影响口底癌疗效的相关因素分析

1、影响口底癌疗效的相关因素分析口底是口腔鳞癌的常见罹患部位之一。手术是口腔鳞癌首选的最重要治疗方法，而口底癌的手术治疗具有挑战性，该区解剖复杂、手术入路受限、切缘阳性比较高、常发生双侧颈转移。TNM分期仍是最重要的预后因素，但相关的病理特点包括肿瘤分化、浸润深度（depthofinvasion，DOI）、神经浸润（perineuralinvasion，PNI）、脉管浸润（lymphovascularinvasion，LVI）、阳性淋巴结比（lymphnoderatio，LNR）以及淋巴结包膜外扩展（extramodalextension，ENE）等与肿瘤复发或预后的关系受到广泛关注。虽然普遍认为

2、切缘状况可能影响局部控制率或预后，但精确的安全距离尚无一致意见。间室外科或连续颈淋巴清扫可彻底切除在口底与颈部之间可能转运肿瘤细胞的淋巴组织，降低口底癌局部复发率，但较广泛的切除可能对舌的运动与吞咽带来不利影响，增加术后瘘的发生概率，延长愈合时间。是否应将口腔癌累及下颌骨作为肿瘤分期及预后的一个因素，仍有争议。口底癌常引起淋巴结转移，对预后有重要影响。首次手术的口底癌颈淋巴结转移率为42.1%51%。即使cN0的早期癌，约有20%以上存在隐匿性转移，但是否行选择性颈淋巴清扫术尚有争议。由于舌及口底具有的解剖结构特点：大量的肌肉束、丰富的淋巴管与血管，因此有利于肿瘤扩散。口底癌颈淋巴结转移的区域

3、分布与其淋巴引流是一致的，口底前份和舌下腺的淋巴引流主要至区淋巴结，但前口底的淋巴引流常常是双侧性的；口底后份2/3的淋巴引流主要至区淋巴结，也可以绕过区直接到达区淋巴结。由于口底癌颈淋巴结转移主要集中在、区，肩胛舌骨上颈淋巴清扫术常用于口底癌的治疗。病理学特点，如阳性切缘、LVI、PNI、阳性LNR高、淋巴结ENE等，预示局部或区域复发率较高，这些患者可从术后放疗获益。本文将简要介绍口底癌手术治疗或手术结合放疗的疗效，以及影响疗效的相关临床病理因素。1.TNM分期尽管口腔鳞癌的分子标志与组织学特点对肿瘤的研究正在发挥重要作用，但TNM分期仍是制定治疗计划及分析预后的最重要因素。手术后的病理学

4、分期（pTNM）对患者生存率的评估有重要意义。肿瘤大小或累及范围是影响生存率的预后因素，较高的T分类与口底癌的淋巴结转移率和生存率相关。吴雪溪等报告肿瘤直径在3cm以上和以下病例，淋巴结转移率分别为59.5%和21.7%；Cariati等证明，T1和T2口底癌的5年生存率为87.1%和61.5%，而T3和T4则降至18.8%和15%，其他学者的研究亦有类似结果。口底癌常引起淋巴结转移，文献中报道的颈淋巴结转移率为42.1%51%。Cariati等对93例口底癌患者进行研究后发现，46例有淋巴结转移（49.5%）；46例淋巴结转移（pN+）患者中16例（34.7%）是T1/T2肿瘤。他们还发现颈

5、部转移最多的是区（41.8%），区分别为27.7%、20.9%、8.1%和1.3%，与其他学者的研究发现类似。多位学者的研究证实，淋巴结转移是影响口底癌生存率的重要预后因素。Zupi等报告，pN+和pN0的患者5年生存率分别为25.5%和75.4%，而Cariati等的结果是21.7%和83%。TNM分期明显影响生存率，期为72%、期为63%、期为44%、期为47%。Shaha等报告的320例口底癌患者的期生存率分别为88%、80%、66%和32%。2.相关病理因素2.1肿瘤分化低分化鳞癌有较高的颈淋巴结转移率，预后较差。吴雪溪等报告，低分化口底癌与中高分化鳞癌的淋巴结转移率分别为76.5%和

6、42.1%；无淋巴结转移者5年生存率为61.4%，有淋巴结转移者为28.9%。Kang等的研究发现，低分化口腔癌5年生存率为42%，中分化为62%，高分化为74%。2.2肿瘤厚度与DOI口腔癌手术切除时，一般要求包括肿瘤周围12cm的健康组织，但在较晚期病例即使组织学证实切缘阴性，仍有9%25%的复发率。因此，可能还有其他因素与复发及预后相关。Cariati等在口底癌的研究中发现，肿瘤厚度4mm的患者在pN0组占55.3%，而在pN+组仅占8.6%；肿瘤厚度4mm的患者5年生存率为93.3%，而4mm的患者5年生存率仅为33.3%。术前根据DOI的临界值（cutoff）合理选择术式有非常重要的

7、意义，例如浸润浅的早期病变可经口内径路切除，浸润深的局部晚期病变则需采用切除较广泛的间室外科方式治疗。Piazza等选用MR/CT显示的10mmDOI作为临界值。超过10mm的临界值，肿瘤则易侵犯肌肉、神经血管等，并向远处扩散。最近出版的AJCC头颈肿瘤口腔癌分期系统，对口腔癌的TNM分期进行调整，根据DOI调整T分类：DOI每增加5mm，临床和病理T分类上调一级。DOI是一项强有力的颈淋巴结转移独立预测因子。2.3肿瘤浸润方式近年发现口腔癌的预后与其浸润方式有关，肿瘤出芽即是其中之一。肿瘤出芽是指距浸润前沿（invasivefront）有一定距离的间质中存在孤立的未分化恶性细胞或小的细胞团（

8、达5个细胞）。业已发现肿瘤出芽是多种肿瘤的高局部复发、远处转移、低生存率的预后因子。有学者根据出芽灶10或10将肿瘤出芽分为高、低级别，高级别的肿瘤预后差。虽然肿瘤出芽的分级可能影响结果，但头颈癌的研究中尚无一致的意见。Ho等对200例舌及口底癌进行研究，探讨肿瘤出芽的临床病理意义以及对肿瘤预后的影响，发现肿瘤出芽与晚期、较大肿瘤、较深浸润、淋巴结转移、远处转移、淋巴结ENE以及PNI和LVI相关；患者年龄较小的舌、口底癌较易表现肿瘤出芽，存在肿瘤出芽的患者即使是N0、/期，以后发生淋巴结转移的概率仍较高。肿瘤出芽与不良预后、局部复发、远处转移以及低生存率密切相关。有学者报告LVI与口腔癌的高

9、复发、生存率低有关。但目前尚无评价LVI的确切标准。PNI是口腔癌侵袭性的重要危险因素。存在PNI则局部复发率较高，生存率降低。但PNI在早期（T1/T2）口腔癌，尤其是cN0患者，辅助放疗或选择性颈淋巴清扫术的作用尚无一致意见。研究表明有较大神经的部位，易出现PNI。PNI与原发口底癌、舌癌有密切关系，这些部位有较大的神经，如舌神经、舌下神经、下牙槽神经的下颌舌骨肌支。早期的舌、口底癌亦可能出现PNI。存在PNI的肿瘤淋巴结转移率明显高于对照组（分别为58%和32%）；组织病理学检查还发现这些病例中淋巴结ENE高于对照组，分别为37%和14%。口腔癌的PNI与肿瘤厚度、颈部复发有关，可致5年

10、生存率降低。但是，Liao等报告PNI阳性与阴性的口腔癌（T1T3N0）的5年局部控制率和生存率并无差别。多位学者的研究证明PNI与DOI有关，尤其是DOI4mm。存在PNI是否适合选择性颈淋巴清扫术及辅助放疗，尚未统一意见。有学者提出对PNI的肿瘤行选择性颈淋巴清扫术，可改善5年生存率，行术后放疗可提高局部控制率。然而，Chen等报告早期（T1N0）、存在PNI或LVI的肿瘤，术后放疗并不能降低术后复发率和改善5年生存率。2.4阳性LNR与淋巴结ENE术后阳性淋巴结数对生存率有明显影响，而阳性LNR不依赖切除淋巴结的绝对数量，是口腔癌的一个重要预后因子。Zirk等对接受手术切除及颈淋巴清扫的

11、155例口底癌患者进行回顾性研究，发现阳性LNR0.07的患者5年生存率为85%，而0.07的患者5年生存率仅为25%，两组患者的无病生存率分别为72%和17%。AJCC第8版头颈肿瘤口腔癌分期系统，将淋巴结ENE增加至N分类中。除了转移淋巴结的数目与大小之外，淋巴结ENE是一个强有力的预后因子，其和肿瘤出芽与颈部复发有关。1989年，Medina等报告了cN0或cN1口腔癌患者行择区性颈淋巴清扫术的结果，单个淋巴结阳性（无包膜外扩展）区域失败率为10%，而多个淋巴结阳性或淋巴结ENE则区域失败率达24%。然而，Feng等发现，淋巴结ENE对3年颈部控制率和疾病特定生存率无明显影响，认为这些患

12、者采用择区性颈淋巴清扫术合并辅助放疗可取得较好疗效。2.5阳性切缘手术是口腔鳞癌首选的治疗方法。切缘状况是非常重要的预后因素，可影响复发及患者的生存率。虽然普遍认为切缘状况与肿瘤复发及生存率有重要影响，但精确的安全距离尚无一致意见。复习相关文献发现，最广泛接受的“阳性”切缘的定义是5mm内存在肿瘤。英国皇家病理学会建议将切缘分为3类：5mm为干净，15mm为接近，1mm为受累。对于口腔鳞癌治疗而言，口底癌的手术有相当大的挑战性。口底癌易侵犯下颌骨、舌，常发生双侧颈淋巴结转移，而口底的解剖则较复杂。获得安全切缘（5mm），对减少局部复发起决定性作用。不完全切除可导致复发，而局部复发是影响肿瘤患者

13、生存率的重要因素。Zirk等发现，切缘阴性病例生存率和无病生存率分别为83%和70%，而切缘阳性病例则降至45%和35%。Cariati等报告，切缘阳性87.5%复发，切缘干净31%复发。如果病理学报告为切缘阳性，应尽可能扩大切除范围，或辅助术后放（化）疗。然而，有学者研究发现，切缘接近与干净的两组局部复发率无明显差别，认为组织学检查距切缘5mm以内可见肿瘤并不一定是手术后辅助治疗的适应证，还应考虑其他的预后因素，如颈淋巴结转移、肿瘤深度等。2.6细胞因子与口腔癌发生、浸润及转移相关的主要趋化因子有CCR4、CCR5、CCR7和CXCR4，CCR5与肿瘤晚期、淋巴结转移及低生存率有关。晚期舌/

14、口底癌患者中CCR5高表达，预后差；而CCR7高表达与肿瘤复发、转移有关，可影响患者无病生存率。血管内皮生长因子-C（VEGF-C）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3），神经纤毛蛋白1（NRP1）和轴突导向因子3E（SEMA3E）是肿瘤转移的预测因子，CCR7/JAK2/STAT3则通过E-cadherin诱导EMT而调控转移。虽然文献报告许多种分子标志物与口腔癌的预后有关，但结果有时不稳定，另外检测费用也是妨碍常规临床应用的因素之一。3.治疗方法3.1间室外科与拉通术舌及口底癌的标准手术方式是包括肿瘤周围12cm健康组织的广泛切除。然而，由于复杂的解剖以及这些结构对吞咽和语言的重要作

15、用，外科医生常常难以在复杂排列的肌肉、神经、腺体结构之间确定分离平面，有时甚至难以保持与肿瘤边缘的适当距离。AJCC第8版头颈肿瘤口腔癌TNM分期系统已将DOI作为主要的不良预后因素，不再将舌外肌受累作为界定肿瘤侵袭性的标准。这些新的标准是基于已有研究证明DOI是与肿瘤局部控制相关的最强不良预后因素，而紧贴口底黏膜下的神经血管、腺体、舌内外肌是肿瘤扩散的潜在通路。一旦肿瘤到达这些扩散通路，就应考虑整个半侧舌或口底可能发生LVI、PNI，并且导致区域淋巴结转移。间室外科（compartmentalsurgery）指整块切除半侧舌、同侧口底，包括肿瘤、可能与肿瘤扩散相关的结构（如肌肉、淋巴管、血管

16、和神经），以及蜂窝结缔组织和淋巴结。因为舌外肌与口底黏膜和舌体侧面关系密切，第7版的头颈肿瘤口腔癌TNM分期系统强调了舌外肌与肿瘤扩散的重要性，将舌外肌受累的肿瘤归类为T4a。第8版的口腔癌TNM分期系统则引入DOI10mm临界值，区分早期（T1T2）和较晚期（T3）肿瘤。局部晚期的口底癌适用间室外科方式切除肿瘤。Calabrese等比较了传统外科手术（切缘1cm）与间室外科两组的疗效，结果表明后一组的5年局部控制率、局部-区域控制率和总体生存率均较传统外科手术组高，分别为88.4%、83.5%、70.7%和16.8%、24.4%、27.3%。这种手术方式的主要问题是破坏性较大，对功能有部分不

17、良影响。基于口腔前份的淋巴引流是经过口底组织后进入颈部的理论，一些外科医生倡导颈淋巴清扫与原发瘤整块切除（拉通术，pull-throughresection），以便切除在口底与颈部之间可能转运肿瘤细胞的淋巴组织。然而，连续性颈淋巴清扫术（in-continuityneckdissection）由于切除了分隔口腔与颈部的口底组织，可能对舌的运动与吞咽带来不利影响，增加术后瘘的发生概率，延长愈合时间。为减少连续性颈淋巴清扫术的并发症，有学者在舌/口底癌手术时先实施非连续性颈淋巴清扫术（discontinuousneckdissection），结束后再经口内径路单独切除原发肿瘤，发现该术式对患者生存

18、率无明显不利影响。然而，与非连续性颈淋巴清扫术比较，连续性颈淋巴清扫术可降低T2/T3舌或口底癌局部复发率。Leemans等回顾性分析了非连续性颈淋巴清扫术后的复发情况，发现所有复发位于下颌下区。张晶等发现，、期或cN1-cN2口底癌，连续性颈淋巴清扫组较非连续颈淋巴清扫组5年生存率高（分别是57.1%和17.6%），原发灶及区复发率低（分别为5.41%和40.0%）。下颌下的复发可能是由于非连续颈淋巴清扫时未能清除舌淋巴结。舌淋巴结（linguallymphnodes）或称舌下淋巴结（sublinguallymphnodes）为不恒定结构，位于口底筋膜或肌间隙内。由于它们位于下颌舌骨肌之上，

19、通常未包括在常规的非连续颈淋巴清扫标本中。几位学者已发表舌淋巴结转移的研究报告，强调舌/口底癌手术中切除含有舌淋巴结口底组织的重要性。Cheng等对91例T4a舌/口底癌患者进行回顾性队列研究发现，拉通术的5年生存率（26%）和无病生存率（25%）与下颌-下唇截开术式类似（分别22%和24%），但前者手术时间较短，术后并发症较少，美学效果也较好。3.2颈淋巴清扫术3.2.1选择性颈淋巴清扫术普遍认为颈淋巴结转移是影响治疗结果的主要原因，可明显降低生存率。临床上发现淋巴结转移时应行颈淋巴清扫术，但早期的口腔癌、cN0的患者是否需行颈淋巴清扫术仍存在争议。有学者认为选择性颈淋巴清扫术（electi

20、veneckdissection，END）可避免区域复发，而其他学者则认为END可引起一些并发症（如肩功能异常、疼痛、颈形态改变等），建议早期的口腔癌先行临床观察。颈淋巴结转移可发生在口底癌早期，文献报告隐匿性淋巴结转移率达25%46%。虽然有许多现代的影像学技术应用于临床，如超声、CT、MRI、PET-CT，但它们在发现颈部隐匿性淋巴结的敏感性和特异性方面仍不满意，术前难以对隐匿性淋巴结转移做出明确诊断。Ding等采用Meta分析对早期口腔癌END的意义进行评估，发现cN0的早期口腔癌，尤其是舌、口底癌，END可大幅度降低复发以及与区域复发相关的死亡率。有研究证明，接受END的口底癌患者的生

21、存率高于术后颈淋巴结转移采用救治性颈淋巴清扫术患者的生存率。3.2.2择区性颈淋巴清扫术与全颈淋巴清扫术过去几十年来，颈淋巴清扫术已从根治性颈淋巴清扫术（radicalneckdissection，RND）发展至改良性颈淋巴清扫术（modifiedneckdissection，MND），然后至择区性颈淋巴清扫术（selectiveneckdissection，SND）。然而，SND用于舌、口底癌仍有不同意见。这种争议的部分原因是这些肿瘤颈淋巴结转移率高，cN0的早期（T1/T2）病例亦可能出现隐匿性转移，甚至出现跳跃转移。郭朱明等回顾性分析接受RND治疗的79例口底鳞癌病例发现，临床和病理阳性

22、淋巴结分布都以区为主，分别占61.8%和40.0%，其次是区（20%）和（或）区（14.5%和30%），而、区则极少。Cariati等发现，口底癌颈淋巴结转移最多的是区（41.8%），区分别为27.7%、20.9%、8.1%和1.3%，由于cN0患者、区淋巴结阳性率低，他们认为择区性肩胛舌骨上颈淋巴清扫术是安全的。Feng等比较了病理证实颈淋巴结转移（pN+）的舌、口底癌患者SND与全颈清（comprehensiveneckdissection，CND）的预后和并发症，发现两组间3年颈部控制率（86.2%vs.85.9%）和疾病特定生存率（64.6%vs.61.9%）无明显差别，还发现组织学的淋巴结ENE亦对结果无明显影响，SND合并辅助放疗应用于pN+患者的疗效较好，并发症少。然而，其他学者提出CND，包括区的RND或MND，适用于颈淋巴结阳性的病例或挽救手术的病例。3.3下颌骨受累与下颌骨切除术是否应将口腔癌累及下颌骨作为肿瘤分期及预后的一个因素，仍有争议。虽然骨受累可提高肿瘤的分期，是影响预后的因素之一，但近期的研究发现，皮质骨受累口腔癌病例预后与无骨受累的病例相似。历史上，曾认为舌/口底癌可能通过下颌骨骨膜的淋巴管扩散，因此毗邻下颌骨的肿瘤常实施节