胆酸稳定的伊曲康唑纳米混悬剂的药动学研究

1、胆酸稳定的伊曲康唑纳米混悬剂的药动学研究随着组合化学( combinational chemistry )与高通量药物筛选技术( high throughput screening )的开展 , 越来越多具有药理活性的药物被开发了出来 , 但是它们都表现出了强烈的疏水的性质 , 导致在人体内吸收能力差 , 致使大局部 药物未能得到应用。 因此, 科研机构从药剂学中处方工艺上进行优化 ,解决这个难 题。大局部技术都是采用减小药物颗粒尺寸、 生成盐、制成脂质体等方法来增强 药物溶解性。伊曲康唑( ITRAconazole )属于生物药剂学( biopharmaceutics classificat

2、ion system,BCS)2 类药物 , 在水中溶解度很差 (PH=7, 小于 1ng mL-1)。本文通过将其制备为纳米混悬剂( Nanosuspension), 系统的考察了口服伊 曲康唑纳米混悬剂的处方、制备工艺以及理化性质 , 并进一步研究了其体内药代 动力学特征。稳定剂能防止药物聚集、 结块, 是纳米混悬剂中不可缺少的一局部。稳定剂通过降低药物与溶剂的固 - 液外表张力 , 从而减小药物纳米粒的外表 自由能或增大静电排斥及空间位阻来防止药物颗粒聚集。 胆酸是一种类固醇的天 然化合物 , 它具有甾核框架衍生有凸起的疏水 b 端以及凸起的亲水 a 端(羟基及 羧基), 是生物学上一种

3、重要的去污剂。在以前的报道中 , 胆酸一般作为疏水性链段和其他亲水性聚合物链段一起构 成双亲性的双嵌段或多嵌段聚合。单独作为稳定剂文献报道得很少。如近年来国内外科学家所研究的胆酸类两亲性嵌段共聚物 ( Poly(bile acid ) s amphiphilic block copolymer,简称“ PBA-AB 主要有：磷脂-胆酸类嵌段共 聚物(SandeepKumar,2021)、胆酸-氟尿嘧啶聚合物前药(Diana Vivian,2021 )、 聚乙二醇-胆酸嵌段共聚物(Kai Xiao,2021 )、聚乙二醇-胆酸-维生素E嵌段共聚物(WenzheHuang,2021)胆酸-聚乙烯亚

4、胺嵌段共聚物(M.WahabAmjad,2021) 等，丫o ng-Gua ng Jia and X.X.Zhu那么是以？环糊精与胆酸形成了超分子凝胶。如果将胆酸作为纳米混悬剂的稳定剂 , 基于其分子结构的两亲性质 , 疏水局部可以 吸附于药物外表 , 而亲水端围绕在药物周围伸展到水中 , 形成强亲水性的外壳 , 将 纯药物粒子稳定在中央形成稳定的亚微米级药物混悬液。首先建立了 ITRA的体外分析方法。具体色谱条件为：色谱柱:ThermoSyncronis C18fe谱柱(250x 4.6 mm,5y m);流动相：甲醇：水=85:15; 流速 1.0 mL min-1;检测波长 263 nm

5、;柱温 25C;进样量 10 卩 L。通过方法学考察ITRA在0.1-25卩g mL-1浓度范围内有良好的 线性关系,平均回收率为99.56%,RSD为0.75%。经过处方中药物浓度、稳定剂与 药物比例及工艺中微沉淀搅拌速度、匀质压力和匀质次数考察 , 处方中胆酸及伊 曲康唑配比为1:1,药物浓度为1mgmL-1,采用微沉淀高压匀质法制 备ITRA-Nano,运用冷冻枯燥法制备冻干粉,考察了冻干保护甘露醇用量,从外观 上可以看出各个浓度下甘露醇制备得到的干粉均表现疏松 ,无塌陷现象, 而处方 量为 10%甘露醇时 , 冻干制剂复溶后粒径变化最小 , 分布均匀( PDI 较小)。接着对ITRA-Nano的制剂学性质进行了相关研究。通过透射电镜观察 ITRA-Nano的形态多为棒状，分布均匀；激光粒度仪分析ITRA-Nano冻干前后的粒 径分布，可以发现冻干前后纳米粒粒径未发生明显变化，稳定性良好；DSC及X射 线衍射测定其晶型变化 , 结果显示伊曲康唑制备为纳米混悬剂后仍以结晶的状态 存在, 与原料药相比没发生变化。采用浆法进行药物的体外溶出试验 ,实验结果说明纳米混悬剂能明显提高药 物的溶出速率 ,30 min 快速到达 80%以上。最后建立了 ITRA 的大鼠体内药代动力 学分析方法,研究禁食情况下大鼠口服伊曲康唑胶囊及ITRA-Nan