经典的药物设计原理前药软药挛药

1、前药原理前药原理软药原理软药原理 拼合原理拼合原理生物电子等排原理生物电子等排原理 药物设计药物设计的经典原的经典原理和方法理和方法hitleadcandidatedrugu目的：活性？选择性？毒性？药代目的：活性？选择性？毒性？药代动力学性质动力学性质?第一节第一节 前药设计的基本原理前药设计的基本原理u一、前药的基本概念一、前药的基本概念u二、前药设计的目的和方法二、前药设计的目的和方法u三、前药设计原理的应用三、前药设计原理的应用一、前药的基本概念一、前药的基本概念u前药（前药（prodrug）：体外活性较小）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，或无活性，在体内经酶或非酶作用，

2、释放出活性物质而发挥药理作用的释放出活性物质而发挥药理作用的化合物化合物前药分类前药分类载体前药载体前药(carrier-linked prodrugs)生物前体药物生物前体药物(bioprecursors prodrugs)前药前药1、载体前药、载体前药u将具有生物活性的药物经化学修饰将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效而发挥药效u前药原理：前药原理：principles of prodrugsu药物的潜伏化原理：药物的潜伏化原理：drug latentiation载体

3、前药载体前药原药原药 原药原药化学结构修饰化学结构修饰前药前药体内酶解体内酶解体外活性较体外活性较小或无活性小或无活性载体前药载体前药2、生物前体药物、生物前体药物ubioprecursors prodrugsu不含载体的前药不含载体的前药u药物是代谢酶的底物，在体内通过药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式形成预期的活性形式载体前药与生物前体药物的区别载体前药与生物前体药物的区别特点特点载体前药载体前药生物前体药物生物前体药物组成组成原药原药+ +载体（基团、载体（基团、片断或其他载体）片断或其他载体）原药结构改变，原药结

4、构改变，无载体无载体亲脂性亲脂性变化较大变化较大变化较小变化较小活化反应活化反应 水解水解氧化、还原或氧化、还原或其他反应其他反应催化作用催化作用 化学作用或酶解化学作用或酶解只有酶催化只有酶催化二、前药设计的目的与方法二、前药设计的目的与方法 u目的：目的：u改善药物在体内的吸收、分布、转运改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度利用度u提高药物的稳定性和溶解度提高药物的稳定性和溶解度u提高药物对靶部位作用的选择性，降提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用低毒副作用u改善药物的不良气味等改善药物的不良气味等 前药设计的方法前药

5、设计的方法u利用原药分子中存在的官能团利用原药分子中存在的官能团u羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等u选择适当的载体选择适当的载体制备前药的一般方法制备前药的一般方法u 羧酸类：酯、酰胺、酸酐等羧酸类：酯、酰胺、酸酐等u 醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯u 胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮u羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟唑啉、亚胺、肟羧酸类的前药羧酸类的前药双酯前药双酯前药羟基类的前药羟基类的前药前药设计的原则前药设计的原则u共价键连接，在体内经化学或酶解断裂共价键连接，在体内经化学或酶解

6、断裂u前药无活性或低于原药活性、制备简单前药无活性或低于原药活性、制备简单u载体分子无毒性或无生理活性，价廉易载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得得u前药在体内定量转化，应有足够快的反前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学应动力学三、前药设计原理的应用三、前药设计原理的应用u 增加水溶性增加水溶性u 增加脂溶性增加脂溶性u 提高稳定性、延长作用时间提高稳定性、延长作用时间u 提高作用部位特异性提高作用部位特异性u 掩盖药物的不适气味，提高患者的掩盖药物的不适气味，提高患者的依从性依从性 （一）增加水溶性（一）增加水溶性u例：泼尼松龙例：泼尼松龙u例：例：ace抑制剂伊那普利拉抑制剂伊那普利

7、拉(enalaprilat)u极性太大，影响吸收极性太大，影响吸收伊那普利拉伊那普利拉 伊那普利伊那普利u例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40u简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解u双酯前药：匹氨西林口服吸收率：双酯前药：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林体内代谢匹氨西林体内代谢不稳定的中间体不稳定的中间体（三）延长作用时间（三）延长作用时间u例：海他西林例：海他西林与-内酰胺环作用，导致环开裂（四）提高作用部位特异性（四）提高作用部位特异性u1、直接转运到作用靶部位、直接转运到作用靶部位u能增加或选择性转运原药到

8、达作用部能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药位的前药u2、部位特异性释放、部位特异性释放u虽然全身分布，但只在靶器官才产生虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药作用的前药1、直接转运到作用靶部位、直接转运到作用靶部位u眼部的专一运输眼部的专一运输u例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差大，角膜吸收差u地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性强了角膜渗透性2、部位特异性释放、部位特异性释放u结肠的靶向药物结肠的靶向药物u脑和中枢神经系统的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物u肿瘤药物的靶向治疗肿瘤药物的靶向治疗1

9、） 结肠的靶向药物结肠的靶向药物u结肠中有大量的细菌，能产生独特结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系的酶系u糖苷酶糖苷酶u偶氮还原酶偶氮还原酶结肠选择性释放药物结肠选择性释放药物u例：地塞米松在小肠吸收，例：地塞米松在小肠吸收，1到达结肠到达结肠u21-葡萄糖苷葡萄糖苷-地塞米松地塞米松u把地塞米松选择性地转运到结肠把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎抗结肠炎结肠选择性释放药物结肠选择性释放药物u例：例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度不到有效浓度u巴柳氮：利用偶氮还原酶系巴柳氮：利用偶氮还原酶系2）脑

10、和中枢神经系统靶向药物）脑和中枢神经系统靶向药物u药物很难进入中枢神经系统药物很难进入中枢神经系统u血脑屏障：含有高活性水解酶及血脑屏障：含有高活性水解酶及p-糖蛋白糖蛋白u载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统原转运系统脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物不易排出脑外脑和中枢神经系统靶向药物脑和中枢神经系统靶向药物u例：多巴胺中枢神经系统转运例：多巴胺中枢神经系统转运3）肿瘤药物的靶向治疗）肿瘤药物的靶向治疗u提高抗肿瘤药物的选择性，将药物提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织浓集于肿瘤组织u解决方法：利用正常组织和肿瘤组解决方法：利用正常组

11、织和肿瘤组织织酶活性酶活性的差异的差异u肿瘤组织肿瘤组织磷酸酯酶磷酸酯酶的活性较高的活性较高例：环磷酰胺例：环磷酰胺u正常组织中氧化为无毒代谢物正常组织中氧化为无毒代谢物u 肿瘤组织进行烷化反应肿瘤组织进行烷化反应nhpoonclcl.h2o例：己烯雌酚的磷酸酯例：己烯雌酚的磷酸酯u主要用于前列腺癌主要用于前列腺癌u癌细胞有较高的癌细胞有较高的磷酸酯酶磷酸酯酶的活性，药物的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性(五五)掩盖药物的不良气味掩盖药物的不良气味u无味氯霉素无味氯霉素oho2nn

12、hcochcl2oc15h31ooho2nnhcochcl2oh酯酶h2o无味氯霉素无味氯霉素 氯霉素氯霉素四、生物前体药物四、生物前体药物u利用代谢活化，使药物在体内经一利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步步或多步i相代谢反应转变成预期活相代谢反应转变成预期活性的药物性的药物u氧化活化氧化活化u还原活化还原活化u消除活化消除活化例例u氯沙坦：血管紧张素受体氯沙坦：血管紧张素受体拮抗剂拮抗剂u活性不强活性不强u体内经肝脏代谢氧化为羧酸体内经肝脏代谢氧化为羧酸例例u舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性活性u体外无活性体外无活性u体内亚砜基被还原硫醚体内亚砜基被还原硫

13、醚一、软药的基本概念一、软药的基本概念u药物评价：药效、药效与毒性关系药物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物毒性药物本身固有的毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性体内代谢产物的毒性硬药和软药硬药和软药u硬药（硬药（hard drug）：体内不受任何）：体内不受任何酶的攻击的药物酶的攻击的药物u软药（软药（soft drug）：根据药物的代）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照治疗作用后，可按照预先规定的代预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率谢途径和可以控制的代谢速率，只，只经一步代谢就失去活性，代谢产物经一步代谢就失去活性，代谢

14、产物无毒或几乎没有毒性无毒或几乎没有毒性二、软药的设计原理及应用二、软药的设计原理及应用u软类似物的设计软类似物的设计u活化软药的设计活化软药的设计u活性代谢物软药设计活性代谢物软药设计u无活性代谢物软药的设计无活性代谢物软药的设计u前体软药前体软药（一）软类似物的设计（一）软类似物的设计u软类似物（软类似物（soft analog）：）：u结构上与已知有效药物相似，但分子结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基是易于代谢的酯基u药物药物结构类似物结构类似物软类似物的设计原则软类似物的设计原则u1) 整个分子是先导物的生物

15、电子等整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似排体，结构极相似u2) 易代谢的部分处于分子的非关键易代谢的部分处于分子的非关键部位部位u3) 易代谢的部分被酶水解，是药物易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径失活的主要或唯一途径软类似物的设计原则软类似物的设计原则u4) 通过易代谢部分的代谢附近的立通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，体和电性因素，控制可预测的代谢控制可预测的代谢速率速率u5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性的生物活性氯化十六烷基吡啶铵氯化十六烷基吡啶铵抗真菌药抗真菌药ld50 = 103 mg/kgsoft analog

16、ld50 = 4110 mg/kg例：软类似物的设计例：软类似物的设计u药物药物结构类似物结构类似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓西吡氯铵软类似物的代谢西吡氯铵软类似物的代谢例：软类似物的设计例：软类似物的设计u药物药物结构类似物结构类似物溴吡斯的明溴吡斯的明降低低密度脂蛋白降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大所需剂量下毒性太大（二）活化软药的设计（二）活化软药的设计u以已知的无毒无活性的化合物为先以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物导化合物u在分子中引入一些必要的活性基团在分子中引入一些必要的活性基团予以活化予以活化u在其发挥药理作用的过程中，活性在其发挥药理作用的过程

17、中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物进一步分解成无毒产物例：活化的软药例：活化的软药u抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存u与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的软软n-氯胺型是理想的外用抗菌药物氯胺型是理想的外用抗菌药物例：活化的软药例：活化的软药u烷化剂烷化剂软烷化剂软烷化剂u-卤代酯：卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入卤原子碳原子上引入卤原子三基团控制三基团控制代谢速率代谢速率己酸氯甲醇酯己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性较低有抗癌活性，毒性较低（三

18、）活性代谢物软药设计（三）活性代谢物软药设计u药物在体内的代谢产物药物在体内的代谢产物u产生许多中间体和结构类似物产生许多中间体和结构类似物u他们可能活性与原药类似，也可能有他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用所差别或产生副作用活性代谢物软药的设计原则活性代谢物软药的设计原则u1）活性代谢物本身应有药理活性）活性代谢物本身应有药理活性u2）有比较高的氧化态，更接近最）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段终代谢阶段u3）呈现药效后，仅简单的一步体）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产内反应成低活性或无活性的代谢产物物例：活性代谢物软药例：活性代谢物软药u强效非选

19、择性强效非选择性-受体拮抗剂丁呋心受体拮抗剂丁呋心安安（四）无活性代谢物软药设计（四）无活性代谢物软药设计u以某药物的已知无活性的代谢物作以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物为先导物u进行修饰，获得具有药理活性的结进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物构类似物u经一步代谢生成原来无活性的代谢经一步代谢生成原来无活性的代谢物物例：泼尼松龙的软药设计例：泼尼松龙的软药设计软药氯替泼诺软药氯替泼诺u治疗指数提高了治疗指数提高了20倍倍u用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患疾患例：例： 芬太尼的软药设计芬太尼的软药设计u芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼的

20、软药设计芬太尼的软药设计u瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为为1021min，比芬太尼短，但活，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险而减少了发生呼吸抑制的危险（五）前体软药（五）前体软药u前体软药是指软药的前药前体软药是指软药的前药u本身没有活性，需经酶促转化，变本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。被酶催化失活。前体软药设计原则前体软药设计原则u内源性活性物质具有明确快速的代内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率谢途径和速

21、率u将其与化学控释系统结合将其与化学控释系统结合u使软药具有特异性部位控释的特性使软药具有特异性部位控释的特性前体软药设计前体软药设计u内源性物质如激素或神经递质如氢内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药的软药u在发挥其效能后，迅速代谢失活在发挥其效能后，迅速代谢失活u但是作为外源性药物使用时，会由但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用于体内局部浓度过高而产生副作用氢化可的松前体软药设计氢化可的松前体软药设计u氢化可的松的氢化可的松的4-3-酮是皮质激素的重要酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活药效团，将其

22、暂时封闭而失活u在在3位形成螺噻唑烷环化合物位形成螺噻唑烷环化合物化学控释过程化学控释过程u毒性降低毒性降低基本概念基本概念u挛药：挛药：twin drugu两个相同的或不同的先导物或药物两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子经共价键连接，缀合成新的分子拼合原理拼合原理uprinciples of hybrizationu将两种药物的基本结构拼合在一个分子将两种药物的基本结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中子中u使形成的药物使形成的药物兼具兼具两者的性质，强化两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用药理作用，减小

23、各自相应的毒副作用 u使两者取长补短，发挥各自的药理活使两者取长补短，发挥各自的药理活性，性，协同协同完成治疗作用完成治疗作用二、挛药的分类二、挛药的分类u同挛药同挛药u相同的药效结构单元或药效基团结合相同的药效结构单元或药效基团结合而成的而成的u异挛药：双效作用药物、杂化药物异挛药：双效作用药物、杂化药物u不同的药效结构单元或药效团结合而不同的药效结构单元或药效团结合而成的成的挛药的结合形式挛药的结合形式aa/baa/baa/baa/b+linker链状结合链状结合直接结合直接结合相互重叠结合相互重叠结合三、挛药的应用三、挛药的应用u同挛药同挛药u异孪药异孪药（一）同挛药（一）同挛药u基本特

24、点：结构对称性基本特点：结构对称性u例：抗原虫药喷他脒例：抗原虫药喷他脒u通过亚烷基连接，以整体分子与受体通过亚烷基连接，以整体分子与受体结合结合例：同挛药例：同挛药u胆碱酯酶抑制剂他克林胆碱酯酶抑制剂他克林u经亚庚基连接，活性强于他克林经亚庚基连接，活性强于他克林1000倍倍例：同挛药例：同挛药u二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚体活性强于单体的体活性强于单体的10倍倍（二）异挛药（二）异挛药u将各具特点的药物分子设计成孪药将各具特点的药物分子设计成孪药分子，可产生分子，可产生协调协调作用作用u抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药u解热镇痛药与非甾体

25、消炎药孪药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药u肼哒嗪与肼哒嗪与-受体阻断剂孪药受体阻断剂孪药u一氧化氮供体药一氧化氮供体药异挛药异挛药u-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药协同作用药孪药协同作用u-内酰胺类抗生素作用机制：内酰胺类抗生素作用机制：u喹诺酮类作用机制：喹诺酮类作用机制：异挛药异挛药u-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药药头孢噻肟头孢噻肟-罗氟沙星罗氟沙星 ro 23-9424青霉烯青霉烯-环丙沙星环丙沙星 fce 26600异挛药异挛药u解热镇痛药与非甾体消炎药孪药解热镇痛药与非甾体消炎药孪药异挛药异挛药u普齐地洛普齐地洛(p

26、rizidilol)：降压药肼哒嗪与：降压药肼哒嗪与-受体阻断剂受体阻断剂(洛尔类药物洛尔类药物)拼合拼合u具有血管扩张和具有血管扩张和-阻断的双重作用阻断的双重作用异挛药异挛药u一氧化氮供体一氧化氮供体-非甾体抗炎药非甾体抗炎药(no-nsaids)u非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔出血，甚至穿孔uno的作用：抑制胃酸分泌，促进黏的作用：抑制胃酸分泌，促进黏液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡愈合愈合一氧化氮供体协同前药一氧化氮供体协同前药u在非甾体抗炎药的分子结构中引入在非甾体抗炎药的分子结构中引入硝酸酯类硝酸酯类n

27、o-供体供体u在体内释放母药和在体内释放母药和no，抗炎活性与，抗炎活性与母药相当母药相当u胃肠道副作用明显小于母药胃肠道副作用明显小于母药一氧化氮供体协同前药一氧化氮供体协同前药 no-双氯芬酸双氯芬酸 no-氟吡洛芬氟吡洛芬no-酮洛芬酮洛芬主要学习的内容主要学习的内容u药物设计的经典原理和相关方法药物设计的经典原理和相关方法u前药原理前药原理u软药原理软药原理u拼合原理拼合原理u生物电子等排原理（后续章节）生物电子等排原理（后续章节）单选题单选题 以下对前药的描述正确的是（）以下对前药的描述正确的是（）ua本身具有生物活性，在体内经本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和

28、可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物无毒性化合物的药物ub在体内不能被代谢，直接从胆在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物汁或者肾脏排泄的药物uc在体外无活性或活性较小，在在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物物质而产生药理作用的化合物ud在生物体中发现的具有生物活在生物体中发现的具有生物活性的化合物性的化合物ue又称为先导化合物又称为先导化合物单选题单选题 将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（的是（ ）ua降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 ub延长药物作用时间延长药物作用时间uc改善药物的组织选择性改善药物的组织选择性 ud提高药物的稳定性提高药物的稳定性 ue提高