抗生素PKPD理论入门必读ppt课件

1、PK/PD在合理使用抗生素中的意义 1;.2应应 用用 背背 景景l来自细菌的挑战耐药不断增加！来自细菌的挑战耐药不断增加！l产生原因：产生原因： 1.1.发达国家无效抗生素的使用发达国家无效抗生素的使用 2.2.发展中国家小剂量的使用抗生素发展中国家小剂量的使用抗生素 l用药指导的意义用药指导的意义 经验性用药经验性用药 临床针对性更强临床针对性更强 W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12, 20013PK/PD的推广意义的推广意义l更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；l根据根据PK/PDPK/PD原

2、理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；l减少细菌耐药性的产生。减少细菌耐药性的产生。4药动学药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学与药效学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与临床是药理学与临床药理学中两个重要组成部分药理学中两个重要组成部分。PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。研究领域之一。药动学药动学/ /药效学（药效学（PK/PDPK/PD）理论）理论5抗菌药物、人体、和致病菌的关系抗菌药物与

3、其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用6PK/PD定义定义lpk,即即药物代谢动力学药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。指体内药物浓度与时间的关系。l.pd即即药物效应动力学药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系。指体内药物浓度与作用效应强度的关系 7优

4、化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度感染部位浓度病原菌病原菌药药 物物结果结果药动学药动学（ADMEADME）药效学体外药效体外药效MICPK/PD89药代动力学药代动力学(PK)lCmax(血药峰浓度血药峰浓度)lCmin(血药谷浓度血药谷浓度)lAUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)lT1/2(半衰期半衰期 )lV(分布容积分布容积)lCL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度防

5、耐药突变浓度)关于PK/PD参数0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间 (h)MIC时间依赖性时间依赖性%TMIC浓度依赖性浓度依赖性10111213如何建立优化治疗的PK/PD目标？1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7.2. Asn-Prieto E, et al. Appli

6、cations of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志. 2008; 43(4): 241-244.时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性且抗生素后效应 (PAE) 较长13PK/PD 指数指数 (如如, AUC/MIC )疗效疗效 21415抗菌

7、药物PK/PD分类1617l当血药浓度当血药浓度 致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。效应也不再增加。18药效动力学参数药效动力学参数l最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。的药物最低浓度。l最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（minimum bactericidal

8、concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标lMICMIC和和MBCMBC参数的不足参数的不足; ;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程19血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效

9、作用20抗生素后效应抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)(Postantibiotic effect,PAE)l指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。l即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。l反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect）21抗生素后效应抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)(Postantibiotic effect,PAE)l对G+菌，所有抗生素都有PAE.l对

10、G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。l故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长22抗菌素后白细胞活性增强效应抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALEPostantibiotic leukocyte enhancement,PALE）l在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的的增强，可看作另外一种形式的PAEPAE，表现为，表现为PAEPAE延长（体内和体外）。延长（体内和体外

11、）。l有较长有较长PAEPAE的抗菌药倾向于显示最较的的抗菌药倾向于显示最较的PALEPALE，如阿奇霉素，这是其他大，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAEPAE延长一倍延长一倍（对（对G-G-菌）菌）2324耐药菌耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现而出现25 既然敏感菌既然敏感菌( )能被某浓度（能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌抑制耐药菌( )所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的那么我们

12、是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？浓度？MPC (防突变浓度防突变浓度)- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度- 能防止突变发生的浓度- 耐药菌的MIC 选择窗选择窗 ?26Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MIC

13、MPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria27防突变浓度防突变浓度 (MPC)18-24h 培养培养 (3 x 108 UFC/ml)离心浓缩离心浓缩1010 CFU/ml0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml200 l0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml24-48 h 35-37MPC28药物的防突变浓度药物的防突变浓度selection index,SIselection index,SIlSI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能

14、力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。l根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。29 药动学药动学/ /药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）30依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触

15、时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC /MIC 主要参数主要参数T TMICMICA

16、UCAUCMICMIC主要参数主要参数 T TMIC,MIC, PAE, PAET1/2 T1/2 AUC/MICAUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性31l这类抗生素的这类抗生素的PDPD参数为参数为TMICTMIC，其超越，其超越MICMIC或或MBCMBC的时程。的时程。l本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。l多无多无PAEPAE，浓度降至，浓度降至MICMICTMIC时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的4050%4050%或或606070%70%，最好是，最好是85%85%以上，可达临床细菌学治愈。以上，可达临

17、床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般故应一日多次给药，一般3-43-4个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。l头孢曲松例外，半衰期较长头孢曲松例外，半衰期较长8.58.5小时，故小时，故12-2412-24小时给药一次即可，而不降低疗效。小时给药一次即可，而不降低疗效。l碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的示较长的PAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-21-2次次/ /日的给药方案日的给药方案32l基本属时间依赖性，

18、但差异较大，难用一类参数描述。基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。l红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与 -内酰内酰胺类相似符合胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为期望值为40-50%,应多次给药。应多次给药。l克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放

19、系统作用，其作用持久。挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为模型为AUC24/MIC，期望值应大于，期望值应大于30，只需一次只需一次/日给药。日给药。大环内酯类的大环内酯类的PD特性与给药方案特性与给药方案33氨基糖苷类氨基糖苷类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案34AUCAUC0-240-24/MIC /MIC 和和AUC0-2435%TMIC的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-5

20、0%36CHINET临床分离细菌的分布-“阴盛阳衰” 革兰阴性菌分离率70%37我国HAP最主要致病菌刘又宁 2008年8月至2010年12月中国16家大型教学医院HAP临床调查38致病原分离情况：CURB-652392005-2014 Chinet 10年数据碳青霉烯耐药形式严峻肺炎克雷伯耐药率从2.4%上升到13.4%鲍曼不动对碳青鲍曼不动对碳青霉烯对碳青霉烯霉烯对碳青霉烯耐药率从耐药率从31%上上升到升到66.7%F.P,HU,etc; Resistance trends among clinical isolates in China reported from CHINET;surv

21、eillance of bacterial resistance, 20052014; Clin Microbiol Infect 2016; 22: S9S1440HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查41HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查422005-2014 Chinet 10年数据头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率从9%下降到5.4%，2016年为5.1%头孢噻肟耐药率从52.2%升高至62.0%,432005-2014 Chinet 10年数据头孢哌酮/舒巴坦对肺炎克

22、雷伯菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对耐药率从23%下降到16.1%，2016年为21.2%44l合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物选择lMatches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感）（所选的抗菌药物对病原菌敏感）l正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有效浓度确保感染部位达到有效浓度lChoose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当）lUse optimal do

23、sing (PD profiling) （合适的剂量，（合适的剂量，PK/PD）-MIClSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径）（合适给药途径）ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗45时间依赖性杀菌模式给药方案优化内酰胺类3g q24h和1g q8h给药后药时曲线46舒巴坦-敏感性折点与给药方案舒巴坦：在治疗不动杆菌感染时以舒巴坦为主1g q8h2g q8h3g q8h4g q8h舒巴坦折点：4、8、16舒巴坦蛋白结合率：约38%舒巴坦PKPD参数： fTMIC: 40%-60%-Antimicrob Agents Chemother,2013;57(7):3441473种头孢哌酮/舒巴坦(2:1)合剂中头孢哌酮对耐多药非发酵菌%TMIC值给药方案给药方案MIC (mg/L)12481632643gq8h (1.5h )100100100999268353gq