活性维生素D和骨质疏松症防治

1、维生素 D 长久以来被认为是一种基本营养素，是钙平衡的重要调节因子。现已明确， 真正发挥生物活性作用的是维生素D 的活性代谢产物或称活化了的维生素D，简称活性维生素D。活性维生素D 在骨质疏松症防治领域内有重要地位，应用最广的是骨化三醇1,25(OH)2D3和阿法骨化醇 (l OHD3)，骨化二醇 25 （ OH） D3 也被应用于治疗骨质疏松症，其他的还有双氢速甾醇、羟化 - 双氢速甾醇等。1 活性维生素D 作用机理维生素D3 有 40 余种代谢物，发挥生物活性作用的主要是骨化三醇1,25(OH)2D3，通过与靶器官组织细胞核上的维生素D 受体 (VitaminD receptor，VDR)

2、结合发挥作用。 发挥生物活性作用也存在通过非基因途径实现者。在不同的靶组织上，1,25(OH)2D3 有不同的功能。在肠道，1,25(OH)2D3 通过增加主动转运机制，增加钙的吸收；在骨组织，1,25(OH)2D3 刺激骨的细胞分化和碱性磷酸酶、骨钙素(Osteocalcin)、骨桥蛋白 (Osteopontin)和胶原的合成， 并抑制骨刺激吸收细胞因子，如白细胞介素 1 (IL-l ) 、肿瘤坏死因子 (TNF ) 的产生。体外实验表明，1， 25(OH)2D3 有促骨形成作用，能增加转移生长因子 (TGF ) 的量，后者是刺激成骨细胞增殖和分化的重要因子。 高剂量 1,25(OH)2D3

3、在体外实验时促进破骨细胞分化，在体内生理剂量时通过增加钙的吸收和抑制甲状旁腺素（PTH）的分泌而抑制骨的吸收。在甲状旁腺，1,25(OH)2D3 直接作用于甲状旁腺细胞， 抑制 PTH的分泌。 活性维生素 D 在骨的吸收和形成代谢过程中起着双向作用， 而双向作用的侧重取决于其剂量。活性维生素 D的作用发挥还与VDR基因多态性有关。活性维生素由于有多系统的广泛生物活性作用，因此1， 25(OH)2D3 又称 D 激素。1.1 活性维生素 D 对骨形成的作用：活性维生素D 促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨中沉积、 使骨矿化提供原料， 对骨形成起了间接的作用。活性维生素 D还可以直接作用于成骨细

4、胞， 1,25(OH)2D3 受体在成骨细胞比较集中。1,25(OH)2D3 能增加成骨细胞转化生长因子 (TGF- ) 的合成及胰岛样生长因子l(IGF-1)受体的数量， 同时， I 型胶原和基质蛋白不仅保证了骨组织胶原纤维的矿化，也提供了骨质量必需的成分。 成骨细胞数量不足和功能缺陷在骨质疏松症中所起的作用较过去设想的更加重要。1,25(OH)2D3 是青春期骨加速生长的一个重要刺激因子，因此也是骨量峰值形成的关键因子。在老年人，骨重建，特别是成骨细胞活力的维持是骨质量和骨机械性能稳定的保障。1.2 对骨吸收 ( 破骨 ) 的作用：在成熟的破骨细胞上无1,25(OH)2D3 受体，而其前体

5、细胞上则有此受体。 1,25(OH)2D3 促进前体破骨细胞向成熟破骨细胞分化，从而增加破骨细胞的数量， 引起骨吸收增加。 其次，活性维生素 D 在刺激成骨细胞时还能产生促进增强破骨细胞活性的因子，促进骨吸收。1.3 活性维生素 D与甲状旁腺的关系： 活性维生素 D可通过增加肠钙吸收间接地抑制 PTH，也可直接抑制甲状旁腺细胞增生， 并通过降低 PTHmRNA合成速率， 干扰 PTH基因转录， 抑制PTH合成。血清 1,25(OH)2D3 浓度的降低削弱了对 PTH分泌的正常抑制作用，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收。肾脏病患者伴随1 羟化酶减少， 1,25(OH)2D3 产生减少

6、，这可以解释其PTH增高的原因。活性维生素D 通过对 PTH活力的调节抑制在各类骨质疏松症中增强的骨质吸收。钙吸收增加间接抑制了PTH的作用，此外 1,25(OH)2D3 对 PTH的直接抑制作用超过了破骨细胞介导的骨吸收作用。11.4 活性维生素 D 对骨骼肌的作用： 骨骼肌也是活性维生素 D 的靶器官。 在各种维生素 D 缺乏的状态中， 如骨质疏松症、 吸收不良综合征、 胃切除后及慢性肾脏疾病时会出现肌无力、肌肉收缩和松弛异常，特别在患老年性骨质疏松症的妇女还显示出肌肉力量减弱，这是骨密度因素以外的另一个髋骨骨折的危险因素。活性维生素D 通过 1,25(OH)2D3 受体调控肌肉细胞，诱导

7、神经生长因子合成，以及在肌肉细胞膜水平上通过调节Ca2+通道、蛋白激酶A 及 C信号转导的非基因途径来影响肌肉的钙代谢。因此，除了降低骨质疏松性髋骨骨折的危险，应用活性维生素类制剂可使由于肌肉无力而引起的“骨痛” 或关节周围软组织疼痛的症状快速缓解，改善患者的生活质量。2 维生素 D 和活性维生素 D 治疗骨质疏松症理想的维生素 D 水平是骨骼健康和骨质疏松症防治的基本要求，维生素D 被列为骨质疏松症防治的基础药物和重要营养素。目前尚无指标评价维生素D 标准状态或骨骼要求的理想水平，但一般均以血25(OH)D3 的水平来衡量。理想的25(OH)D3 水平应满足以下要求：(1)能最大程度地抑制血

8、PTH浓度； (2)能达到最大的钙吸收；(3) 能达到最高的骨密度；(4) 能最大程度地降低骨丢失率；(5)能最大程度地降低骨折率。多数学者认为，能预防骨折的血清 25(OH)D3 水平最低值估计在75 80nmol/L 间，大致需口服维生素D3 25 40mg/天 (800 1000IU/ 天) 。应用于临床的维生素D 有羟化和非羟化两类。非羟化类为标准维生素D，如维生素 D2、D3制剂； 羟化类有骨化三醇 （罗盖全）、阿法骨化醇、 骨化二醇以及双氢速固醇等。肠道对羟化的维生素D 远较未羟化者易于吸收。2.1 标准维生素D：对维生素D2、 D3，应用其生理剂量( 小剂量 ) 时发挥成骨功能，

9、应用其药理剂量 ( 大剂量 ) 时导致破骨作用。促进肠钙吸收的剂量低于促骨吸收的剂量。早在上世纪 50 年代 Caisson首先报告应用维生素D l0IU后，肠钙吸收增加； 应用 1001000IU 时，除肠钙吸收增加外，骨吸收亦增加。应用骨化三醇亦有类似结果。活性维生素D抑制骨吸收的作用是通过抑制PTH分泌所实现。口服维生素D3 10mg/天 (400IU/天 )8 周，血清 25(OH)D3 可提高 11nmol/L; 口服 25(OH)D3 20mg/天 4 周，血清 25(OH)D3 增高 94nmol/L;口服 1， 25(OH)2D3 0.5mg 2 周，血清 25(OH)D3 可

10、提高 17pmol/L 。口服维生素D 提高血中 25(OH)D3 的效力与原来维生素 D 的状态有关。如血 25(OH)D3 原来较低，口服维生素 D31mg/天 (40IU/ 天 ) ，可提高血清 25(OH)D3 1.2nmol/L ；当血 25(OH)D3己处于 70nmol/L 时，口服一般剂量的维生素D3仅能升高 0.3nmol/L。在健康中青年成人，每日给予维生素D3 25mg(1000IU) 就可矫正维生素D 缺乏并维持血清 25(OH)D3在 80100nmol/L 之间。临床观察表明维生素D 摄入小于2000 IU/ 天属安全，10 000 50 000IU/ 天对骨有害，

11、2000 10 000 IU/ 天对骨的损害作用不肯定。应用维生素D3 或维生素D2 防治骨质疏松症的剂量选为800 1000IU/ 天 (25 40mg/天 ) ，但应视个体、 地区、季节差异而定。 个别学者提出口服维生素D3 10 15mg/天 (400 600IU)就可使血清 25(OH)D3 达到 50nmol/L的理想水平。作为补充生理剂量的维生素D 在 1000IU/ 天以内一般很安全，目前推荐剂量为400800 IU/ 天。如使用推荐剂量出现高血钙应考虑已患有原发性甲状旁腺功能亢进，长期使用要注意可能出现的中毒性高钙血症。由于维生素 D 在体内的半衰期较长， 持续时间可达数日，因

12、而要定期随访血钙、尿钙，长期使用不如使用短效的活性维生素D 如骨化三醇、1 骨化醇。在治疗骨质疏松症时，不使用药理剂量。22.2 骨化三醇：口服后在小肠内很快被吸收，生物利用度高达70。在体内无需肝肾羟化激活，能被机体直接利用，在服药后的2 4 小时达血药浓度高峰。半衰期6 10 小时，单一剂量的药理作用约持续3 5 天，如服药后发生高钙血症，在服药3 6 天后逐渐消失。1,25(OH)2D3 的失活代谢在肾内进行，无活性的代谢物经肝肾双线排泄，主要从胆汁中排出。多数临床观察显示，骨化三醇剂量在04 0.5mg/ 天时，对绝经后骨质疏松有良好作用。有的临床发现口服骨化三醇0.4mg/ 天时无效

13、，大于0.5mg/ 天疗效明显。骨化三醇对降低跌倒率也有好的作用，例如Gallergher的观察 (2001)发现，与钙剂对照组相比，骨化三醇可降低年平均跌倒发生率16。目前国内临床学界普遍采用的骨化三醇剂量为0.25mg/ 天。从生化指标观察显示，仅 0.25mg 的骨化三醇就可发挥促进肠钙吸收的作用。骨化三醇小于 0.5mg/ 天，一般不诱发高钙血症；0 51.0mg/ 天时易引起高钙血症，但这与钙的基础摄入量有关， 此范围剂量的骨化三醇在高钙摄入地区易引起高钙血症，而在低钙摄入地区则不易引起。骨化三醇 0 25mg天对空腹尿钙排泄率影响小，剂量增大则尿钙排泄率增高。大剂量骨化三醇如 2m

14、g天时，尿羟脯氨酸排泄增高， 提示骨化三醇加速了骨吸收。多数研究认为，服用骨化三醇可以较为一致地使骨转换受抑，骨化三醇剂量在0.5mg/ 天时，主要表现为抑制骨吸收。骨化三醇与其他药物的联合应用有助于其他单独抗骨质疏松药物的疗效，如骨化三醇与雌激素、降钙素、羟乙基膦酸钠和阿仑膦酸钠合用，均比单一用药更为有效。2.3阿法骨化醇 : 属于 1,25(OH)2D3 的前体药物， 进入人体后， 必须经过肝脏的再羟化形成 1,25(OH)2D3 ，其生物利用度略低于 1,25(OH)2D3 ，约为 40。阿法骨化醇生物活性作用或抗骨质疏松作用是通过其在体内转化成1,25(OH)2D3 来实现的，因此阿法

15、骨化醇对骨质疏松症的作用、 疗效和安全性与1,25(OH)2D3 类似。多数临床观察表明，阿法骨化醇有利于防治骨质疏松症，常用剂量为0.5 2.0mg/ 天，大多采用0.5 1.0mg/ 天。生化指标监测可观察到阿法骨化醇0.5mg/ 天即有促肠钙吸收作用；lmg/ 天可使血、尿钙明显上升，血PTH 水平下降， 骨转换指标如尿羟脯氨酸、血碱性磷酸酶下降。临床报告阿法骨化醇的有效剂量大多在 0.5 1.0mg/ 天之间，目前国内普遍采用的剂量为0.5mg/ 天。测试：1. 骨化三醇是指：A. 1,25(OH)2D3 ；B. 25（ OH） D3；C. l OHD3；D. 7- 去氢胆固醇。2. 有关 1,25(OH)2D3 的作用，说法错误的是：A. 1,25(OH)2D3 促进肠钙吸收；B. 1,25(OH)2D3 可直接作用于成骨细胞，促进骨形成；C. 1,25(OH)2D3 可以促进 PTH的分泌；D. 骨骼肌也是 1,25(OH)2D3 的靶器官。3. 临床观察表明维生素 D 每天摄入多少是安全的：A.小于 2000 IU ；3B. 2000 5000IU ；C. 2000 10