埃克替尼凯美纳PK的特点厄洛替尼,吉非替尼

1、王印祥 Ph.D.凯美纳(盐酸埃克替尼)的药理学特征及NSCLC未来治疗展望埃克替尼在化学库结构设计时的思路 对EGFR激酶高选择性是其安全性更好的基础1 1吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(罗氏制药)NNHNRAR13OO6Mg+H.贝达TKI化学库设计、筛选及凯美纳与吉非替尼和厄洛替尼结构比较分子水平分子水平EGFR激酶抑制：激酶抑制：IC50 5nM细胞水平细胞水平EGFR激酶抑制：激酶抑制：IC50 45nM裸鼠移植瘤药效：裸鼠移植瘤药效：EC50：30-60mg/kg动物毒性动物毒性:LD50:3-5g/kg；筛选贝达专利：EGFR-TKI化学库结构通式凯美纳 (Conmana，埃克替尼

2、，埃克替尼，浙江贝达药业)吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，罗氏制药凯美纳，贝达药业HingeHydrophobic PocketTail RegionEGFR激酶的晶体结构和凯美纳及厄洛替尼的结合位点激酶抑制率 (%)EGFR91%EGFR(L858R)99%EGFR(L861Q)96%EGFR(T790M) 61%EGFR(T790M,L858R) 61%埃克替尼的激酶选择性 (0.5M)盐酸埃克替尼与同类产品的毒性比较20008000MTD mg/kg4000易瑞沙易瑞沙凯美纳凯美纳特罗凯特罗凯埃克替尼在中国健康及肺癌受试者代谢特征的不同于厄洛替尼和吉非替尼 根据中国受试者的代谢特征选择的给药

3、方案更适合中国肺癌患者，安全性更好2 2主要代谢酶不同 埃克替尼主要通过CYP2C19代谢 (中国受试者) 吉非替尼主要通过CYP3A4代谢 厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比较 凯美纳 中国健康受试者T1/2：6-8小时 中国肺癌患者：6-8小时 吉非替尼 欧美健康受试者T1/2：18小时；欧美肺癌患者：44小时 中国未知 厄洛替尼 欧美健康受试者T1/2：8小时; 欧美肺癌患者：20小时 中国未知NNNHOHOOOOHNNNHOHOOOHONNNHOHOOOHONNNHOOHOOCOHoOCOOHNNNHOOHoM26M20NNNHOOCOOHOOHHOO

4、CNNNHOOCOOHOHOOCOHONNNHOCOOHOOHHOOCM1M2NNNHOOOHOHOOHHOOCM3NNNHOOOHOHOOHHOOCOHHOOCOHNNNHOOOHOM4NNNHOOOOCOOHOHM5NNNHOOCOOHOOHOHM6NNNHOOOOCOOHM7NNNHOOOHOHoHoOHM10M12NNNHOHOHOOOOOOOONNNHNNNHOOOOHOHCHOOHNNNHOOOHOHOOHM17M19OHOOCNNNHOOOHM23NNNHOHOOOOM24NNNHOOOOCHOOHNNNHOOOHOHM25M8M13ANDANDANDM12aM16aM25a埃克

5、替尼埃克替尼Glu-M24SO3-M24Glu-M20M9&M21Glu-M23M11&M22Glu-M25M14&M15Glu-M26M16&M18凯美纳在中国健康受试者体内生物转化试验结果(29个代谢产物)凯美纳在中国健康受试者体内29个代谢中的5个主要代谢产物M20M23M24M25M26厄洛替尼HNNNOOOO生物转化试验结果(肿瘤患者)150 mg BID200 mg BIDConc (ng/mL)0.11010000122436486072时间 (小时)埃克替尼M20M23M24M25M26Conc (ng/mL)0.1101000012 24 36 48 60 72时间 (小时)

6、埃克替尼M20M23M24M25M26M20具有最长的半衰期各剂量组受试者疗效*625mg/TID剂量组尚余一例未到第一次疗效评价时间点，有效病例数为98例剂量 (mg)例数CR/PRSDPDORR (%)DCR (%)150 bid231/68830.465.2200 bid9 14411.155.575 tid7061-100 tid272/415622.277.8125 tid240/614425.083.3150 tid131/54346.276.9200 tid3021-250 tid8053-300 tid3021-350 tid30/111-400 tid30/111-500 t

7、id60/114-625 tid60/231-治疗剂量361007402100700mg Qd吉非替尼药代参数埃克替尼厄洛替尼625mg Tid200mg QdCmax(ng/ml)60293000Cmin(ng/ml)28781400AUC0-245519848600最大耐受剂量570030038041-484.0250mg Qd吉非替尼药代参数埃克替尼厄洛替尼125mg Tid150mg QdTmax(小时)2.32.4T1/2(小时)6-820-36Cmax(ng/ml)20501737Cmin(ng/ml)9951168AUC0-243160026500埃克替尼与吉非替尼、厄洛替尼在治疗剂量/最大耐受剂量时的药代参数比较100 tid (150 bid)-625mg tid(6倍)100-200mg qd(2倍)225-700mg qd(3倍)三种TKI治疗窗口的比较凯美纳与吉非替尼、厄洛替尼的差异 三者均为完全不同的分子结构 体内的主要代谢酶不同，代谢产物不同 半衰期不同，适合Tid给药 对EGFR及其突变型的高选择性 临床前研究及健康受试者良好的安全性资料 在患者身上表现出的差异安全性更好 Citeline是制药工业界