非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展.

1、?综述？ 非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展 王方芳韩江莉 DOI :10畅 3 8 7 7 / cma . j . issn .1 6 7 4 唱 0785.201 3.02.113作者单位：100191北京大学第三医院心内科卫生部心血 管分子 生物学与调节肽重点实验室 通讯作者：韩江莉， Email : sister, han medmail . com . cn 心房颤动(atrial fibrillation , Af )是临床上常见的心律失常， 也是老年脑卒中的重要原因之一1 。一项涉及19 0万人的横向研究显示， Af的发病率随着年龄增长而增高， 在小于5 5岁的人群其发

2、病率为0畅1%,而在 8 5岁的人群则高达9%以上。 并且 男性的发病率均高于女性2 。Framingham研究随访10年发现，在5 2 0 9名接受随访者中，有Af者无 论男性和女性死亡率均高于 无Af者3 。Af最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件 是脑梗死4 。脑梗死既可以发生在患者 Af初发时，也可以发生在 Af患者抗血栓预防治 疗过程中。研究表明Af患者发生栓塞和脑卒中的风险升高5倍，绝对风险从每年 少于1%至每年2 0%不等，取决于患者的年龄和是否存在充血性心力衰竭、高血 压、糖尿病或既往心源性栓子事件史等临床 危险因子5。CHADS 2危险积分6 是目前

3、临床应用最普遍、最容易执行的评估非瓣膜病性Af患者脑卒中风险的 方法。近年有研究组将CHADS 2积分进行改良后提出CHADS 2危险积分（CHA 2 DS 2唱VASc ）评分（表1） 7 。 表1 改良的CHA 2 DS 2唱VASc评分 临床参数 分数充血性心力衰竭或左心室射血分数 75岁 2糖尿病史 1缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史2血管性疾病（心肌梗死、 周围动脉疾病或主动脉斑块）1年龄6 57 4岁1性别（女性） 1 在ACC / AHA /ESC指南中一致推荐对Af患者进行脑卒中 危险分层，根据分层选择脑卒中预防策略8 。维生素K拮抗剂如华法林和阿司匹林是目前得到批准

4、的用于Af患者预防脑 卒 中的抗血栓治疗药物。ESC的Af管理指南在2 0 10年更新9 ，推荐应用CHA 2 DS 2唱VASc积分进行脑卒中危险分层 在一项包括2 8 0 4 4例入选者（平均年龄7 1岁，平均随访1畅5年）的 Meta分析研究中显示，调整剂量的华法林和阿司匹林可分别使脑卒中事件降低约 6 0%和20%，华法林比阿司匹林更 有效（相对危险减少3 9%）10 。但是，尽管华法林对Af患者的卒中预防这么有效，在多项国际注册研究中 均显示只有5 0% 6 0%的适合患者接受了维生素 K拮抗剂抗凝治疗11唱13 。华法林应用过程中有较多的不利因素，如抗凝疗效不可预知，治疗窗 窄，起

5、效时间过长，与多种药物和食物存在相互作用，需要常规实验室监测国 际标准化比值（INR ），而且尽管在小心监测、调整 药物剂量情况下INR不达标的情况仍很普遍，以及接受治疗患者每年有 1%3%严重出血】14 。以上这些因素均限制了华法 林在临床实践中的应用。 维生素K拮抗剂华法林的应用局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效 且比华法林更方便的抗血栓策略。 一、新抗凝药物 能够预防Af患者血栓栓塞的理想抗凝药物应具有以下几个特征：（1） 口 服；（2）与食物和其他药物相互作用小；（3）可预期的剂量效应；（4）快速 起效；（5）不需要常规监测凝血；（6）治疗窗宽等。目前可能满足上述特征的 药物研究

6、主要集中在两大类药物：（1）凝血酶抑制剂，例如达比加群酯 （Dabigatran Etexi 唱 late ）、希美加群（Ximelagatran ）和 AZD 0 8 3 7； （2） Xa因子抑制剂，其中直接 Xa因子抑制剂例如利伐沙班（Rivaroxaban ）、 Apixaba n、 Edoxaban、Betrixaban、YM 15 0 等，间接 Xa 因子抑制剂例如 Idrapa 唱 rinux、Idrabiotaparinux等。表2比较了华法林和部分新的口服抗凝药物的药 理学特征，这些药物中有的已经在部分国家获得批准临床应用，有的尚在进行川期 临床试验 15 。 （一）凝血酶抑

7、制剂 1 达比加群酯：达比加群酯目前在全球超过7 0个国家已经批准临床应用。 达比加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸 收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤 维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最 后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白唱凝血酶结合体上解离，发挥可逆的 抗凝作用。表2显示了该药物的药理学特征。 长期抗凝治疗随机评估（RELY ）试验 16 共有4 4个国家9 5 1 个中心参加，入选了18113例非瓣膜病性房颤合并至少1个血栓栓塞主要 危险因子的患者，分别比较了达比加群酯D

8、11 0组 （110 mg，2次/ d ）和D 15 0组（150 mg，2次/ d ）与华法林预 防卒中的作用。结果显示，达比加群酯 D 15 0组降低卒中（包括出血性卒中） 和栓塞发生率优于华法林组达34%（PV 0畅001）,同时主要出血发生率两 组没有显著差异（3畅1%vs.3畅4%，P=0畅3 1），研究中显示达比加 群酯没有肝脏毒性，但是不良反应里消化不良的发生率显著高于华法林。达比加群 酯D 11 0组和D 15 0组分别有2畅2%和2畅1%的患者因症状严重而停 药，而在华法林组仅为0畅6%。 RELY研究结果表明，达比加群酯在 Af患者中预防卒中和 栓塞有效并且安全，对于华法林

9、是更方便的替代选择。RELY试验有非常重要 的临床实践意义，显示了两个剂量的达比加群酯均安全、有效，并保持了华法林的 临床获益。其中达比加群酯110 mg每日2次方案比华法林更安全，而15 0 mg 每日2次方案显著优于华法林。达比加群酯与华法林相比除了以上优势，还有不需 要监测INR，不易受饮食和药物影响，治疗窗宽等优点。 表2华法林和新的口服抗凝药物的药理学特征比较 项目华法林达比加群酯利伐沙班 Apixaban Edoxaban 给药方式口服口服口服口服口服 作用靶点维生素K环氧化物还原酶U因子X a因子X a因子X a因子 起效时间35 d2 h24 h3 h 剂量可调，每日1次固定，

10、每日2次固定，每日12次固定，每日2次固 定，每日12次 半衰期40 h1417 h711 h814 h911 h 药物相互作用多种药物P唱gp抑制剂a CYP 3 A 4和P唱gp抑制b CYP 3 A 4抑制c CYP 3 A 4和P唱gp抑制b肾脏清除无80%66%25%35% 常规凝血监测是否否否否 对抗药物维生素K无无无无 注：a： P唱gp抑制剂包括胺碘酮（同时服用达比加群和胺碘酮使达比加 群水平增加大约5 0%而对胺碘酮没有显著影响）和奎尼丁（禁忌）。b: CYP3 A 4和P唱gp抑制剂包括抗真菌药和蛋白酶抑制剂。 c： CYP 3 A 4抑制剂包括抗 真菌药、大环内酯类药物和

11、蛋白酶抑制剂。CYP 3 A 4为细胞色素P4 5 0 3 A 4; P唱gp为P唱糖蛋白 达比加群酯的不利之处包括每日2次给药，缺乏长期安全性数据，费用高，无 对抗药物以及轻、中度肾功能不全肌酐清除率30ml? min -1 ? （1畅73 m2）-1的患者可能需要调整剂量。因此，由于达比加群酯8 0%的肾脏清除 的代谢特征，慢性肾功能不全患者如能控制好 INR，华法林仍然是最佳选择。 2 希美加群：希美加群是直接凝血酶抑制剂中的第一个口服抗凝药物，于2 0 0 4年在德国首次上市。希美加群是美拉加群（Melgatran）的前体药物，美拉 加群是一种类似纤维蛋白肽 A区的二肽，是竞争性、可逆

12、性的凝血酶活性位点抑 制剂。希美加群是在达比加群酯之前临床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制 剂。然而，安全性的评估显示希美加群在6%的患者身上产生肝毒性，因此该药于 2 0 0 6年终止使用。 3. AZD 0 8 3 7： AZD 0 8 3 7是一种前体药物，口服后在体内可以转化 为选择性的、可逆的直接凝血酶抑制剂（AR唱H 0 6 7 6 3 7 ），其在非瓣膜病 性Af患者中预防卒中和栓塞的研究目前正在进行。近期的U期研究中，患者被随 机分至接受 AZD 0837 （150、30 0 或 4 5 0 mg，1 次/ d 或 2 0 0 mg， 2次/ d）治疗组或华法林治疗组（INR

13、控制目标为23）,治疗39个月。 结果AZD 0 8 3 7各剂量均有良好耐受，并且 AZD 0 8 3 7各组只有少数患者发 生卒中和栓塞，出血发生率低。转氨酶3倍以上的异常升高发生率在各组相似1 7唱18。至今仍有7项临床研究，包括4项I期研究和3项U期研究尚在进行 中。 （二） Xa因子抑制剂 1 直接Xa因子抑制剂：（1）利伐沙班：利伐沙班是一种新型的口服Xa 因子直接抑制剂，目前已经有超过70个国家批准该药物临床应用。利伐沙班是一 种非肽类小分子，可高选择性、可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原 活性。Xa因子是凝血瀑布中的关键点，可使凝血酶原（prothrombin, Fa

14、ctor n） 转化为凝血酶（thrombi n, Factor n a）。在凝血瀑布的放大期（propagation phase 中，每个Xa因子可催化产生将近1 0 0 0个以上的凝血酶分子。Xa因子的惟一已 知功能是促进凝血和炎症反应。因此，相对于抑制凝血酶，抑制Xa因子相对不会 产生凝血作用以外的各种不确定的影响。利伐沙班的临床药理学特征见表2。 ROCKET唱Af试验19是一项全球多中心研究，纳入14264例非瓣 膜性Af伴CHADS 2积分至少为2分的患者，比较了利伐沙班2 0 mg每日1次和 华法林预防卒中和栓塞的有效性和安全性。中度肾功能受损（肌酐清除率3 04 9 ml/mi

15、n）的患者利伐沙班的剂量减为15 mg每日1次。研究结果显示，利伐 沙班预防脑卒中和非中枢神经系统栓塞的作用不劣于华法林（非劣效PW0畅0 0 1），而出血的发生率与华法林相似。利伐沙班组患者颅内出血和致死性出血发生 率低于华法林组。目前这一研究结果显示，利伐沙班与达比加群酯一样，因为不需 要常规凝血监测，也是一个非常有前途的药物。 （2） Apixaban： Apixaban是一种口服、可逆性 Xa因子直接抑制剂，目前正 在进行川期临床试验。其药理学特征见表2。AR唱 ISTOTLE研究是一项川期、双盲、随机试验，研究评价了Apixa唱ban5 mg 每日2次和华法林在非瓣膜病性 Af伴有1

16、个以上卒中危险因子的患者中预防卒中 的作用，该研究共纳入了 1 8 2 0 1例患者20。该研究结果显示，Apixaban 优于华法林，进一步降低脑卒中和系统血栓风险2 1%，降低大出血风险达3 1%。另外，与华法林相比，Apixaban可以降低全因死亡达1 1%。 AVERROES 试验研究是关于Apixaban的另一项川期、随机、双盲试验，比较 Apixaban5 mg和 阿司匹林（813 2 4 mg）针对华法林治疗失败或不适合华法林治疗的Af人群 （平均CHADS 2 = 2 ）预防卒中和栓塞的作用21。该研究的初步结果即显 示出Apixaban显著优于ASA的预防血栓栓塞作用，而且在

17、大出血发生率上没有比 ASA增加，该试验已经提前终止。 与达比加群和利伐沙班不同，Apixaban是新抗凝药中第一个与华法林相比显 示出降低全因死亡的药物。因此，Apixaban也成为另一个未来很有希望的抗凝药 物。 （3） Edoxaban （DU 唱 17 6 b）:与利伐沙班和 Apixaban 样，Edoxaban 也是一种口服Xa因子直接抑制剂。该药的药理学特征见表2。在U期安全性研究 中，患者被随机分配至4种 Edoxa唱ban固定剂量方案（30或60 mg，每日1 次或2次）中的一组或华法林组，在每日1次方案组，Edoxaba n的安全性和耐受 性可与华法林相比。正在进行的川期、

18、单中心、全球性研究（ ENGAGE唱AF唱 TIMI 4 8）已入选2 110 7例患者，旨在评价DU唱17 6 b和华法林在非瓣膜 病性Af患者中的安全性和有效性2 2。 2 .间接 Xa 因子抑制剂（Idraparinux 和 Idrabiotaparinux）： Id 唱 raparinux 是 一种高效的合成戊多糖，可以通过抗凝血酶间接地抑制 Xa因子。由于Idraparinux 的血浆半衰期达8 0 h,可以通过 一周1次皮下给药起到预期的抗凝作用。该药经肾脏清除，可以固定剂量给药 而且不需要实验室监测。Idrapari nux缺乏对抗药物，限制了在需要紧急操作的患者 中的应用。在A

19、MADEUS研究中，比较了 Idraparinux （每周1次给药2畅5 mg） 和华法林在 Af合并至少1个卒中危险的患者中预防卒中或栓塞的作用。研究结果显示 Idraparinux的有效性不劣于华法林2 3。但是，研究中发现随着应用时间延 长，Idraparinux能够导致大量出血，特别是对于年龄较大、肾功能不全或同时服用 ASA的患者，因此 AMADEUS研究不得不提前终止。Idrabiotaparinux与 Idrapari nux结构相似，只是含有1个生物素化的片段。Idrabiotapari nux与抗生物素 蛋白（Avidin ）有较强而特异性的亲和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗

20、凝活性。 BO唱REALIS唱Af试验是正在进行的IdrabiotaparinuxE期临床研究，入选9 6 0 0例非瓣膜病性Af患者，评价每周皮下给药Idrabiotapa唱rinux （3 mg,根据年 龄和肌酐清除率调整剂量）与华法林对比预防 Af患者卒中和栓塞事件的作用。该 研究结果将近期发表。 二、抗血小板新策略 两项大规模随机试验研究了在Af患者双联抗血小板治疗的安全性和有效性。 ACTIVE W研究是将氯吡格雷（每日7 5 mg）加阿司匹林（每日7 510 0 mg）与华法林（靶目标INR 23）比较，而ACTIVE A研究是在不适于华法林 抗凝治疗的患者中比较了氯吡格雷（每日7

21、 5mg）加阿司匹林（每日7 510 0 mg）与单独的阿司匹林（每日75100 mg）的作用。两项试验的入选者均 是Af伴1个以上卒中危险的患者（CHADS 2积分为2）, 一级终点都是复合终点 （即首次出现卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死或血管原因死亡）。 ACTIVE W研究显示，氯吡格雷和阿司匹林合用对中、高危中风危险的患者 不如口服抗凝药物，试验因此提前终止2 4。 ACTIVE A结果显示，对 CHADS 2积分超过1分（包括1分）的 Af患者，氯吡格雷与阿司匹林合用相比单 独阿司匹林有效降低Af的血管性事件尤其是脑卒中的发生风险。对于无法口服华 法林的Af患者，氯吡格雷与阿司匹

22、林合用是较阿司匹林更有效的治疗方案。氯吡 格雷与阿司匹林合用能显著降低11%的主要血管事件（P=0畅0 14），而且 获益持续4年以上。最大获益是使卒中相对风险降低28%（PV0畅001）, 而降低卒中风险是治疗Af患者的主要目标。相比单用阿司匹林，氯吡格雷与阿司 匹林合用的大出血风险升高（PV0畅0 0 1），但是出血性卒中或致死性卒中无 显著增加2 5。 ACTIVE试验显示对于不适宜华法林的患者，氯吡格雷联合阿司匹林比单用阿 司匹林更有效。然而，对于 Af患者预防血管事件（如卒中和系统性栓塞）华法林 显然优于联合抗血小板治疗。 总之，已经有很多大规模研究显示了新型抗凝剂在非瓣膜病性Af患

23、者卒中预 防的优越之处。随着达比加群酯、利伐沙班这些药物在临床应用逐渐增多，我们期 待更多证据证实它们长期应用的安全性。根据目前研究结果，对于非瓣膜病性Af 脑卒中高危患者(CHA 2 DS 2唱VASc积分2),因出血等原因不能服用华法 林，新型口服抗凝药物或阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是可以考虑的 药物替代治疗策略。 参考文献 1 Wolf PA , Abbott RD , Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke the Framingham Study Stroke,19 9

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