善IBS症状症状症状改善的患者百分比%8649498261855087.2

14、5低低FODMAP饮食有效缓解饮食有效缓解IBS腹胀腹胀/腹痛症状腹痛症状Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75腹胀腹痛.26饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动/传送 - 平滑肌痉挛脑肠轴IBS的病理生理与治疗策略的病理生理与治疗策略-胃肠动力胃肠动力治疗措施：治疗措施： 纠正胃肠动力 解痉剂 5HT受体拮抗剂 鸟甘酸环化酶C激动剂可能机制：可能机制： 胃肠动力改变，蠕动/食物传送加快(腹泻)或

15、减慢(便秘) 平滑肌痉挛，腹痛Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9.27解痉剂类药物解痉剂类药物u解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善肠道平滑肌而改善IBS症状症状u2011 Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显著改善显著改善IBS患者腹痛及总体症状患者腹痛

16、及总体症状u一些一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的IBS患患者者JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD003460.

17、 )71.28解痉剂类药物解痉剂类药物抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷 双环胺 东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵直接平滑肌松弛剂 美贝维林 薄荷油钙通道阻断剂 奥替溴铵 匹维溴铵速激肽拮抗剂 奥替溴铵.29奥替溴铵：同时具有三重作用机制奥替溴铵：同时具有三重作用机制拮抗拮抗NK2受体受体, 降低内脏高敏感性降低内脏高敏感性阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌M2/3受体NK2受体T-Type钙通道L-Type钙通道抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al.

18、Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a target for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-166.30奥替溴铵拮抗速激肽与奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改受体，改善肠道动力异常及降低肠道敏感性善肠道动力异常及降低肠道敏感性.31奥替溴铵可升高奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值患者直肠感觉阈值最大

19、耐受压力（Hgmm）最大耐受体积（mL）Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奥替溴铵40mg tid 口服7天.32TreatmentControlStudyn/Nn/NMebeverineSubtotal (95% CI)63/12244/119Chi-squared 14.96 (d.f.=3) P=0.00 Z=2.43 P=0.01CimetropiumSubtotal (95% CI)62/9438/94Chi-squared 16.96 (d.f.=4) P=0.00 Z=

20、3.56 P=0.0004TrimebutineSubtotal (95% CI)62/11928/116Chi-squared 21.65 (d.f.=3) P=0.00 Z=4.59 P0.0001OtiloniumSubtotal (95% CI)122/22679/231Chi-squared 3.38 (d.f.=2) P=0.34 Z=4.38 P=0.0001HyoscineSubtotal (95% CI)166/314130/310Chi-squared 1.38 (d.f.=2) P=0.71 Z=2.74 P=0.006PinaveriumSubtotal (95% CI

21、)43/5534/55Chi-squared 0.65 (d.f.=1) P=0.72 Z=1.86 P=0.06Total (95% CI)518/927353/925Chi-squared 67.10 (d.f.=20) P=0.00 Z=7.86 P0.00001Peto odds ratio(95% CI Fixed)Peto odds ratio(95% CI Fixed)2.04 1.15. 3.632.87 1.61. 5.133.45 2.03. 5.862.33 1.60. 3.401.56 1.14. 2.152.15 0.96. 4.832.13 1.77. 2.58Al

22、iment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361Favour placeboFavour treatment0.10.25101解痉剂治疗解痉剂治疗IBS荟萃分析荟萃分析.33治疗IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸环化酶C激动剂 鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂 Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂 Elobixibat（研发中） -回肠胆汁酸转运抑制剂 普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂治疗IBS-D 阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondan

23、setron） -5TH3受体拮抗剂 雷莫司琼（Ramosetron） -选择性5TH3受体拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受体阻滞剂 阿片受体药物用于治疗用于治疗IBS的胃肠动力药的胃肠动力药.34利那洛肽（利那洛肽（Linaclotide）u利那洛肽被利那洛肽被FDA及及EMA批准用于批准用于IBS-C的的治疗治疗u利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可激动剂，可刺激胃肠分泌及传送刺激胃肠分泌及传送u在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用敏感性的作用.35 FDA 标准的IBS-C终点: 腹痛下降 30

24、%，同一周内相比基线CSBM 1次或1次以上，且12周内至少维持6周 CSBM:完全自发排便P 0.0001利那洛肽治疗利那洛肽治疗IBS-C的疗效的疗效Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;1

25、07(11):1714-24 利那洛肽组 （n405） 290ug ，1次/日12w 安慰剂组 n395.36利那洛肽：增加利那洛肽：增加IBS-C排便次数排便次数Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012

26、Nov;107(11):1714-24排便次数改变.37利那洛肽：缓解利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状腹痛症状Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24腹痛加重几率.3

27、8鲁比前列酮（鲁比前列酮（ Lubiprostone ）l鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌l还可通过前列腺E1受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动l通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快肠内容物的传送，缓解便秘症状Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmac

28、ol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41.39鲁比前列酮改善鲁比前列酮改善IBS-C各种症状各种症状Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41相对基线的平均改变值.40阿洛司琼（阿洛司琼（

29、Alosetron）u体内体内95的的5羟色胺羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参与分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动及内脏敏感性调节；胃肠运动及内脏敏感性调节；u阿洛司琼是阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年获批用于年获批用于IBS-D的治疗（的治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等），可缓解腹痛、不适等IBS症症状；后因缺血性结肠炎广受争议；状；后因缺血性结肠炎广受争议；u2002重新获批用于中重度重新获批用于中重度IBS或其他药物治疗无效或其他药物治疗无效的的IBS患者（剂量患者（剂量 0.5mg）u上市后评估（上市后评估（ 28084例患者）：缺血性结肠炎发生例患者）：缺血性

30、结肠炎发生率为率为1.03/1000病人病人.年；无致死病例年；无致死病例.41阿洛司琼治疗阿洛司琼治疗IBS-D的疗效的疗效.42饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道微生态过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴IBS的病理生理与治疗策略的病理生理与治疗策略-肠道微生物肠道微生物治疗措施：治疗措施： 非吸收抗生素 微生态制剂/益生菌可能机制：可能机制： 肠道微生物及其产物与肠壁中的免疫及神经末梢有密切联系 通过脑肠轴及免疫激活导致渗透性、神经敏感性及胃肠动力

31、改变Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9.43益生菌益生菌/抗生素抗生素制剂治疗制剂治疗IBS疗效疗效 益生菌u23个随机对照临床试验，个随机对照临床试验，2575例病例例病例u汇总结果显示：汇总结果显示：益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，RR=0.79（ 95%CI, 0.70-0.89 ） NNT7（ 95%CI, 4-12.5）非吸收

32、抗生素u6个个RCT试验，试验，1916例病例例病例u汇总分析结果：汇总分析结果：利福昔明利福昔明(n=1805)的疗效显著优于安慰剂，的疗效显著优于安慰剂，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90)NNT=9 (95%CI6 12.5)Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bo

33、wel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)59.44Rifaximin治疗治疗IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.45Rifaximin治疗治疗IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.46利福昔明（利福昔明（Rifaximin）u广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收u获获FDA批准（批准（2015），用于治疗），用于治疗IBS-Du剂量：剂量：400mg bid-550m

34、g tidu治疗治疗2周后，可显著改善周后，可显著改善IBS的各种症状（尤其是的各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周u安全性高，不良反应与安慰剂相当安全性高，不良反应与安慰剂相当Pimentel M et al . TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32.47饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细

35、菌肠道微生物肠道微生态过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴IBS的病理生理与治疗策略的病理生理与治疗策略-炎症炎症/免疫免疫治疗措施：治疗措施： 抗炎治疗 稳定肥大细胞膜 细胞因子制剂可能机制：可能机制： 由于肠内容物（菌群、感染、食物）等改变及免疫激活，导致肠道炎症 浸润炎性细胞及释放的介质可导致通透性增高及肠道高敏感性Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.

36、Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9.48有效患者百分比治疗有效；患者腹痛或腹部不适满意缓解美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290.美沙拉嗪 800mg tid 12周 n185.49美沙拉嗪降低美沙拉嗪降低IBS炎症级别炎症级别类胰蛋白酶类胰蛋白酶*Corinaldesi et al., Aliment Pharmacol Ther 2009;30:24

37、5-252蛋白水解酶活性蛋白水解酶活性Andrews et al., Gastroenterology 2008 (Abstr.)*.50酮替芬（肥大细胞稳定剂）酮替芬（肥大细胞稳定剂）改善内脏高敏感性及改善内脏高敏感性及IBS腹痛腹痛直肠不适的阈值内脏高敏感性IBS患者*P=0.015 vs baseline IBS严重腹痛的患者比例P=0.031 vs baseline *Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21 相比安慰剂，酮替芬还可改善生活质量 但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?).51饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过

38、度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛精神因素紧张、焦虑、抑郁神经因素痛觉敏感性增高脑肠轴IBS的病理生理与治疗策略的病理生理与治疗策略精神心理精神心理治疗措施：治疗措施： 抗抑郁制剂 催眠疗法可能机制：可能机制： 中枢神经系统对疼痛感受、情感都有作用 通过脑肠轴，神经系统直接或间接调节胃肠动力Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9.52 抗抑郁制剂抗抑郁制剂u对中重度对中重度IBS病人，缓解腹痛、改善胃肠动力及抗抑郁治病人，缓解腹痛、改善胃肠动力及抗抑郁治疗已经成为普遍的治疗措施；疗已经成为普遍的治疗措施；uTCR类制剂、选择性类制剂