第十一章药物微粒分散系的理论研究

1、第十一章 药物微粒分散系的理论研究第一节 概 述n 分散体系 (disperse system) ：一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散的物质称为分散相 (disperse phase)，而连续的介质称为分散介质 (disperse medium)。n 分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液 (直径 < 109 m)、胶体分散体系 (直径在107109 m范围) 和粗分散体系 (直径>107 m)。胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，其粒径都小于 1000 nm。n 微粒直径在109 104 m范围的分散相统称为微粒

2、；微粒构成的分散体系统称为微粒分散体系。粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，其粒径在 500 nm100 mm 范围内。微粒分散体系的特殊性能：q 首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；q 随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；q 粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质。微粒分散体系在药剂学的重要意义：q 粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；q

3、 提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；q 具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬；q 微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；q 可以改善药物在体内外的稳定性。 第二节 微粒分散系的主要性质和特点一、微粒大小与测定方法n 微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用平均粒径来描述粒子大小。n 常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒

4、径、有效粒径等。n 微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法等。电子显微镜二、微粒大小与体内分布n 小于 50 nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。n 静脉注射、腹腔注射 0.1 3.0 mm 的微粒分散体系能很快被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。n 人肺毛细血管直径为 2 mm，大于肺毛细血管直径的粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到达肝、脾，被巨噬细胞清除。n 注射大于 50 mm 的微粒，可使微粒分别被

5、截留在肠、肝、肾等相应部位。三、微粒的动力学性质n 布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。n 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。四、微粒的光学性质q 当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现光的吸收、透射、反射和散射等现象；n 光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；n 光的反射与散射主要取决于微粒的大小。q 丁铎尔现象 (Tyndall phenomenon)：如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光，即为 Tyndall 现象，是微粒散射光的宏观表现。qq 粗分散体系由于反射光为主，不能

6、观察到丁铎尔现象；q 低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。q 在纳米级大小的微粒分散体系中，即使在正常的室内光线下，也可以观察到明显的乳光，即丁铎尔现象。五、微粒的电学性质q 电泳 (electro phoresis)n 将两个电极插入微粒分散体系的溶液中，再通以电流，则分散于溶液中的微粒可向阴极或阳极移动，这种在电场作用下微粒的定向移动就是电泳。q 微粒的双电层结构n 在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成微粒的吸附层；n 由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩散层；n 吸附层与扩散层所带电荷相反；n 微粒的吸附层

7、与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构。从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即电位。 电位与微粒的物理稳定性关系密切=/ r在相同的条件下，微粒越小， 电位越高。第三节 微粒分散体系的物理稳定性q 微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等。一、热力学稳定性q 微粒分散体系是典型的多相分散体系，存在大量的相界面随着微粒粒径的变小，表面积 A不断增加，此时表面自由能的增加G ：-表面张力；A-表面积的增加n 对于不溶性微粒的水分散体系而言，为正值，而且数值也比较大。 q 影响热力

8、学稳定因素n 表面积增加 可使表面自由能大大增加ü 为了降低表面积、降低表面自由能，微粒分散体系中的微粒具有强烈的聚结趋势。因此，微粒分散体系是典型的热力学不稳定体系，而且微粒越小，聚结趋势就越大。聚结的结果是粒径变大，分散度下降。n 表面张力降低 ü 可以明显降低体系的表面自由能，从而增加体系的物理稳定性。n 降低体系的表面自由能的方法ü 在OW乳剂的体系中加入某些脂肪醇类表面活性剂，甚至可使表面张力 0，形成热力学稳定的纳米乳剂；ü 一些稳定剂可吸附在微粒表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间的相互聚结ü 增加介质粘度也是常见的稳定化方法。

9、二、动力学稳定性q 主要表现在两个方面n 布朗运动 ü 提高微粒分散体系的物理稳定性n 重力产生的沉降 ü 使微粒分散体系的物理稳定性下降ü 粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：V：微粒沉降速度，cms；r：微粒半径，cm； 1、2：分别为微粒和分散介质的密度 g/cm3 ：分散介质的粘度，P (泊) (1P0.1Pa·s)； g：重力加速度常数，cms2。n Stokes 公式可知：ü 沉降速度 V微粒半径 r2 成正比，所以减小粒径是防止微粒沉降的最好方法；ü V粘度成反比，即增加介质的粘度

10、，可降低微粒的沉降速度；ü 微粒与分散介质的密度差 (12) 成正比；ü 提高微粒粒径的均匀性、防止晶型的转变、控制温度等都可在一定程度上阻止微粒的沉降。ü 沉降速度 V 可用来评价粗分散体系的动力学稳定性，V 越小说明体系越稳定，反之不稳定。三、絮凝与反絮凝n 微粒表面的电学特性也会影响微粒分散体系的物理稳定性。n 扩散双电层的存在，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因互相排斥而稳定；双电层厚度越大，微粒越稳定。n 体系中加入一定量的某种电解质，使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态。n 体系中加入某种电解质使凝聚粒子重新分散则称为反絮凝。絮凝剂反絮凝剂q 絮凝

11、作用：电解质中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，降低表面电荷的电量，改变分散粒子的电位，使微粒间的斥力下降，从而使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态，即微粒呈絮状，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新分散均匀。n 一般离子价数越高，絮凝作用越强，如化合价为 2、3 价的离子，其絮凝作用分别为 1 价离子的大约 10 倍与 100 倍。 n 在药剂中常用絮凝剂有醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸、酒石酸盐，般用其钠盐。 q 反絮凝作用：当继续加入同种电解质时，大量反离子进入Stern层时，可使电荷符号发生改变，动电位重新升高，双电层结构发生破坏，絮凝粒子解聚。 n 对于一些电解质而言，产生絮凝或反絮凝效果主

12、要取决于固体粒子表面吸附离子所带电荷。 n 一些电解质对某悬浮体系有絮凝作用，但对另一混悬体系则出现反絮凝作用；例如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、三氯化铝等都表现出双重作用。 n 电解质的作用与其用量有关。 四、DLVO 理论q DLVO 理论是关于微粒稳定性的理论（一）微粒间的 Vander Waals 吸引能(A)（二）双电层的排斥作用能(R)（三）微粒间总相互作用能(T)（四）临界聚沉浓度（一）微粒间的 Vander Waals 吸引能q 分子之间的 Vander Waals 作用，涉及偶极子的长程相互作用：n 两个永久偶极之间的相互作用； 极性分子的正、负电荷重心不重合，始终存在着一个正

13、极和一个负极，极性分子的这种固有的偶极，称为永久偶极 n 永久偶极与诱导偶极间的相互作用；正电荷的核被引向负电极而使电子云被引向正电极，结果电子云和核发生相对的位移，分子发生变形，电荷重心分离，导致非极性分子在外电场中产生偶极 n 诱导偶极之间的色散相互作用。分子瞬时偶极间的作用力，大小与分子的变形性等因素有关；分子量愈大，分子内所含的电子数愈多，分子的变形性愈大，色散力亦愈大 n 除了少数的极性分子，色散相互作用在三类作用中占支配地位。此三种相互作用全系负值，即表现为吸引，其大小与分子间距离的六次方成反比。n Hamaker 假设：微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和。n

14、 对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上相互作用能A： A= - A/12D2n 对于同一物质，半径为 a 的两个球形微粒之间的相互作用能为： A= Aa/12H n 同物质微粒间的 Vander Waals 作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。（二）双电层的排斥作用能n 当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，即产生排斥作用。n 微粒的双电层因重叠而产生排斥作用是 DLVO 理论的核心。n 计算双电层排斥作用的最简便方法是采用Langmuir 的方法。R =64a0 k Txr20exH（三）微粒间总

15、相互作用能n 微粒间总相互作用能：T= A + Rn 以 T 对微粒间距离 H 作图，即得总势能曲线。微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。q 势能曲线反映分散粒子稳定性变化和规律 n 当粒子相距较远时，吸引位能VA变化较小而电排斥位能的变化较大，因此在粒子分散时，总有相互吸引的趋势。n 当粒子处于中等距离时，电排斥位能迅速升高，而吸引位能仍缓慢增加，故在总位能曲线上出现一个最大值，该最大值就是阻止粒子进一步接近的位能垒，以Vmax表示。n 当粒子非常接近时，由于来自粒子中原子的电子云相互重叠，电排斥位能急剧增加，故在总位能曲线上也出现很大的排斥位能，称为 Born 排斥位能。n 当粒

16、子相互接近时，必须在克服排斥能量位垒Vmax 后才能产生强烈吸引，一旦克服 Vmax，则位能降低至第一最小值V1min，此时发生聚结(coagulation)，粒子不能重新分散。n Vmax 越低，粒子聚集的可能性就越大，聚集的粒子也就越多。n Vmax 的大小取决于粒子的大小及其表面位能，增加体系的Vmax则有利于体系稳定。n 对于一些较大的颗粒，在总位能曲线上可能出现位能第二最小值V2min；如果体系热能值在数个KT值左右(小于Vmax)，则产生絮凝( flocculation)，体系可以发生逆转分散。 （四）临界聚沉浓度n 总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质

17、浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。五、空间稳定理论n 在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，又称为空间稳定性(steric stability)。n 微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，因此称这一类稳定作用为空间稳定作用。n 实验规律n 分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。n 高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的

18、吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用(敏化作用)。n 溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子高分子聚合物在固体微粒表面上的吸附构型理论基础n 体积限制效应理论：ü 吸附在微粒表面上的高分子长链有多种可能构型。两微粒接近时，彼此的吸附层不能互相穿透，对于每一吸附层都造成了空间限制。体积限制效应（压缩而不穿透）n 混合效应理论ü 微粒表面上的高分子吸附层可以互相穿透。吸附层之间的这种交联，可以看做是两个一定浓度的高分子溶液的混合，其中高分子链段之间及高分子与溶液之

19、间相互作用发生变化。若自由能变化为正，则微粒互相排斥，起保护作用；若自由能为负，则起絮凝作用，吸附层促使微粒聚结。 混合效应（穿透而不压缩）微粒稳定性的判断： GR=HRTSR n 若使胶粒稳定，则GR>0，有如下三种情况：ü HR, SR>0，但HR>TSR，焓变起稳定作用，熵变反之，加热使体系不稳定，容易聚沉；ü HR, SR<0，但|HR|< |TSR|，熵起稳定作用，加热时会使体系趋于稳定；ü HR>0, SR<0，则焓变和熵变均不会对体系不稳定产生影响，即微粒稳定性不受温度影响。空间稳定效应的特点n 由于空间稳定

20、效应的存在，微粒间相互作用能T 应写成：T R + A + S 式中，R：静电排斥能；A：吸引能； S：空间稳定效应产生的排斥能。n 由于在微粒相距很近时S 趋于无穷大，故在第一极小处的聚沉不大可能发生，微粒的聚结多表现为较远距离上的絮凝。n 空间稳定作用受电解质浓度的影响很小，它在水体系及非水体系中均可起作用，能够使很浓的分散体系稳定。六、空缺稳定理论n 聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。在这种体系中，自由聚合物的浓度不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。n 使胶体分散体系稳定的理论称为空缺稳定理论(the theory of depletion stabilization)，亦称自由聚合物稳定理论。七、微粒聚结动力学n 聚沉速度是微粒稳定性的定量反映；n 微粒稳定是由于总势能曲线上势垒的存在；n 若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，称为快聚结；n 若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，称为慢聚结。（一）快聚结n 当微粒间不存在排斥势垒(T = 0)时，微粒一经碰撞就会聚结，其速度由碰撞速率决定，而碰撞速率又由微粒布朗运动决定，即由微粒的扩散速度决定，研究快速聚结动力学实际上是研究微粒向另一