第二章毒理学基本概念1

1、掌握：掌握： 毒物、毒性、毒作用、靶器官概念；毒物、毒性、毒作用、靶器官概念；量反应与质反应概念及剂量量反应与质反应概念及剂量-反应关系曲反应关系曲线；表示毒性的常用指标线；表示毒性的常用指标了解：了解： 毒物的分类、毒性的分级、毒效应谱毒物的分类、毒性的分级、毒效应谱;安全限值的意义和安全限值的几种表示安全限值的意义和安全限值的几种表示方法方法 在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。 外源性化学物的生物学作用外源性化学物的生物学作用principles of clinical toxicology (t.g

2、ossel and j.bricker)按毒物在生物体中的毒理作用分：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。指能引起脏器病变及损害的毒物，如砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。指抑制正常的生理活动的酶系的毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等指引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。按毒物的化学性质分：氰化物，醇类，有机磷等。吗啡，生物碱等。硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。砷、汞、镉等。按毒物用途和分布范围分： 1.毒性：也称毒力。是指某种毒物对机体的损害能力。某种物质对生物机体损害能力越大，说明其毒（性）力也越大。 以什么来衡量这种损害能力的大小？ 衡量毒物毒性大小的指标是剂量。某物质引起动

3、物机体中毒反应的剂量愈小，说明其毒性也就愈大，反之，相反。影响毒性的其它因素v 剂量；v 接触途径（经、经口、经皮等）；v 静脉注射腹腔注射肌内注射经口 经皮影响毒性的其它因素急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 影响毒性的其它因素影响毒性的其它因素接触频率： 对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。（相反）影响毒性的其它因素选择性毒性 指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产

4、生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害。我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标gbt15098-1994、gbl5258-1999和部标ga57-1993等标准性文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其对大鼠经口ld50的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级。2001年世界卫生组织、国际劳工组织、联合国环境规划署等七家联合国机构，联合推出并推荐化学品分类和标签全球协调系统(ghs)，其中列出毒性化学品毒性分级标准。包括急性毒性和皮肤、眼睛刺激性、呼吸道和皮肤致敏性、生殖细胞的致突变性、致癌性、生殖毒性、一次和反复接触导致的靶器官系统毒性化学

5、物质的毒作用又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用的分类： 是 正常值和对照组正常值和对照组如有下列情况之一者，即为损害作用：如有下列情况之一者，即为损害作用： 指外源性化合物在体内负荷增加外源性化合物在体内负荷增加对健康有影响对健康有影响 损害作用损害作用对健康有潜在影对健康有潜在影响响 非损害作用非损害作用条件可逆条件可逆 机体负荷是指在体内化学物和或其代谢物的量及分布。 适应是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降

6、低。六、靶器官 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。 v v 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的

7、考虑。 接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系剂量量反应和质反应剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量反应曲线 指给予机体或与机体接触的毒物的数量。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性在介质中的浓度进入机体介质总量剂量 ，即生物学效应，指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强

8、度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应也称为量反应。 指接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例，生物学效应常以阳性、阴性等表示，为质化效应或称计数资料。 表示化学物质的剂量与其在个体中发生的量反应强度之间的关系。 表示化学物质的剂量与其在某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量越大，所致的效应强度也应越大，或出现的反应发生率也应越高。剂量量效应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。 合理应用剂量-反应关系，应注意（1）所研究的反应应是由化学物接触引起的；（2）反应的强度与剂量有关；（3）要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。非对称非对称s形曲线形曲线(2)非对称非