Monnier研究再思考 - 副本

1、Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyMonnier研究的再思考李焱中山大学孙逸仙纪念医院 PP-HI-CN-0718 Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company806040200 1 2 3 4 5 Contribution(%) (10.2)HbA1c Quintilesa,bbccaaMonnier研究被广泛接受餐后血糖和空腹血糖对HbA1c的相对贡献 空腹血糖 餐后血糖a，餐后 vs 空腹血糖有显著差异b，与其他A1c分组相

2、比有显著差异C，与 A1c 最高组相比有显著差异Diabetes Care 26:881885, 2003Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyMonnier研究目的与研究人群Diabetes Care 26:881885, 2003研究目的：分析空腹血糖和餐后血糖对整体血糖控制的相对贡献率。研究人群：290名T2DM高加索人群患者（139名男，151名女）；确诊T2DM至少半年；仅饮食控制，或使用稳定剂量的二甲双胍（1700mg/d）或格列本脲（5-15 mg/d）单药或联合治疗，持续至少3个月；排除使用胰岛

3、素或/和阿卡波糖治疗的患者Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyMonnier研究方法a，日间4点血糖谱b，c：由20个患者组成的亚组，进行CGMS检测，采集日间9h和24h连续血糖谱Diabetes Care 26:881885, 2003进食时间采血时间6.16.1BF8 11 2 5 8 11 2 5 8 11 2 5 am pm am pm am pmLBFLBFLDAUC2空腹血糖+餐后血糖增量AUC1餐后血糖增量AUC2- AUC1空腹血糖增量CGMS显示的血糖值午餐/晚餐前血糖值bcaPG（mmo

4、l/L）Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company1.研究人群局限性1药物：不能外推到胰岛素/阿卡波糖治疗的患者“因为胰岛素或阿卡波糖的治疗会对餐后血糖波动产生特定的影响，进行胰岛素或阿卡波糖治疗的患者被排除在外，以避免对判定餐后血糖对整体血糖贡献造成偏倚”种族：西方人群2.本研究为横断面研究，是一个静态的分析，不能解释一个动态的变化2Monnier本人在另一篇评价Riddle研究的文章中承认：使用非连续血糖监测时，餐后2h血糖点不能反应真正血糖峰值（常常发生于餐后60-90分钟内）；用这种研究方法，会导致餐后血糖

5、对整体血糖的贡献率被低估，而空腹血糖对整体血糖的贡献率被高估Monnier研究的局限性1.Diabetes Care 26:881885, 20032.Diabetes Care. 2012 Jan;35(1):e2; author reply e3. Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyMonnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(一) CDS强化治疗方案推荐：在基础胰岛素的基础上，加用餐时胰岛素； Monnier研究：A1c越高，基础血糖占比越高，应该进一步补充基础胰岛素与CDS推荐的胰岛素治疗指南不一致

6、1. Diabetes Care 26:881885, 20032. 2013版CDS 中国2型糖尿病防治指南Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyLi yan bing,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2015 May;108(2):250-7最新研究显示：胰岛素泵强化治疗的中国患者，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素 104名新诊断的T2DM患者中进行短期胰岛素泵强化治疗，基线平均HbA1c 10.9%餐时vs 基础占TDD比例：约60% vs 40% 治疗过程中，餐时胰岛素比例

7、始终高于基础胰岛素；随着HbA1c回落至接近正常范围，餐时、基础胰岛素剂量同步减低，并没有出现HbA1c高的时候基础胰岛素比例高，而HbA1c低时餐时胰岛素比例高的情况。且这一情况持续到血糖稳定后。Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(二)604020080血糖正常后天数（天） 1 3 5 7 9 11 13Percentage in TDD (%)总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量血糖正常后天数（天）806040200 1 3 5 7 9 11 13总胰岛素剂量总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量胰岛素剂量 (%)* * * * * *Lilly DiabetesCompany Confi

8、dential 2012 Eli Lilly and Company*Intensify to a complex insulin regimen in year one if unacceptable hyperglycaemia从一年后开始, 如果HbA1c 6.5%, 则停止磺脲类药物并加用一种胰岛素第二阶段(2 years)两种口服药联合治疗的708例T2DM患者*加用预混胰岛素*每日两次加用餐时胰岛素*每日三次R第一阶段(1 year)加用基础胰岛素*每日一次（或两次）加用餐时胰岛素中午时加用基础胰岛素睡前加用餐时胰岛素每日三次患者来自英国和爱尔兰BMI40kg/m2最大剂量二甲双胍

9、+磺脲类治疗至少4个月从未起始胰岛素治疗HbA1c 7.5%-10%4T研究设计N Engl J Med 2007;357:1716-30.Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(三)Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyHbA1c（%）52周自基线改变*4T研究：第一年基线糖化8.5%以上患者，餐时胰岛素的降糖疗效显著优于基础胰岛素一年后结果：餐时胰岛素降糖、达标患者比例均显著优于基础胰岛素7.2-1.47.6-0.8-202468N Engl J Med 2007;357:1716-30.Monnie

10、r研究结果与临床实践/证据的矛盾(三)48.723.927.88.10102030405060*A1c7%A1c6.5%达标患者比例（%）*两组P0.001餐时胰岛素基础胰岛素Table1. 患者基线特征.特征预混胰岛素(N=235)餐时胰岛素(N=239)基础胰岛素(N=234)所有患者(N=708)糖化血红蛋白%8.60.88.60.88.40.88.50.8基线HbA1c： 8.5% 以上Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company治疗目标：HbA1c 6.5A组治疗方案：优泌乐25(LM25)BID+OADs

11、B组治疗方案：甘精胰岛素(GL)QD+OADs1. Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-1013. 2. Buse JB et al. Diabetes Care 2011;34:249-255.DURABLE研究介绍Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(四)n=918 完成B组n1046YESYES030个月起始阶段24周n=900 完成A组n1045HbA1c 7%维持阶段24月(2年)随机分组HbA1c 7%入组患者n=2091Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly

12、and Company0.40 0.230.33 0.19GL QD+OAD0.47 0.23*0.40 0.19*LM25 BID+OADDURABLE 起始阶段：1. Data from Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-1013. 2. Wolffenbuttel BHR et al. Diabet Med 2009;26(11):1147-1155. 终点胰岛素剂量(U/kg/day)0102030405060整体人群老年人群GL QD+OADLM25 BID+OADHb A1c7%的患者比例(%)40.34147.555.6P0

13、.001 P=0.005(n2091)(n480)*组间比较P0.05优泌乐25组HbA1c7%的达标率更高Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyBuse JB et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-1013. DURABLE 起始阶段：23.128010203040GLLM25低血糖发作次数/人/年P=0.007总体低血糖11.48.905101520GLLM25低血糖发作次数/人/年P=0.009夜间低血糖优泌乐25与甘精胰岛素安全性相似Lilly DiabetesCom

14、pany Confidential 2012 Eli Lilly and Company在不同A1c分层的患者中优泌乐25疗效均优于甘精胰岛素Diabetes & Metabolism 41 (2015) 216222 DURABLE 研究最新结果显示：HbA1c7% 的患者比例 （%）基线 HbA1c 分层62%43%31%25%72%52%37%30%0%10%20%30%40%50%60%70%80%HbA1c 8% 8% HbA1c 9% 9% HbA1c 10% HbA1 10% 甘精qdLM25 bidLilly DiabetesCompany Confidential 2012

15、Eli Lilly and CompanyCLASSIFY研究终点时HbA1c达标的患者比例p-值来自Fisher精确检验01020304050607080LM25LM50HbA1c7.0%p=0.007HbA1c达标的患者百分率(%)45.959.701020304050607080LM25LM5026.142.3HbA1c 6.5%p0.001HbA1c达标的患者百分率(%)LM25LM50Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368Lilly DiabetesCompan

16、y Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyLilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanylMonnier研究结果在东亚人群未必适用；lMonnier研究不可外推到适用胰岛素治疗的人群；lMonnier研究是个横断面研究，不能解释一个动态的变化可能的原因下面从两个角度去证明Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company1. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.2. D

17、iabetes & Metabolism 41 (2015) 216222 从两个角度证明：角度一： 使用类似Monnier研究的方法、在中国人群中是否呈现相同的结论1角度二： 在一个连续性研究中、对比高加索人群与中国人群的餐前/后血糖改善与糖化改善的关系2Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company台中荣总医院 许惠恒教授团队：使用CGMS研究亚洲T2DM患者餐后血糖对整体高血糖的贡献率Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.使用类似Monnier研究的方法、在中国人群中是否呈现

18、相同的结论?Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyGlucose（mmol/L）22.216.611.1(x)5.50 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00Time of DayB研究设计：使用CGMS对患者进行血糖监测Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.许惠恒研究22.216.611.1(x)5.50 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00Glucose（mmol/L）Time o

19、f DayA AUCtotal AUCppg,空腹血糖X值：FPG值 AUCppg,餐后血糖餐后4h内血糖监测：餐后 vs 空腹血糖24h血糖监测：餐后 vs 空腹血糖Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company结果在血糖控制良好的亚洲T2DM患者中，PPG对整体高血糖的贡献处于主导地位。而在血糖控制一般或较差的患者中（A1c10%），PPG与FPG的贡献率相当。Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.许惠恒研究餐后4h内血糖监测：餐后 vs 空腹血糖100908070060504

20、0302010Contribution(%)BP0.001P0.05PPG餐前血糖HbA1c quintiles2(7.1-7.5%)1(7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)24h血糖监测：餐后 vs 空腹血糖1009080700605040302010Contribution(%)AHbA1c quintilesP0.001P0.05PPGFG2(7.1-7.5%)1(7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and

21、 Company结果对比：餐后血糖对整体血糖的贡献在A1c7.1%的中国患者中不少于空腹血糖的贡献Monnier vs 许惠恒研究a，餐后 vs 空腹血糖有显著差异b，与其他A1c分组相比有显著差异2(7.3-8.4)1(10.2)806040200Contribution(%)a,bbccaaHbA1c quintiles*餐后 vs 空腹血糖有显著差异与其他A1c分组相比有显著差异10090807002(7.1-7.5%)605040302010HbA1c quintilesP0.001P0.05PPGFG1(7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)C

22、ontribution(%)Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company餐后血糖改善及空腹血糖改善对糖化改善贡献率餐后血糖及空腹血糖对糖化贡献率 血糖较高的患者中MIX50的糖化降幅较MIX25的降幅更大糖化越高，空腹血糖贡献率越大；糖化越低，餐后血糖贡献率越大？Monnier 研究与CLASSIFY研究的矛盾如何解读？Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company1. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.2. Diabetes & Metabolism 41 (2015) 216222从两个角度证明：角度二： 在一个连续性研究中、对比高加索人群与中国人群的餐前/后血糖改善与糖化改善的关系2角度一： 使用类似Monnier研究的方法、在中国人群中是否呈现相同的结论1Lilly Diab