内外科医生联合提高肝移植中长期生存

1、内外科医生联合提高肝内外科医生联合提高肝移植中长期生存移植中长期生存西安交通大学医学院第一附属医院西安交通大学医学院第一附属医院 吕吕 毅毅肝移植术已成为治疗终末期肝病和肝移植术已成为治疗终末期肝病和急性肝功能衰竭最有效的方法急性肝功能衰竭最有效的方法肝移植术后长期生存率不断提高得益于： 外科手术技术的发展 灌注保存液体的改进 新型免疫抑制剂的应用 围手术期监护管理水平的提高 手术后严密随访、个体化照护方案国外肝移植生存率状况国外肝移植生存率状况v目前美国每年5000例、欧盟1800例 1年生存率: 85%85%90%90% 5年生存率: 80%80%v 1988年2001年间整个欧洲共对37

2、09例急性肝功能衰竭患者进行肝移植 1年生存率: 65% 65% 5年生存率: 59%59%v恶性肿瘤方面符合milan标准 l年生存率: 8787 5年生存率: 7070 中国肝移植受体累计生存率中国肝移植受体累计生存率良性疾病良性疾病vs恶性疾病恶性疾病1993-2009.5我国已存在大量的长期存活的肝移植受者我国已存在大量的长期存活的肝移植受者v13764: : 所有的肝移植受者所有的肝移植受者 (2009(2009年年5 5月月) )v10819: : 术后存活超过术后存活超过1 1年的受者年的受者v78.6% (10819/13764): : 术后术后1 1年生存率年生存率进一步提高

3、肝移植后期生存率成为关注的热点中国临床肝移植的发展有显著的自身特点中国临床肝移植的发展有显著的自身特点l 乙型肝炎相关终末期肝病是最重要的适应征乙型肝炎相关终末期肝病是最重要的适应征l 超超milanmilan标准的进展期肝癌占肝癌肝移植的多数标准的进展期肝癌占肝癌肝移植的多数l 供体来源不确定性供体来源不确定性l 热缺血时间较长热缺血时间较长1415178.3%乙型肝炎51.2%良性病变46.7%符合milan标准80.6%乙型肝炎相关疾病48.7%恶性病变53.3%超出milan标准影响肝移植中远期生存的因素影响肝移植中远期生存的因素v国外多数移植中心报道存活期大于国外多数移植中心报道存活

4、期大于5 5年主要死因：年主要死因：n新生肿瘤n心血管并发症n感染n原有疾病复发v国内中远期死亡的主要原因：国内中远期死亡的主要原因：n恶性肿瘤复发n感染n胆道并发症nhbv复发/再感染肝移植患者中长期生存 内外科医生联合治疗肝移植手术时机的选择肝移植手术时机的选择肝病早期阶肝病早期阶段段合适的手术时机合适的手术时机肝病终末期肝病终末期肝移植费用高肝移植费用高手术风险大手术风险大死亡率高死亡率高控制手术风险控制手术风险降低手术成本降低手术成本使肝病患者从使肝病患者从肝移植中获益肝移植中获益肝源匮乏肝源匮乏患者不接受患者不接受肝移植适应症肝移植适应症 常规方法不能治愈的肝病，预计短期内可能死常规

5、方法不能治愈的肝病，预计短期内可能死亡，尚能耐受手术者，均适合作肝移植。亡，尚能耐受手术者，均适合作肝移植。主要适应症如下：主要适应症如下： 1.良性肝病：良性肝病： 肝硬化：肝炎后肝硬化，酒精性肝硬化，胆汁淤积性肝肝硬化：肝炎后肝硬化，酒精性肝硬化，胆汁淤积性肝硬化硬化 肝炎：慢性活动性病毒性肝炎（乙肝、丙肝等），自身肝炎：慢性活动性病毒性肝炎（乙肝、丙肝等），自身免疫慢性，药物性肝炎免疫慢性，药物性肝炎 肝功能衰竭：急性或亚急性肝功能衰竭肝功能衰竭：急性或亚急性肝功能衰竭2.肿瘤：肝细胞性肝癌、胆管细胞癌肿瘤：肝细胞性肝癌、胆管细胞癌3.先天性、代谢性肝病：先天性、代谢性肝病： 先天性胆道

6、闭塞、肝豆状核变性先天性胆道闭塞、肝豆状核变性（wilson病）、肝内胆管囊状扩张症（病）、肝内胆管囊状扩张症（caroli病）病）4.胆道疾病胆道疾病指指 征征v总胆红素总胆红素 50mmol/lvpt 20sv白蛋白白蛋白35g/lv顽固腹水顽固腹水v肝性脑病肝性脑病v消化道出血消化道出血v肝体积缩小肝体积缩小900gmeldmeld评分系统评分系统vmeldmeld评分有以下优点评分有以下优点 ：lmeldmeld评分中的评分中的3 3项指标均以客观的实验室检查作项指标均以客观的实验室检查作为依据，易获取、可重复测定为依据，易获取、可重复测定lmeldmeld评分是使用前瞻性方法分析资料

7、所得，根据评分是使用前瞻性方法分析资料所得，根据各参数的重要性给予了相应的权重各参数的重要性给予了相应的权重, ,因而有较好因而有较好的预测作用的预测作用lmeldmeld结合了肾脏功能，肝肾综合征是肝硬化患者结合了肾脏功能，肝肾综合征是肝硬化患者的晚期并发症，而肌酐是反映肾功能不全最敏感的晚期并发症，而肌酐是反映肾功能不全最敏感和客观的指标之一和客观的指标之一meld分值= 9.57ln肌酐(mg/dl)+3.78ln胆红素(mg/dl) + 11. 20lninr+6. 43病因:胆汁性或酒精性0;其他1比较得到公认：比较得到公认：vmeld10meld10meld 10分的患者中，根据分

8、的患者中，根据meldmeld分数进行分配分数进行分配肝源，越高得到的机会越大，这样可以避免无肝源，越高得到的机会越大，这样可以避免无效移植和增加器官分配的有效性效移植和增加器官分配的有效性vmeld =25meld =25分为界将患者分为两组，术后分为界将患者分为两组，术后3 3个月存个月存活率存在显著差异活率存在显著差异(p=0. 04(p=0. 04），可作为手术时），可作为手术时机机周锐，等。中华实验和临床感染病杂志， 2009，3（4）：415-420肝癌肝移植肝癌肝移植v肝癌肝移植的适应证界定是影响术后肿瘤复发肝癌肝移植的适应证界定是影响术后肿瘤复发的最关键因素的最关键因素v在我国

9、严格用在我国严格用milanmilan标准筛选病人，将会使大部标准筛选病人，将会使大部分患者失去接收肝移植的机会分患者失去接收肝移植的机会v国内多个移植中心在肝癌肝移植适应证方面都国内多个移植中心在肝癌肝移植适应证方面都进行了很多有益的探索进行了很多有益的探索 “ “上海复旦标准上海复旦标准”“”“杭州标准杭州标准”v不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，显不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者从肝移植中受益，可能更符合目前的肝癌患者从肝移植中受益，可能更符合目前中国的国情中国的国情肝癌肝移植标准肝癌肝

10、移植标准单个肿瘤直径5 cm或多发肿瘤数3个且最大直径3 cm milan标准1996年年mazzaferroucsf标准 20012001年年yaoyao 上海复旦标准上海复旦标准单个肿瘤直径6.5cm或多发肿瘤数目3个且每个肿瘤直径均4.5cm、所有肿瘤直径总和8cm 单发肿瘤直径9cm，或多发肿瘤3个且最大肿瘤直径5 cm、全部肿瘤直径总和9cm、无大血管(包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉)侵犯、淋巴结转移及肝外转移 杭州标准8cm为界+afp+肿瘤分化程度重视术前评估及管理危险因素：v年龄超过65岁vmeld32分v平均肺动脉压40cmh2ov不易控制的严重肺部感染v严重的肾功

11、能衰竭加强术前管理v纠正内环境紊乱v改善肝性脑病v改善凝血功能v合并有肾功能不全，术后延迟使用fk506，可用赛尼哌或舒莱进行免疫诱导，肾功能衰竭并预计术后较难恢复的患者可直接行肝肾联合移植v合并有感染的加强病原学检查，并早期使用广谱敏感抗生素 术前人工肝的应用v去除体内大量毒素、代谢废物、致病物质等 v同时补充正常人凝血因子、白蛋白、调理素等多种生物活性物质 v代替肝脏的部分解毒和生物合成功能v为患者等待适宜供肝赢得宝贵时间v大大改善患者术前机体状况，并增加其对手术的耐受力v降低患者移植后围手术期病死率和各种并发症的发生率术后一般处理事件术后一般处理事件v免疫抑制和排斥免疫抑制和排斥v感染感

12、染v肿瘤肿瘤v再发疾病再发疾病肝炎，肝癌肝炎，肝癌v代谢危险因素代谢危险因素n肾功能肾功能n代谢综合症代谢综合症 高血压高血压 高血脂高血脂 糖尿病糖尿病v并发症并发症术后早期管理v早期脱离呼吸机 v早期恢复胃肠道营养（术后12-24h）v早期下床活动 v严重营养不良严重营养不良v无肝期胃肠道粘膜屏障受损加重无肝期胃肠道粘膜屏障受损加重 胃肠道淤血、肿胀和黏膜损伤胃肠道淤血、肿胀和黏膜损伤 v 术后易发应急性消化道大出血术后易发应急性消化道大出血v 术后胃肠道功能恢复延迟术后胃肠道功能恢复延迟v 增加肠源性感染增加肠源性感染术后早期肠内营养必要性术后免疫制剂的应用v诱导剂诱导剂n单克隆抗体（单

13、克隆抗体（alemtuzumab,basiliximabalemtuzumab,basiliximab）n多克隆抗体（多克隆抗体（rabbit or equine rabbit or equine antithymocyteglobulinsantithymocyteglobulins）v主要免疫抑制剂主要免疫抑制剂ntactacncsacsav调节剂调节剂nmmf,aza,srlmmf,aza,srlv不拘泥于常规思维：浓度，肝功等不拘泥于常规思维：浓度，肝功等v灵活掌握免疫抑制剂减量或停药灵活掌握免疫抑制剂减量或停药v尤其在病人处于真菌或严重感染状态下尤其在病人处于真菌或严重感染状态下,

14、,选用免选用免疫增强剂疫增强剂: :日达仙日达仙, ,胸腺肽等胸腺肽等术后免疫制剂的应用免疫抑制剂的应用选择一般情况术后明确感染术前有明确严重感染术中用、术后逐日减量减量或停用以后根据肝功术中减量或不用术后延期用术后感染的预防与治疗v肝移植早期死亡因素肝移植早期死亡因素v术前积极治疗原发性感染术前积极治疗原发性感染v抗生素抗生素“降阶梯治疗降阶梯治疗” ” vg g球菌感染率上升球菌感染率上升 v预防性使用抗真菌药物预防性使用抗真菌药物 v感染类型感染类型n早期细菌感染早期细菌感染n晚期感染包括晚期感染包括真菌真菌病毒病毒 术后防治乙型肝炎复发我们中心采用我们中心采用lam/etv + hbi

15、g联合应用方案联合应用方案v 术前专科抗病毒治疗术前专科抗病毒治疗v 术中无肝期采用术中无肝期采用4000u hbig4000u hbig静滴静滴v 术后一周每天采用术后一周每天采用2000u hbig2000u hbig肌肉注射肌肉注射v 术后术后1 1周维持周维持hbsab500u/lhbsab500u/l，3 3个月维持个月维持hbsab300u/lhbsab300u/l，以后维持以后维持hbsab100u/lhbsab100u/lv 术后联合应用术后联合应用lam/etv 100mg qdlam/etv 100mg qd术后相关性脑病的防治v 中央脑桥脱髓鞘（central ponti

16、ne myelinolysis， cpm) v 预后差v 肝移植术后尤其是重型肝炎患者cpm发病率约为51o，明显高于普通人群(o.165.8)v 目前发病原因未明，常发生在长期嗜酒、严重营养不良和术前低钠血症的患者v 渗透压和血钠的急剧升高是主要诱因 v 头颅mri是诊断cpm 的首选标准 v 予b族维生素、营养神经类药物 v 尽可能降低免疫抑制剂药物浓度 v 大剂量免疫球蛋白 v 血浆置换 术后肾功能不全的防治v术中保护术中保护v改良背驮术式，减少无肝期时间改良背驮术式，减少无肝期时间 n术中可用赛尼哌或舒莱免疫诱导 n术中超滤v术后治疗术后治疗n延迟应用fk506，维持低浓度n换用雷帕霉

17、素n适当扩容 ：cvp 710cmh2o n连续性血液净化治疗 v胆道并发症胆道并发症achilless heel, achilless heel, 是肝移植是肝移植术后严重而常见的并发症术后严重而常见的并发症v胆瘘、胆道狭窄、胆泥、胆管结石、胆管铸型胆瘘、胆道狭窄、胆泥、胆管结石、胆管铸型综合征等综合征等v发生率在发生率在10-30%10-30%，死亡率高达，死亡率高达10%10%，是导致肝移，是导致肝移植失败的主要原因植失败的主要原因v主要的治疗手段主要的治疗手段n内镜治疗内镜治疗n经皮肝穿途径的介入治疗经皮肝穿途径的介入治疗n外科手术治疗外科手术治疗术后胆道并发症的防治olt后胆道并发症胆总管端端吻合术胆总管空肠吻合术内镜治疗皮下支无皮下支 成功开放手术失败经皮介入内镜治疗随访失败失败成功成功开放手术开放手术经皮介入内镜治疗内镜治疗胆道狭窄胆道狭窄 早期狭窄（早期狭窄（60d60d）：吻合口水肿或炎症吻合口水肿或炎症 吻合技术不良吻合技术不良 中期狭窄（中期狭窄（60d-1y60d-1y）：胆道血供不足）：胆道血供不足 晚期狭