临床科研设计方案中易被忽视的错误辨析

1、临床科研设计方案中易被忽视的错误辨析 作者：毕京峰，段俊国，刘曾敏【摘要】 从不同角度对临床科研设计，特别是有些国家科研课题设计中存在易被忽视的错误进行分析和总结，并就有关设计提出合理化建议。 【关键词】 临床科研； 设计方案； 错误近年来，随着我国经济的发展，人们对健康的要求也相应提高。基于这种社会背景，医学临床科研得到了前所未有的发展。但是，经对既往的临床科研课题进行研究发现，很多设计存在一些易被忽视的错误。现将其总结如下。1 临床科研设计方案不足以证明实验方法的疗效 治疗的有效性是临床科研设计的核心内容，一种有效的治疗方法，可能由于科研设计中的失误，使其有效性令人质疑。 原课题的科研设计

2、如下：将 300 例面瘫患者随机分为单纯针刺组、单穴位注射组、针刺加穴位注射组。研究者的主要目的是从三组中选择最佳治疗方案，经过统计分析，针刺加穴位注射组与其他两组有明显的统计学差异。研究者得出结论：针刺加穴位注射组疗效明显优于单纯针刺组和单纯穴位注射组。 研究者之所以得出这样的结论，主要基于既往的经验，所设的3组治疗方案均对面瘫有效。研究者提供的是一种经验，而不是“公认”的。已经证明有效的治疗方法。当然，针灸治疗某些疾病的有效性已经获得了公认，但这并不能证明研究者的治疗方法（如取穴）已经得到了公认。理论上可以这样理解，针刺加穴位注射组的效果来自于患者的自愈趋势，而单纯针刺组和单纯穴位注射组客

3、观上阻碍了这种自愈趋势。 理想的设计方案应该另设空白对照组（或安慰剂对照组），与以上 3 组治疗方案进行统计分析，才能证明 3 组治疗方案是否真正有效。2 应用错误的依据计算样本量 临床科研设计的样本量是以临床观察的主要指标数据为依据计算的，即样本量的计算必须以欲解决的主要问题为依据。 原课题欲观察针刺加穴位注射组与单纯针刺组对中风失语的疗效差异，从中选择最佳治疗方案。其样本量的计算依据是：文献记载单纯针刺组对中风的有效率为 65 % ，估计针刺加穴位注射组的有效率为 75 % 。 原设计者以“中风的有效率”计算“失语”的样本量是错误的，因为对中风有效率的考查内容可能包括失语、偏瘫、面瘫等的综

4、合效应，而中风失语仅是中风的一个症状，二者是不能等同的。 样本量的计算依据来源一般有两种方式，一种是来自文献记载，另一种是来自研究者的预实验。依据文献记载进行计算至少需要知道两个基本数值：记载数值与研究者对实验效果的估计数值。研究者采用这种计算方法要承担较大的风险： 文献记载的数值是否真实，是否存在选择性偏倚，其提供的实验数据与研究者的实验目的是否相同； 研究者对实验效果的估计数值往往是建立在经验基础上，存在较大的不确定性：估计过低，可能降低实验的临床意义并增加样本量和实验成本，估计过高，则存在实验失败的风险。所以，最有效的办法是依据预实验进行样本量计算。3 科研设计方案不足以实现所有的研究目

5、的 许多临床科研设计除设立主要研究目的之外，还设几个次要研究目的，但有些设计方案，却不能实现次要研究目的。 原课题设计如下：将 300 例面瘫患者随机分为4组，即单纯针刺组、单纯穴位注射组、针刺加穴位注射组、安慰剂对照组。主要目的是分析哪一组治疗面瘫疗效最佳，次要目标是确定最佳介入治疗时间。研究者的纳入标准是所有符合诊断标准的面瘫病例，没有分层。通过其次要目的的设立可以看出研究者的原始思路：在达到主要目的的前提下，再按患者病程进行分层分析，实现次要目的。由于其设计方案存在缺陷，这一目标很难达到： 由于纳入标准是所有符合诊断标准的面瘫病例，新发病例可能占到了绝大多数，这样，不同病程患者数量可能出

6、现极大的差异，导致某些病程阶段的患者样本量过少，不能说明问题。 由于研究者的初始设计是针对所有的面瘫患者，在设计阶段没有考虑分层，其偏倚的控制针对的是主要目的，这样，在主要目的达到的前提下研究最佳介入治疗时间会导致较大偏倚（如年龄的影响）。4 临床科研设计方案中的可行性隐患可行性操作是临床科研设计的基础。许多临床科研设计，理论上有很强的研究价值，但在临床具体操作中存在易被忽视的可行性隐患。某课题欲探讨针刺对痛经的治疗效果，将针刺治疗时间定为月经前一天。该设计虽然从时间上来看十分准确，但不具备临床操作性，研究者和患者均不可能准确知道哪一天是月经前一天。另外有许多课题，其治疗方案的效果需要经过长期

7、随访来观察。如某研究者观察针灸治疗偏头痛的长期疗效，将治疗时间确定为1个月，而随访时间为半年。从理论上看，这种设计是很有说服力的，但同样存在可行性问题：作为患者，如果在治疗期间疗效显著，甚至治愈，对其长时间随访是可能的；如果疗效不佳，患者不可能长达半年不加治疗，任研究者观察，也就不可能有很好的依从性，那么，最后收集的数据就会存在很大的偏倚。5 纳入标准和排除标准的概念不清 纳入标准和排除标准是临床科研设计的重要内容，但是很多科研设计，包括部分国家级课题存在纳入标准和排除标准概念不清的现象。 纳入标准是指从符合诊断标准的复杂的群体中，选择相对单一临床特点的对象进行研究1，这个标准是个简单清单，例

8、如纳入患者的年龄、性别的要求，有关疾病的特殊情况、分类，或实验报告、特别检查结果、服药史，有关或可能受影响的器官状态等2。 排除标准是在纳入标准的范围之内将不符合实验要求的病例排除（如伴有严重并发症的患者），已经在纳入标准之外的，在排除标准中就不要加以赘述。如某科研设计，其纳入标准中年龄限制为 18 70 岁，同时又将小于18 岁，大于 70 岁纳入排除标准，对排除标准概念不清。6 安全性观察项目的设置错误 安全性观察项目的设置要结合实验实际，有许多科研设计生搬药物临床实验质量管理规范（GCP）的要求，如肝功能、肾功能的检查等，而将自己临床科研操作中存在的安全隐患忽视了。 由于药物主要通过归肝

9、、肾代谢，所以在新药临床实验中，GCP 要求必须观察药物对肝、肾的影响，但其它临床科研设计的安全性观察项目，应视具体情况而定。如针灸治疗，一般意义上不会造成肝、肾的损害，所以没有必要进行肝、肾的安全性观察，而应将针灸可能造成的感染、内脏伤害纳入安全性观察范畴。7 科研设计中的伦理缺陷 临床科研设计一定要注意伦理学原则。赫尔辛基宣言规定：在涉及人体对象的医学研究中，应优先考虑人体对象的健康幸福，其次考虑科学和社会的利益。所以，伦理学原则在临床科研设计中是十分重要的。另外，一个临床研究结果能否最终被国际社会所认可，必须首先符合伦理学原则。 某研究者观察针灸治疗偏头痛的长期疗效，将治疗时间确定为1个月，将随访时间定为半年。作为患者，如果在治疗期间疗效显著，长时间对其随访是符合伦理学原