肾内版(309医院肾移植科)

1、肾移植术后移植肾功能恢复延迟肾移植术后移植肾功能恢复延迟 ( delayed graft function , DGF)术后 1 周内血肌酐较术前升高、不下降或者每天下降 10 %氧自由基 钙超载 血小板激活 微血栓缺血再灌注损伤DGF定义：定义：肾血管微循环障碍CsACsA是目前临床上广泛应用的免疫抑制剂是目前临床上广泛应用的免疫抑制剂 , ,其最显著的副反应即为肾毒性其最显著的副反应即为肾毒性( (特别在移植特别在移植后早期剂量较大时后早期剂量较大时) ,) ,有报道术后用药者有报道术后用药者 75 %75 %以上可有血肌酐升高。肾毒性的发生以上可有血肌酐升高。肾毒性的发生主要与主要与 C

2、sACsA 导致的肾血管痉挛收缩导致的肾血管痉挛收缩 , ,使肾使肾血流减少、肾小球滤过率下降有关。血流减少、肾小球滤过率下降有关。环孢素环孢素A（CsA）的肾毒性）的肾毒性 丹参多酚酸盐：一种新的解决方案：丹参多酚酸盐：一种新的解决方案：DGF防治防治 缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤-清除自由基、内皮保护 钙超载钙超载-L型钙拮抗，改善微灌注 抗凝降纤抗凝降纤-抑制血小板聚集，调节纤溶活性 降低降低CsACsA肾毒性肾毒性-降低BUN，SCr，提升CCr 抗急性血管性排斥抗急性血管性排斥-抑制T细胞和B 细胞活化 ,减少 Th2 细胞因子 IL-6 和 IL-10 的形成及自身抗体的产生。丹参

3、丹参 Salvia miltiorrhiza Bge. 中华民族对丹参的认识和应用有着数千年的历史。中华民族对丹参的认识和应用有着数千年的历史。 丹参最早记载于丹参最早记载于神农本草经神农本草经，被列为上品。，被列为上品。 丹参在历代的本草中多有收载。丹参在历代的本草中多有收载。 古有古有“一味丹参一味丹参, , 功同四物功同四物”之说。之说。( (熟地、白芍、当归、川熟地、白芍、当归、川芎芎) ) 历代关于丹参主治功用记载杜冠华等，医药导报，2004，6（23），355360中华人民共和国药典中对丹参的功能归纳为：“祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。”近年来，丹参在多种疾病的治疗中得到广泛的应用

4、。包括：心血管疾病（病毒性心肌炎、高血压、肺心病、心脏直视手术等），肝脏疾病（慢性乙型肝炎、重型病毒性肝炎、晚期肝硬化和晚期肝癌等），肾脏疾病（慢性肾衰、急性肾衰、肾移植术后抗超急性排斥和减轻CsA的肾毒性），呼吸系统疾病（支气管哮喘、支气管炎、肺心病和肺炎），肿瘤（消化系统癌症、肝癌、胃癌、急性早幼粒性白血病、复发性难治性白血病等的辅助治疗），外科（粘连性肠梗阻、术后肠粘连），骨科（骨损伤后的恢复）丹参制剂临床应用存在问题 制剂的不良反应复方丹参注射液的不良反应发生率为5.49，男性大于女性，50 岁以上发生率较高。主要不良反应是变态反应，可能是由于中草药在提取过程中未除尽杂质，残留的杂质如

5、鞣质等为多羟基芳香酸组成的化学性质活泼的物质，其进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物，从而引起变态反应。变态反应心血管系统神经系统泌尿系统消化系统肌肉及肝胆系统其他发生例数1125353513所占比例%76.713.422.053.422.053.428.90张艳芝，中国药物应用与监测，2005，2，2931丹参制剂存在的问题 有效成份不明确，结构式不详，难以进行国际交流。 质量标准无法体现药效。丹参注射液丹参注射液产品产品1丹参注射液丹参注射液产品产品2丹参多酚酸盐研发的起源19301930丹参酮丹参酮19701970原儿茶醛原儿茶醛19801980丹参素丹参素199

6、01990丹酚酸类丹酚酸类脂溶性脂溶性水溶性水溶性1988年， 日本Toyama 医药大学的Yokozawa-T以及日本九州大学的Nishioka-I等人作了从丹参中提取的活性成分分离出的一种化合物可以预防尿毒症，文中提到一种化合物结构式同多酚酸B相同，但未正式命名。1989年日本九州大学药理系的Tanaka-T以及日本Toyama 医药大学的Yokozawa-T丹参中的多酚酸B镁和多酚酸B铵-钾可以预防尿毒症文中正式提到丹参乙酸镁。 丹参多酚酸盐研发中国科学院上海药物研究所承担的国家863计划项目。国家发改委、上海市科委高度关注。列入国家“十五”重点科技攻关项目。19922005最大聚集率最

7、大聚集率 (%)IC30 g/ml050 g/ml100 g/ml200 g/ml400 g/mlControl30 5丹参乙酸镁丹参乙酸镁29 824 617 76 4118紫草酸二钾紫草酸二钾32 1230 726 416 8278迷迭香酸钠迷迭香酸钠29 823 322 711 6311丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾29 625 618 610 6134异丹参乙酸二异丹参乙酸二钾钾28 620 619 87 5141丹参素钾丹参素钾27 1020 725 612 4141丹参乙酸镁及其同系物对丹参乙酸镁及其同系物对ADPADP诱导兔血小板最大聚集诱导兔血小板最大聚集率的影响（率的影响（ADP

8、1 ADP 1 mol/L, n=4-8)mol/L, n=4-8)MDA ( nmol/g wet weight )10 g/ml30 g/mlControl52 745 10丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐20 414 2丹参乙酸镁丹参乙酸镁20 315 2紫草酸二钾紫草酸二钾21 616 3迷迭香酸钠迷迭香酸钠22 516 2丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾18 414 2异丹参乙酸二钾异丹参乙酸二钾18 415 2丹参素钾丹参素钾34 420 8丹参乙酸镁及其同系物对脂质过氧丹参乙酸镁及其同系物对脂质过氧化的抑制作用比较化的抑制作用比较in vitroin vitro（n=10)n=10) 基于以上情

9、况，系统地研究了丹参的基于以上情况，系统地研究了丹参的水溶性活性成分，水溶性活性成分，确证了丹参乙酸镁为主确证了丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性成分活性成分化学结构：三分子3, 4-二羟基苯基乳酸和一分子咖啡酸缩合而成的缩酚酸类低聚体化合物化学分子式：C36H30O16 常以金属镁盐形式存在分子量：718.59 丹参中真正有效成份丹参中真正有效成份salBsalB院士评价从植物中分离有效单体五个里程碑1806年法国人从鸦片中分离出吗啡吗啡NNH3COHHHOH1820年西班牙人从金鸡纳树皮中分离出奎宁奎宁1973年中国中医研究院中药研究

10、所从青蒿中分离出青蒿素OOO OO2005年中科院上海药物所 从丹参中分离出salB(salB(丹酚酸丹酚酸B B）1800年德国人从柳树皮中提炼出水杨酸水杨酸美国专利美国专利中国专利中国专利活血化瘀钙拮抗、扩张微血管抗血小板聚集、抑制血栓作用机理抗氧化、抗炎丹参乙酸镁能够改善肾微循环，丹参乙酸镁能够改善肾微循环，且不引起其他血流动力学显著变化且不引起其他血流动力学显著变化Acta Pharmacologica Sinica 2006 Feb;27(2):217-2221肾皮质微灌注在静注给予丹酚酸B镁后快速升高丹参多酚酸盐显著降低血清尿素氮和肌酐水平丹参多酚酸盐显著降低血清尿素氮和肌酐水平中

11、国药理学与毒理学杂志中国药理学与毒理学杂志,2001 年年2 月月; 15 (1) :39 - 42P=0.001P=0.000n=20P=0.039n=28患者治疗前后血患者治疗前后血小板聚集率变化小板聚集率变化患者治疗前后患者治疗前后P选择素变化选择素变化颜平，丹参多酚酸治疗心绞痛患者的临床疗效及对血小板功能的影响，介入放射学杂志，2004 ；12%ADP诱导EP诱导抑制血小板聚集徐标等，中华高血压杂志，2007；15（7）：554-556 增加eNOS活性丹参多酚酸盐在推荐剂量下不会增加出血的危险性丹参多酚酸盐在推荐剂量下不会增加出血的危险性 gbACT的正常范围的正常范围119195秒

12、秒200mg单次静脉滴注最高单次静脉滴注最高血药浓度血药浓度0.01mg/ml史旭波等，待发表丹酚酸B（丹参乙酸镁）目前已知最强的天然抗氧化物质丹酚酸B=10001000VitE1=100100EGb76121.黄诒森，丹参中三种水溶性成份的体外抗氧化作用，药学学报， ；（）： 2. Liu CS，Comparison of antioxidant activities between salvianolic acid B and Ginkgo biloba extract (EGb 761)，Acta Pharmacol Sin，2006；27 (9)： 11371145 凯时注射液联合丹参

13、多酚酸盐注射液治疗慢性肾功能衰竭疗效观察中山大学第一附属医院肾内科临床资料：临床资料： 57例CRF，均符合内科学第六版关于CRF诊断标准，并具备以下条件： 肾功血肌酐(Scr)在188707mmolL；未达尿毒症期患者；近2周末使用影响纤溶凝血系统的药物，无明显临床出血倾向。导致CRF的基础病为慢性肾小球肾炎28例，糖尿病肾病12例，高血压肾小动脉硬化症7例，梗阻性肾病6例，狼疮性肾炎4例。将上述病例随机分为凯时与丹参多酚酸盐联合治疗组及对照组，其中治疗组29例，对照组28例，两组患者在性别、年龄、病程及病因构成等差异无统计学意义。治疗方法：治疗方法：对照组：除针对基础病给予相应治疗外，所有

14、病例均给予低磷、高钙、优质低蛋白饮食，控制血压、纠正水电酸碱平衡紊乱，口服尿毒清、钙尔奇D等常规治疗。治疗组：在对照组治疗基础上加用丹参多酚酸盐200 mg静滴，每日1次，凯时20ug静滴，每日1次，疗程2周。 观察指标：观察指标： 观察两组治疗前后尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率（Ccr）的变化凯时注射液联合丹参多酚酸盐注射液治疗慢性肾功能衰竭疗效观察中山大学第一附属医院肾内科051015202530354045BUN(mmol/L)SCr(umol/dL)Ccr(ml/min)对照组治疗前对照组治疗后P0.01P0.01P0.05P0.05P0.05予以凯时与丹参多酚酸盐

15、联合治疗CRF患者，可使患者BUN、Scr的水平均明显下降，而Ccr则明显升高，改善患者肾功能，延缓患者进入维持性血液透析，改善患者的生活质量，减轻患者的经济负担，且治疗组治疗中无发生严重不良反应。因此上述联合用药是安全有效的治疗手段，值得临床推广应用。05101520253035404550BUN(mmol/L)SCr(umol/dL)Ccr(ml/min)治疗组治疗前治疗组治疗后丹参在肾移植急性血管排斥反应治疗中的应用湘雅三院移植血液净化中心急性血管性排斥反应诊断依据：急性血管性排斥反应诊断依据：临床表现(发热，体温38c，尿量减少，可伴有乏力、关节酸痛、移植肾区胀痛、肿大，体重增加、血压

16、升高等症状)。伴有血肌酐(scr)、尿素氮(BuN)升高出现蛋白尿、尿比重下降、尿中有红细胞等。移植肾B超显示：移植肾增大、血流减少、血管阻力增加。免疫学指标及其他相关指标异常。同时重要的是移植肾活检有急件血管性排斥的组织学改变。所有病例均经B超排除尿路梗阻以及肾动脉狭窄等所致肾功能损害。81例患者随机分为两组，常规抗排斥治疗病例为对照组，共41例。另40例在此基础上加丹参为治疗组。两组在年龄、性别、发生排斥时间等方面基本相似。肾移植术后基本免疫抑制剂用药方案：肾移植术后基本免疫抑制剂用药方案： 81例肾移植术前均使用骁悉750 mg口服一次，术中及术后采用甲基强的松龙l 000 mgd冲击，

17、d3起改为强的松80 mgd 口服，并每日减量10 mgd至20 mgd维持，术后d3口服骁悉750 mgd，一个月后11例改为硫唑嘌呤50mg d。术后d3CSr降至265mmolL以下者，则7mg(Kgd)剂量予以环孢霉素(CsA)口服同时给予恬尔心60 mgd 口服，以后按CsA血药浓度调整剂量。丹参在肾移植急性血管排斥反应治疗中的应用湘雅三院移植血液净化中心0102030405060708090BUN(mmol/L)CCr(ml/min)治疗组前对照组前治疗组后对照组后1，2 1，2 111：与治疗前比较P0.05； 2：与对照组比较P0.05丹参在肾移植急性血管排斥反应治疗中的应用湘

18、雅三院移植血液净化中心1，2 1，2 1：与治疗前比较P0.05； 2：与对照组比较P0.050510152025303540D-D(mg/dL)NAGase(u/L)治疗组前对照组前治疗组后对照组后丹参多酚酸盐透析液对透析膜生物相容性的影响丹参多酚酸盐透析液对透析膜生物相容性的影响遵义医学院附属医院肾病科 *图1 三组透析前、后C3a浓度变化 图2 三组透析前、后C5a浓度变化 透析30分钟后与透前比较P0.01，*P0.05； 与常规组比较P0.01；与低剂量组比较P0.01 与透前比较 P0.001 ；与常规组比较P0.01，与低剂量组比较P0.01。丹参多酚酸盐透析液对透析膜生物相容性

19、的影响丹参多酚酸盐透析液对透析膜生物相容性的影响遵义医学院附属医院肾病科 * 图3 三组透析前、后CRP浓度变化与透析前比较*P0.05；与常规组比较# P0.05，P0.01；与低剂量组比较P0.01。 结论：丹参多酚酸盐透析液在一定丹参多酚酸盐透析液在一定程度上能减轻透析过程中炎程度上能减轻透析过程中炎症反应。推测可能由于丹参症反应。推测可能由于丹参多酚酸盐在血多酚酸盐在血/膜反应界面膜反应界面上迅速发挥其抗氧自由基，上迅速发挥其抗氧自由基，抑制炎症因子的分泌改善膜抑制炎症因子的分泌改善膜生物相容性的作用。生物相容性的作用。肾移植术后影响移植肾功能的因素肾移植术后影响移植肾功能的因素氧自由

20、基钙超载缺血再灌注损伤移植肾血流的微循环内微血栓移植肾血管内皮细胞损伤血栓释放素血小板激活因子急性血管性排斥反应时高凝和纤溶亢进状态中国中西医结合杂志 2005 ，25 （5）：404 CsA 肾血管痉挛收缩、肾血流减少、肾小球滤过率下降注射用丹参多酚酸盐对移植肾功能的保护机制注射用丹参多酚酸盐对移植肾功能的保护机制促进微灌注促进微灌注 改善肾皮质微循环，改善肾功能，降低血清尿素氮和肌酐水平改善肾皮质微循环，改善肾功能，降低血清尿素氮和肌酐水平抗血小板抗血小板降低血栓素降低血栓素A2，提升前列环素，提升前列环素PGI2，比阿司匹林的抗血小板选择性更强，比阿司匹林的抗血小板选择性更强抗氧化抗氧化

21、是维生素是维生素E作用的作用的1000倍，清除缺血再灌注损伤的氧自由基倍，清除缺血再灌注损伤的氧自由基钙拮抗钙拮抗呈现电位依赖性的钙拮抗作用，防止缺血肾脏组织细胞内的钙超载呈现电位依赖性的钙拮抗作用，防止缺血肾脏组织细胞内的钙超载抗凝抗凝抑制抑制TF，TFPI、纠正血流淤滞、血管壁损伤和高凝状态、纠正血流淤滞、血管壁损伤和高凝状态临床试验安全性研究临床试验安全性研究I I期临床试验：期临床试验： 36例健康受试者，在初始剂量及临床推荐剂量的2倍范围 内，均未出现不良反应，并在停药后随访3天亦未见不良反应。IIII期床试验：期床试验： 116例患者治疗14天后，一般体格检查、肾功能、尿粪常规未见

22、异常。 有1例受试者用药后自觉轻度头胀痛，未经治疗，2 h后消失。IIIIII期临床试验：期临床试验： 352例患者治疗14天后，其体温、心率、收缩压、舒张压、心律等均在正常值范围内，与治前比较无显著性差异 （P0.05）。头昏ALT升高头晕头胀痛200mg组12400mg组23总计总计中心中心5050个个21532153例例分布分布基地专业基地专业2020个个10131013例例基地非专业基地非专业5 5个个170170例例非基地非基地2525个个970970例例IV期临床试验病例分布例次（次）例次（次）发生率（发生率（% %）消化系统消化系统1 10.050.05呕吐呕吐1 10.050.05神经系统神经系统5