爱必妥作用机制及不良反应处理ppt课件

1、爱必妥作用机制爱必妥作用机制EGFTGF Amphiregulin -cellulinHB-EGF酪氨酸激酶区酪氨酸激酶区EGFR (ErbB) 家家 族族 和和 配配 体体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins -cellulin富含半胱氨酸区富含半胱氨酸区erbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4羧基端羧基端100100100448233365924487928EGFR 信号转导通路信号转导通路生长因子生长因子(如表皮生长因子如表皮生长因子EGF或转化生长因子或转化生长因子- TGF- )可以激活可以激活EGFREGFR

2、激活后形成同源或异激活后形成同源或异源二聚体源二聚体受体二聚作用可激发细胞受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应内信号级联反应, 基因激活基因激活,并促进细胞周期进展并促进细胞周期进展Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.RKRKPI3KShcGrb2 Ras Sos RafMEK1/2AktMAPK生存生存增殖增殖ligandPTENGSK-3mTORFKHRBadp27基因转录基因转录 /细胞周期进程细胞周期进程血管生成血管生成转移转移细胞反应细胞反应细胞内细胞内信号传导信号传导细胞表面细胞表面NF-PI4P,PI4,5 P2PI3,4P

3、2 PI3,4,5 P3EGFR 信号传导通道- 作用机制作用机制 -丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/ 蛋白激酶B(又称c2Akt EGFR 在人类肿瘤中的表达在人类肿瘤中的表达Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质细胞瘤神经胶质细胞瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (19

4、97)35-70% 卵巢癌卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部鳞癌头颈部鳞癌Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌结直肠癌 参考文献参考文

5、献EGFR在肿瘤中的表达百分在肿瘤中的表达百分比比(范围范围) 肿瘤类型肿瘤类型EGFR 表达的临床意义表达的临床意义Neal (1985)差差膀胱癌膀胱癌Sainsbury (1985)差差乳腺癌乳腺癌Volm (1998)Veale (1993)Ohsaki (2000)Pavelic (1993)增加增加OS下降下降差差差差非小细胞肺癌非小细胞肺癌Dong (1998)Yamanaka (1993)OS下降下降差差胰腺癌胰腺癌Grandis (1998)Maurizi (1996)DFS下降下降OS下降下降差差头颈部癌头颈部癌Mayer (1993)Hemming (1992)增加增加差

6、差结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献转移风险转移风险生存期生存期 预后预后肿瘤类型肿瘤类型DFS = 无病生存率无病生存率; OS = 总生存率总生存率; NSCLC = 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 以以EGFR为靶点的意义为靶点的意义EGFR的作用：的作用：刺激细胞增殖刺激细胞增殖抑制细胞分化抑制细胞分化维持细胞存活维持细胞存活促进细胞转移促进细胞转移刺激血管生成刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设针对这一靶点的药物的设计和研发计和研发.Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl

7、4:S16-S22.靶向作用于靶向作用于EGFR的途径的途径Courtesy of Jos Baselga.EGFR可以通过多种机制被可以通过多种机制被阻断阻断ATP = adenosine triphosphate爱必妥（西妥昔单抗）（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体什么是爱必妥什么是爱必妥?什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？爱必妥爱必妥 直接直接结合肿瘤细胞产生的效应结合肿瘤细胞产生的效应阻断受体形成二聚体，阻断受体形成二聚体，酪氨酸激酶磷酸化以及酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导信号转导阻止放化疗后肿瘤细胞阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存

8、活自身修复及存活促进凋亡促进凋亡细胞周期停滞细胞周期停滞下调血管生长因子下调血管生长因子抑制侵袭抑制侵袭/转移转移激发激发ADCC效应效应爱必妥爱必妥 的化疗増敏作用的化疗増敏作用临床前研究的数据临床前研究的数据 适应症适应症化疗药物化疗药物mCRC伊利替康伊利替康 拓扑替康拓扑替康 奥沙利铂奥沙利铂 卡铂卡铂阿霉素阿霉素 吉西他滨吉西他滨SCCHN伊利替康伊利替康 拓扑替康拓扑替康卡铂卡铂 顺铂顺铂阿霉素阿霉素 吉西他滨吉西他滨NSCLC伊利替康伊利替康 拓扑替康拓扑替康卡铂卡铂 奥沙利铂奥沙利铂 阿霉素阿霉素吉西他滨吉西他滨紫杉醇紫杉醇 爱必妥爱必妥 增强增强伊立替康伊立替康抗人抗人HT2

9、9 结肠癌移植瘤活性结肠癌移植瘤活性Prewett et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.Mean tumor volume (mm3)Days0l 生理盐水生理盐水n 爱必妥爱必妥伊立替康伊立替康u爱必妥爱必妥 + 伊立替康伊立替康Initiation of treatment102030405001000200030004000l Saline 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶n 爱必妥爱必妥u爱必妥爱必妥 + 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 爱必妥爱必妥 联合联合 5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤移植瘤生长生长Overholser

10、et al. Cancer 2000; 9:74-82.Mean tumor volume (mm3)Days after tumor implantation05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 550100200300400500600700800900100011001200人类胰腺癌人类胰腺癌爱必妥爱必妥 + 10 Gy爱必妥爱必妥10 Gy对照对照爱必妥爱必妥联合放疗提高抗肿瘤活性联合放疗提高抗肿瘤活性Saleh et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14:451-463.Percentage of original tum

11、or volume (300 mm3 - baseline)Time (days)10501001502002500100200300400A431 人类表皮样癌人类表皮样癌以清除率作为以清除率作为爱必妥爱必妥 给药给药剂量的函数剂量的函数给药剂量给药剂量200 mg/m 200 mg/m 200 mg/m2 2时，爱必妥血浆时，爱必妥血浆清除率达到稳态，约为清除率达到稳态，约为0.02 0.02 L/h/mL/h/m2 2。因而，治疗剂量（初始剂。因而，治疗剂量（初始剂量量400 mg/m400 mg/m2 2，随后每周，随后每周250 250 mg/mmg/m2 2），其药代动力学呈线性关

12、），其药代动力学呈线性关系并且是可以预测的。系并且是可以预测的。CL (L/h/m2)0.000500剂量剂量 (mg/m2)4504003503002502001501005000.0200.0400.0600.0800.1000.120爱必妥爱必妥 剂量介于剂量介于200 到到 500 mg/m2时清时清除率恒定除率恒定推荐用法(首剂400 mg/m2 /后续250 mg/m2)血清半衰期020406080100120140160180012345T1/2 (h)Number of Weeks药代学总结 药代学不受年龄、性别、种族、肝肾功能的影响药代学不受年龄、性别、种族、肝肾功能的影响不

13、受伴随药物的影响不受伴随药物的影响在在3-5个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的爱必妥使用方法爱必妥使用方法常见不良反应及处理常见不良反应及处理剂量和给药剂量和给药 初始剂量初始剂量400 mg/m2 每周剂量每周剂量250 mg/m2 输注输注每周给药每周给药双周方案双周方案 500 mg/m2 每两周给药一次每两周给药一次初始剂量输注初始剂量输注120分钟以上分钟以上 每周剂量输注每周剂量输注60分钟以上分钟以上贮存条件贮存条件 药

14、品应贮存在2- 8的冷柜中，不能冰冻!未开封的药品保质期为2年，在25条件下产品稳定性可保持20小时由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用22；.输注注意事项（）输注注意事项（）不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞，以免橡胶颗粒掉入溶液中在穿刺瓶塞时不可用力过猛，以免瓶塞掉入溶液中原液输注，无需稀释不能与其它静脉输注药品混合 可使用输液泵、注射泵或重力滴注输注时必须使用过滤器爱必妥注射液内可能含有一些可见粒子，不会影响产品的品质；若输液速率明显降低时应考虑是否发生管线阻塞，如有必要，及时更换过滤器爱必妥的静脉滴速必须 5 ml/min ( 300ml/h )23；.输注注意事项输注

15、注意事项 () 每次用药前必须必须使用抗组胺药物（苯海拉明50mg i.v.）和糖皮质激素（地塞米松 8 mg i.v. ）爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1小时，必须严密监测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发现是否出现早期的超敏反应征象爱必妥输注结束时需用生理盐水冲洗输液管线，以将剩余的药品注射完全联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输注24；.爱必妥主要不良反应爱必妥主要不良反应25；. 过敏反应分级 1级一过性红晕或皮疹，药物反应热38 2级 皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热38 3级 支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管神经性水肿，低血压，应

16、静脉应用抗过敏药物 4级 速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克 5级 死亡输注相关不良反应输注相关不良反应在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相关不良反应，其中约一半为重度超敏反应CTCAE v3.026；.输注相关不良反应及处理输注相关不良反应及处理如果患者出现轻至中度（12级）的输液反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即减慢滴速。 对于这部分患者，在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速如果患者出现重度（34级）超敏反应，应立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急救27；.皮肤反应皮肤反应80% 以上的患者可能出现皮肤反应以上的患者可能出现皮肤反应 28；.皮肤反应皮肤反应80%

17、 以上的患者可能出现皮肤反应 ，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重 皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕 痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部 皮疹的发生频率呈剂量依赖性29；.皮肤反应皮肤反应 分级分级 1级 2级 3级 4级皮疹/脱屑斑疹/丘疹/红斑有/无相关症状斑疹/丘疹/红斑有瘙痒 等相关症状局限性脱屑或其它皮损50%皮肤区域严重广泛斑丘疹或椭圆形皮疹脱屑皮损50%皮肤区域广泛皮肤剥脱溃疡或大疱性皮炎皮疹/痤疮样皮疹无需处理需要处理有相关症状/疼痛容貌受损，畸形溃疡/脱屑瘙痒轻微/局限严重/广泛影响日常生活皮肤干燥无症状有症状但不影响日常生活影响日常生活CTC

18、AE v3.030；.皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹爱必妥用药后导致的皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹（60%-80%）机制： 爱必妥阻断正常皮肤EGFR细胞凋亡增多，角化细胞分化31；.角质层变薄皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹病理表现：炎症细胞渗出角蛋白过多阻塞毛囊32；.皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹出现时间：中位出现时间为爱必妥应用的第1-2周，常在第3-4周时达到顶峰常见部位：主要位于皮脂腺分布的部位，即头面颈部及和躯干上部33；.皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹临床表现：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第0-1周）丘疹脓疱性皮疹（第1-3周）结痂（第3-5周）红斑

19、毛细血管扩张症（第5-8周）34；.皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹鉴别： 与黑头粉刺并不相关！ 为非特异性炎症！35；.皮肤反应皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变发生率：10%-29%机制：与痤疮样皮疹发生机制类似出现时间：多于初次治疗后的4-8周时出现常见部位：手指，足趾甲面及甲沟（特别是拇指和拇趾）36；.皮肤反应皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变临床表现： 足趾或手指甲褶末端肿胀，疼痛 指甲变薄脆弱，易于破碎 严重者可导致化脓性肉芽肿，患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋37；.皮肤反应皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变注意： 虽

20、然该病变类似于嵌甲，但在使用西妥昔单抗时，有嵌甲病史的患者并不是甲沟炎的易感人群38；.皮肤反应皮肤反应-皮肤干燥皮肤干燥发生率：35%出现时间：治疗数周后常见部位：躯干及下肢39；.皮肤反应皮肤反应-皮肤干燥皮肤干燥临床表现：四肢或既往痤疮发生部位皮肤脱屑、干燥、瘙痒抗感染能力降低会引起并发症，如：金黄色葡萄球菌感染-伴有黄色硬皮的急性性皮炎1型单纯疱疹病毒感染手指或足趾尖部偶见干燥脱皮症状可伴有甲褶和关节部位的龟裂粘膜变化（如阴道干燥、口腔或鼻粘膜溃疡）40；.皮肤反应皮肤反应-毛发改变毛发改变发生率：9%机制：毛囊缺陷，炎症侵润，毛囊上皮破坏出现时间：治疗2-3个月时常见部位：头发，汗毛

21、，睫毛41；.皮肤反应皮肤反应-毛发改变毛发改变临床表现： 头发变脆、脱色、卷曲和脱发（可发生快速弥漫无瘢痕的脱发，多伴瘙痒） 面部汗毛和睫毛变粗变浓密42；.皮肤反应皮肤反应-小结小结皮肤反应的发生频率呈剂量依赖性西妥昔单抗的临床研究数据表明皮疹能够提示肿瘤对药物的反应性43；.皮肤反应皮肤反应 一般性处理一般性处理 全身使用温和的沐浴用品（不用肥皂） 用温水清洗病变部位 使用皮肤软化药以避免皮肤干燥 注意防晒当一般处理无效时应请皮肤科医师会诊44；.皮肤反应皮肤反应 针对性处理针对性处理痤疮样皮疹处理： 局部治疗（甲硝唑凝胶或乳霜，罗红霉素或克林霉素凝胶或乳液） 局部鳞屑样脱皮：优选乳霜而