美罗华淋巴瘤的靶向治疗

1、淋巴瘤淋巴瘤血肿科 赵园园教学目标教学目标l1. .了解淋巴瘤的定义了解淋巴瘤的定义; ;l2.2.掌握淋巴瘤的临床表现；掌握淋巴瘤的临床表现；l3.3.了解淋巴瘤的诊断及分期；了解淋巴瘤的诊断及分期；l4.4.了解靶向治疗，掌握美罗华的毒副作用及用了解靶向治疗，掌握美罗华的毒副作用及用 药护理。药护理。患者基本信息：患者基本信息：l床号：床号：4040床床l姓名：马宝根姓名：马宝根 l性别：男性别：男l住院号：住院号：201101703201101703l入院时间：入院时间：20112011年年2 2月月1 1日日l入院诊断：淋巴结结内边缘区入院诊断：淋巴结结内边缘区b b细胞淋巴瘤细胞淋巴

2、瘤 肺部感染肺部感染病史介绍：病史介绍：l患者患者0808年体检时发现颈部淋巴结肿大，脾脏重年体检时发现颈部淋巴结肿大，脾脏重度肿大，伴有盗汗，度肿大，伴有盗汗，3 3月内体重下降月内体重下降14kg14kg。l0808年年1212月行颈部淋巴结活检病理示：颈部淋巴月行颈部淋巴结活检病理示：颈部淋巴结小结小b b细胞淋巴瘤，安医附院骨髓活检：慢性细胞淋巴瘤，安医附院骨髓活检：慢性淋细胞白血病淋细胞白血病/ /小淋巴细胞性淋巴瘤。此后患小淋巴细胞性淋巴瘤。此后患者行多次化疗，主要有者行多次化疗，主要有chopchop方案、方案、“褔褔达华达华+ +环磷酰胺环磷酰胺+ +地塞米松地塞米松”方案，化

3、疗后脾肋下未方案，化疗后脾肋下未及，颈部淋巴结稍缩小。及，颈部淋巴结稍缩小。l20102010年年9 9月我院右颈部淋巴结活检病理：颈部月我院右颈部淋巴结活检病理：颈部淋巴结结内边缘区淋巴结结内边缘区b b细胞性淋巴瘤。因病情进细胞性淋巴瘤。因病情进展，展，1111月月2424日行一周期美罗华联合日行一周期美罗华联合chopchop（r-r-chopchop）化疗，）化疗，1212月月2020日行一周期日行一周期chopchop化疗，化化疗，化疗后淋巴结稍缩小。疗后淋巴结稍缩小。l此次患者系此次患者系“发热伴咳嗽、咳痰发热伴咳嗽、咳痰3 3天天”入院。入院。病史介绍：病史介绍：入院后治疗入院后

4、治疗2.1 2.1 体温体温3939，予联邦他唑仙、痰热清抗感，予联邦他唑仙、痰热清抗感 染化痰治疗；染化痰治疗；2.8 2.8 体温仍波动在体温仍波动在3838左右，仍有咳嗽、咳左右，仍有咳嗽、咳痰痰 停联邦他唑仙改用左氧，并加用桔梗片停联邦他唑仙改用左氧，并加用桔梗片止止 咳治疗；咳治疗；2.14 2.14 体温恢复正常，咳嗽好转；体温恢复正常，咳嗽好转；入院后治疗入院后治疗2.16 2.16 诉左侧腹部持续性钝痛，无放射，腹部诉左侧腹部持续性钝痛，无放射，腹部b b 超超: :脾大，腹膜后淋巴结肿大。外科会诊脾大，腹膜后淋巴结肿大。外科会诊 示：无急腹症，建议次日复查示：无急腹症，建议次

5、日复查b b超，排除超，排除 脾坏死；脾坏死；2.17 2.17 复查复查b b超超: :脾脏下极低密度灶。脾脏下极低密度灶。ctct示：考示：考 虑脾脏内少量出血。外科会诊考虑出血虑脾脏内少量出血。外科会诊考虑出血 与淋巴瘤所致脾大有关，因出血量少，与淋巴瘤所致脾大有关，因出血量少， 建议保守治疗。当日建议保守治疗。当日rbc:2.1rbc:2.11010* *12/l 12/l hgb:68.2g/l, hgb:68.2g/l,予予rbc2rbc2个单位应用；个单位应用；入院后治疗入院后治疗2.20 2.20 腹痛明显好转腹痛明显好转3.4 3.4 诉全身骨骼疼痛，予奥施康定诉全身骨骼疼痛

6、，予奥施康定15mg q12h 15mg q12h 口服；口服；3.8 rbc:2.03.8 rbc:2.01010* *12/l hgb:65.6g/l12/l hgb:65.6g/l，予，予rbc2rbc2 个单位应用；个单位应用； 患者因经济问题，考虑美罗华费用太大，患者因经济问题，考虑美罗华费用太大， 此次拒绝此次拒绝r-chopr-chop方案，单一行方案，单一行chopchop方案。方案。体格检查体格检查生命体征生命体征: t:37 p:80: t:37 p:80次次/ /分分 r:22r:22次次/ /分分 bp:110/70mmhgbp:110/70mmhg阳性体征：颈部、颏下

7、、左侧腋下及双侧腹股沟可触阳性体征：颈部、颏下、左侧腋下及双侧腹股沟可触 及多枚肿大淋巴结，质硬，压痛（及多枚肿大淋巴结，质硬，压痛（- -）光）光 滑，活动度尚可，部分融合成团，最大约滑，活动度尚可，部分融合成团，最大约 6cm6cm* *4cm4cm。双肺呼吸音粗，闻及细小湿性罗。双肺呼吸音粗，闻及细小湿性罗 音，脾肋下音，脾肋下4 4指，边缘光滑，压痛（指，边缘光滑，压痛（+ +）。）。实验室检查实验室检查血常规：血常规： rbc:2.6rbc:2.61010*1212l l hgb hgb：79g/l79g/l问题一问题一 什么么叫淋巴瘤？什么么叫淋巴瘤？一、概论一、概论 淋巴瘤是淋巴

8、瘤是起源起源于于淋巴结及其他淋巴组织淋巴结及其他淋巴组织的的恶性肿瘤恶性肿瘤。可分为两大类：霍奇金病（。可分为两大类：霍奇金病（hdhd）和）和非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(nhl(nhl）。）。 二、流行病学二、流行病学l以我国淋巴瘤的发病率以我国淋巴瘤的发病率男多于女男多于女l20-4020-40岁为多见岁为多见，约占，约占5050l非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤占占多多数数l城市高城市高于农村于农村l淋巴瘤居恶性肿瘤淋巴瘤居恶性肿瘤死亡率第死亡率第11111313位位 。 问题二问题二 淋巴瘤病因有哪些？淋巴瘤病因有哪些？1 1、病毒感染：疱疹型、病毒感染：疱疹型dnadna病毒、病毒、c

9、 c型逆转录病毒、型逆转录病毒、 ebeb病毒等。病毒等。2 2、免疫抑制：器官移植、自身免疫性疾病，如系、免疫抑制：器官移植、自身免疫性疾病，如系 统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；统性红斑狼疮、类风湿性关节炎； 原发性免疫缺陷及获得免疫缺陷患原发性免疫缺陷及获得免疫缺陷患 者。者。3 3、环境因素：电离辐射、临床上曾接受放射及、环境因素：电离辐射、临床上曾接受放射及 化学治疗病人。化学治疗病人。4 4、其他：幽门螺旋杆菌。、其他：幽门螺旋杆菌。 三、病因三、病因四、分类四、分类 霍奇金病霍奇金病(hd) 非非霍奇金淋巴霍奇金淋巴瘤瘤(nhl)(nhl)霍奇金病霍奇金病 受累淋巴结正常结构被大量

10、异常淋巴细胞受累淋巴结正常结构被大量异常淋巴细胞和组织细胞破坏，出现和组织细胞破坏，出现特征性的特征性的r-sr-s细胞细胞。根。根据病理组织学形态，分为四种类型。据病理组织学形态，分为四种类型。 霍奇金病骨髓象（霍奇金病骨髓象（1）这是一个霍金氏疾病中可见的reed-sternberg 细胞的高倍镜图。显示有大的、明显的核仁。 病理组织学分为四型：病理组织学分为四型：（1 1）淋巴细胞为主型（）淋巴细胞为主型（lplp）: :少见少见r-s,r-s,预后好预后好（2 2）结节硬化型（）结节硬化型（nsns）: :明显可见明显可见r-s ，预后较好，预后较好（3 3）混合细胞型（）混合细胞型（

11、mcmc）: :大量存在大量存在r-s,预后较差预后较差（4 4）淋巴细胞消减型（）淋巴细胞消减型（ldld）: :数量不等，预后差数量不等，预后差但以上但以上各型并非固定不变，之间可相互转化各型并非固定不变，之间可相互转化。霍奇金病霍奇金病非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤 nhlnhl，瘤细胞成分单一瘤细胞成分单一，大多起源于，大多起源于b b淋巴淋巴细胞，部分来自细胞，部分来自t t淋巴细胞，只有少数来自组淋巴细胞，只有少数来自组织细胞。故织细胞。故目前多倾向于根据细胞形态结合免目前多倾向于根据细胞形态结合免疫功能分类：疫功能分类：b b细胞淋巴瘤（临床多见）细胞淋巴瘤（临床多见）t t细胞淋

12、巴瘤细胞淋巴瘤临床工作分类临床工作分类 低度恶性：低度恶性：la. a. 小细胞型淋巴瘤小细胞型淋巴瘤lb. b. 滤泡性小裂细胞为主型滤泡性小裂细胞为主型lc. c. 滤泡性混合细胞型滤泡性混合细胞型 ( (小裂细胞与大裂细胞小裂细胞与大裂细胞) )非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤临床工作分类临床工作分类 中度恶性中度恶性: :ld. d. 滤泡性大细胞为主型滤泡性大细胞为主型le. e. 弥漫性小裂细胞型弥漫性小裂细胞型lf. f. 弥漫性混合细胞型弥漫性混合细胞型 ( (小裂细胞与大裂细胞小裂细胞与大裂细胞) )lg. g. 弥漫性大细胞型弥漫性大细胞型非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤临床工作分

13、类临床工作分类 高度恶性高度恶性: :lh. h. 原免疫细胞型原免疫细胞型li. i. 原淋巴细胞型原淋巴细胞型( (扭曲或非扭曲细胞型扭曲或非扭曲细胞型) )lj. j. 小无裂细胞型小无裂细胞型 此工作分型目前在世界各国普遍采用。此工作分型目前在世界各国普遍采用。非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤问题三问题三 该患者有哪些临床该患者有哪些临床表现？表现？ 五、临床表现五、临床表现 (1)(1)局部表现局部表现 淋巴结淋巴结 较多患者较多患者早期早期表现为表现为无痛的颈部淋巴结无痛的颈部淋巴结肿大肿大，其他部位以后陆续发现。淋巴结一般，其他部位以后陆续发现。淋巴结一般不与皮不与皮肤粘连肤粘连，在

14、初期和中期互不融合，可活动。到，在初期和中期互不融合，可活动。到后期后期淋巴结可相互淋巴结可相互融合融合成大块，成大块，触诊时有软骨样感觉触诊时有软骨样感觉；纵隔纵隔 也是好发部位也是好发部位，多数患者在初期无明显症，多数患者在初期无明显症状，现为状，现为x x线片上有中纵隔和前纵隔的分叶状阴影。线片上有中纵隔和前纵隔的分叶状阴影。有的患者可有急剧发展的有的患者可有急剧发展的上腔静脉压迫征或气管、上腔静脉压迫征或气管、食管、膈神经受压的表现；食管、膈神经受压的表现；(2)(2)全身表现全身表现 3030-50-50的患者以原因不明的的患者以原因不明的持续或周期性持续或周期性发热发热、皮痒、盗汗

15、及消瘦等皮痒、盗汗及消瘦等为主要起病症状；为主要起病症状；皮肤瘙痒：皮肤瘙痒：hdhd较特异表现较特异表现，多见青年女性；，多见青年女性；贫血贫血 1010-20-20的患者就诊时即有的患者就诊时即有贫血贫血，还，还可发生于淋巴结肿大前几个月；可发生于淋巴结肿大前几个月；酒精疼痛：是酒精疼痛：是hdhd特有症状特有症状，饮酒后，饮酒后20min20min病变病变局部（淋巴结）发生疼痛局部（淋巴结）发生疼痛 。五、临床表现五、临床表现（3 3） 组织器官受累表现组织器官受累表现 肝：肝：肝大和肝区疼痛肝大和肝区疼痛，少数可发生，少数可发生黄疸黄疸。 消化道：在结外器官中，消化道是恶性淋巴消化道：

16、在结外器官中，消化道是恶性淋巴 瘤的好发部位，首发症状常为瘤的好发部位，首发症状常为腹痛或腹部包块腹痛或腹部包块。 泌尿生殖系统：肾脏损害主要为泌尿生殖系统：肾脏损害主要为肾肿大、高肾肿大、高血压血压。 神经系统：神经系统： 多累及脑膜和脊髓，可引起多累及脑膜和脊髓，可引起截截瘫瘫。五、临床表现五、临床表现问题四问题四 淋巴瘤诊断方法有淋巴瘤诊断方法有哪些？哪些？六、诊断六、诊断(1)(1)病理活检病理活检 是确诊淋巴瘤及病理类型的主要是确诊淋巴瘤及病理类型的主要依据。最常采用的是依据。最常采用的是淋巴结活检淋巴结活检。(2)(2)血象、血象、骨髓象骨髓象 hdhd血象变化较早，常有轻度血象变

17、化较早，常有轻度或中度贫血，少数白细胞轻度或明显增加，常或中度贫血，少数白细胞轻度或明显增加，常有中性粒细胞增多。骨髓象多为非特异性，若有中性粒细胞增多。骨髓象多为非特异性，若能找到能找到r-sr-s细胞则有助于诊断。细胞则有助于诊断。nhlnhl白细胞多正白细胞多正常，伴淋巴细胞绝对或相对增多。常，伴淋巴细胞绝对或相对增多。(3)(3)其他检查其他检查 疾病活动期有血沉增快，血清乳酸疾病活动期有血沉增快，血清乳酸脱氢酶活力增高，提示预后不良。骨骼受累时血清脱氢酶活力增高，提示预后不良。骨骼受累时血清碱性磷酸酶和血钙升高。碱性磷酸酶和血钙升高。胸部胸部x x线、腹部超声、线、腹部超声、ctct

18、等有助于等有助于确定病变部位和范围确定病变部位和范围。问题五问题五 淋巴瘤如何分期？淋巴瘤如何分期？七、分期七、分期结合病变部位不同，可将淋巴瘤分为结合病变部位不同，可将淋巴瘤分为4 4期：期：分期分期 特点特点 i i 病变仅限于病变仅限于1 1个淋巴结区个淋巴结区(i)(i)或淋巴结以外单或淋巴结以外单 一器官一器官(ie)(ie) ii ii 病变累及病变累及横膈同侧横膈同侧2 2个个以上淋巴结以上淋巴结(ii(ii），或），或 横膈同侧横膈同侧1 1个淋巴结区及一个器官个淋巴结区及一个器官(iie)(iie) iii iii 病变累及病变累及横隔上下两侧横隔上下两侧淋巴结区淋巴结区(i

19、ii)(iii)，可，可 伴有脾累及伴有脾累及(iiis(iiis），淋巴结以外器官局限），淋巴结以外器官局限 性受累性受累(iiie),(iiie),或脾与局限性结外器官受累或脾与局限性结外器官受累 (iiise).(iiise). 七、分期七、分期分期分期 特点特点 iv iv 病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的组织器病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的组织器 官官(iv),(iv),只要只要累及累及骨髓或肝脏骨髓或肝脏，属于，属于iviv。根据有无全身症状，各期又可分为根据有无全身症状，各期又可分为a a、b b两个组：两个组： a a组：组：无全身症状无全身症状 b b组：组：有全身症状

20、有全身症状如发热如发热3838，盗汗及，盗汗及6 6个月个月 内体重减轻内体重减轻10%10%或更多。或更多。问题六问题六 该患者属于哪期？该患者属于哪期？问题七问题七 淋巴瘤治疗方法淋巴瘤治疗方法有哪些？有哪些？八、治疗八、治疗l一般治疗和支持疗法一般治疗和支持疗法l放射治疗放射治疗l手术治疗手术治疗l生物靶向治疗生物靶向治疗靶向治疗靶向治疗 所谓分子靶向治疗是在细胞分子水平上，所谓分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经针对已经明确的致癌位点明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来片段），来

21、设计相应的治疗药物设计相应的治疗药物，药物进入体，药物进入体内会特异地内会特异地选择致癌位点与其相结合选择致癌位点与其相结合后发生作后发生作用，使用，使肿瘤细胞肿瘤细胞特异性特异性死亡死亡，而不会波及肿瘤，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为称为“生物导弹生物导弹”。 问题八问题八 我科常用的靶向我科常用的靶向药物有哪些？药物有哪些？ 靶向药物靶向药物-美罗华美罗华靶向治疗靶向治疗 有研究表明有研究表明美罗华美罗华与其它化疗药物联合应用与其它化疗药物联合应用治疗治疗b b细胞细胞淋巴瘤淋巴瘤有增效或协同作用有增效或协同作用，可以显著

22、提高疗，可以显著提高疗效，延长缓解期，其中效，延长缓解期，其中联合联合chopchop方案方案（环磷酰胺、（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）在阿霉素、长春新碱、强的松）在cd20cd20阳性弥漫性大阳性弥漫性大b b细胞淋巴瘤及晚期惰性细胞淋巴瘤及晚期惰性b b细胞性淋巴瘤治疗中应用最细胞性淋巴瘤治疗中应用最广泛。广泛。 靶向治疗靶向治疗-美罗华美罗华美罗华作用机理：美罗华作用机理： 美罗华美罗华又名利妥昔单抗又名利妥昔单抗，是，是通过基因重组技术生通过基因重组技术生产的产的一种嵌合鼠一种嵌合鼠/ /人的人的单克隆抗体单克隆抗体。美罗华与。美罗华与b b淋巴淋巴细胞细胞cd20cd20结合

23、后通过以下途径起作用：结合后通过以下途径起作用： （1 1）通过信号传导）通过信号传导诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 （2 2）通过诱导抗体依赖性细胞毒作用）通过诱导抗体依赖性细胞毒作用杀伤靶细胞杀伤靶细胞 （3 3）通过补体介导的细胞毒作用）通过补体介导的细胞毒作用溶解靶细胞溶解靶细胞 （4 4）使化疗耐药细胞）使化疗耐药细胞恢复对化疗药物的敏感性恢复对化疗药物的敏感性。 靶向治疗靶向治疗-美罗华美罗华靶向治疗靶向治疗-美罗华美罗华 用法及用量：用法及用量： r-chopr-chop方案：方案： 美罗华：按美罗华：按375mg/m2375mg/m2计算，静滴计算，静滴1 1天天 chopchop方

24、案：方案：ctx: 750mg/m2ctx: 750mg/m2静推第静推第2 2天，天， adm: 4050mg/m2adm: 4050mg/m2静推第静推第2 2天，天， vcr: 1.4mg/m2vcr: 1.4mg/m2静推第静推第2 2天，天， pdn: 100mg po.qd. pdn: 100mg po.qd. 第第2626天，天， 2121天为一周期天为一周期, ,每周每周1 1次，连续四周联合化疗。次，连续四周联合化疗。 问题九问题九 美罗华毒副反应美罗华毒副反应有哪些？有哪些？ 过敏反应过敏反应 l发热、寒战发热、寒战 l低血压低血压 l胸闷、气急胸闷、气急l荨麻疹荨麻疹 靶

25、向治疗靶向治疗-美罗华美罗华 其他症状其他症状l心律失常心律失常 l肌肉疼痛肌肉疼痛 l恶心、呕吐恶心、呕吐l骨髓抑制骨髓抑制 美罗华毒副作用美罗华毒副作用用药护理用药护理严格掌握药物的使用原则：严格掌握药物的使用原则： 药物保存与配制：药物保存与配制：原液贮存在原液贮存在2828的冰箱内，输注液在室温下的冰箱内，输注液在室温下12h12h内保持稳定；内保持稳定；药液应现配现用，配制时应防止起沫，引起药效药液应现配现用，配制时应防止起沫，引起药效下降；下降；应用美罗华前后都应该用生理盐水冲洗输液器，应用美罗华前后都应该用生理盐水冲洗输液器，既保护血管，减轻药物刺激，又避免浪费药液。既保护血管，

26、减轻药物刺激，又避免浪费药液。用药护理用药护理严格控制输液滴速观察生命体征：严格控制输液滴速观察生命体征： 首次应用者前首次应用者前30min30min应按应按50mg/h50mg/h的剂量滴入，的剂量滴入，若无毒副作用，第若无毒副作用，第2h100mg/h2h100mg/h，第，第3h 150mg/h3h 150mg/h，以，以后每后每30min30min可增加可增加50mg/h50mg/h，最大剂量为，最大剂量为400mg/h400mg/h，但药液滴注时间应大于但药液滴注时间应大于3h3h，且用化疗专用输液器，且用化疗专用输液器滴注。滴注时瓶外应用避光袋，以免药物变性影滴注。滴注时瓶外应用

27、避光袋，以免药物变性影响疗效。在美罗华输入全过程中使用心电监护，响疗效。在美罗华输入全过程中使用心电监护，严密观察及记录生命体征。严密观察及记录生命体征。 用药护理用药护理美罗华过敏反应的预防及处理美罗华过敏反应的预防及处理 过敏反应是最常见的副反应，一般在应过敏反应是最常见的副反应，一般在应用美罗华之前用美罗华之前30min30min给与抗过敏治疗。尽管使给与抗过敏治疗。尽管使用各种抗过敏疗法，但还是有部分会出现过敏用各种抗过敏疗法，但还是有部分会出现过敏反应，尤其是初次使用者，一般发生在滴注美反应，尤其是初次使用者，一般发生在滴注美罗华的罗华的30min-2h30min-2h内，主要表现为

28、发热、寒战、内，主要表现为发热、寒战、胸闷、气促、低血压等，一旦发生，应及早对胸闷、气促、低血压等，一旦发生，应及早对症处理。症处理。用药护理用药护理 发热、寒战：发热、寒战： 美罗华含有异体蛋白成分，大多数患者在美罗华含有异体蛋白成分，大多数患者在应用最初应用最初12h12h内易发生发热，寒战，可能与内易发生发热，寒战，可能与b b淋淋巴细胞溶解引发的变态反应有关，所以用药后巴细胞溶解引发的变态反应有关，所以用药后密切观察体温变化，密切观察体温变化，30min30min监测体温监测体温1 1次。寒战次。寒战者做好保暖工作，做好发热的护理，鼓励其多者做好保暖工作，做好发热的护理，鼓励其多饮水和适当的休息。饮水和适当的休息。用药护理用药护理 低血压：低血压： 应