原料药小试工艺的中试放大课件

1、原料药车间 王国军 1 原料药小试工艺的中试放大 什么是中试？ 中试生产是从实验室过渡到工业生产必不 可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中 试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影， 应在工厂或专门的中试车间进行。 2 原料药小试工艺的中试放大 中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。 中试生产的一切活动要符合药品生产质量管 理规范（），产品的质量和纯度要达 到药用标准。美国规定，在新药申请 （）时要提供原料药中试生产（或今后 大规模生产）的资料。 3 原料药小试工艺的中试放大 中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备 上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能 始终生

2、产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进 行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产 基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺， 设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是 验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是 否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选 定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式 生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。 4 原料药小试工艺的中试放大 中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业 化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反 应条件的变化规律，并解决实验室中所

3、不能解决或发现的问题， 为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验 生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则 可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说， 中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水 平代表工业化的水平。 中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的 有效措施。 5 原料药小试工艺的中试放大 1.实验室研究阶段 2.小量试制阶段 3.中试生产阶段 4.工业化生产阶段 6 原料药小试工艺的中试放大 这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物 和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主 要任务是：合理设计化合物尽快完成

4、这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备 少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手 段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。 显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大 7 原料药小试工艺的中试放大 新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试） 研究，提供足够数量的药物供临床前评价。其主要 任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面 的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量 合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的 合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响 工业

5、生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产 率，简化操作，降低成本和安全生产等。 8 原料药小试工艺的中试放大 1.研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工 艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工 艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 2.用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂 规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。 大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应 探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率 和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生 产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 9 原料药小试

6、工艺的中试放大 3.原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用 大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明 显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能 含有反应副产物，反应不完全的剩余原料， 挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小 试研究找出回收处理的办法，并以数据说明， 用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原 料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而 且有利于三废处理和环境卫生。 10 原料药小试工艺的中试放大 4.安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小 试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免 采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决， 应找出相应的防护措施。尽量不

7、用毒性大的有机溶剂，寻找 性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材 料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废 渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三 废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。 11 原料药小试工艺的中试放大 中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模 型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审 批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP 认证打下了基础。 通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程 序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预 期结果的有文件证明的活动”。 中试放大也为政府部门对产品的投

8、产进行审批和验收提 供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。 12 原料药小试工艺的中试放大 小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试 的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的 过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做， 另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备， 物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟 踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么 都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的 每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。 13 原料药小试工艺的中试放大 1.经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置中 间装置中型装置大

9、型装置)来摸索反应器的特征。它 也是目前药物合成中采用的主要方法。 2.相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定 局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。 3.数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。 14 原料药小试工艺的中试放大 1.小试收率稳定，产品质量可靠。 2.工艺条件已经确定，产品，中间体和原理的分析 检验方法已确定。 3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并 有所需的一般设备。 4.进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。 5.已提出原材料的规格和单耗数量。 6.已提出安全生产的要求。 15 原料药小试工艺的中试放大 1.工

10、艺路线和单元反应操作方法的最终确定 2.设备材质和型号的选择。 3.搅拌器型式和搅拌速度的考察。 4.反应条件的进一步研究。 5.工艺流程和操作方法的确定。 6.进行物料衡算。 7.原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。 8.原材料、中间体质量标准的制订。 9.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。 16 原料药小试工艺的中试放大 验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理。 进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取 得基本稳定的数据。 制备中间体及成品的批次一般不少于 批，以便积累数据，完善 中试生产资料。 药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型

11、实验规模 放大50100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各 步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的 问题 根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分 析鉴定方法。 17 原料药小试工艺的中试放大 根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应 考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性， 是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。 物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、 凝固和堵塞等 离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足 根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性

12、改造。 反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装 回流管。 真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？ 18 原料药小试工艺的中试放大 I.在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、 传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅 拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。 因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意 研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求 的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。 19 原料药小试工艺的中试放大 按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及 小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选

13、择搅拌 的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确 定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框 式、螺式） 20 原料药小试工艺的中试放大 21 原料药小试工艺的中试放大 试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符 合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影 响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传 热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深 入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。 得到更适用的反应条件。 22 原料药小试工艺的中试放大 对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻 的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传 热面积不能满足工艺要求时，则需用反应 釜内置排管或蛇管或外接冷却设备

14、的方式 来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺 的要求。 23 原料药小试工艺的中试放大 24 原料药小试工艺的中试放大 要考虑使反应和后处理操作方法适用工业 生产的要求。特别注意缩短工序、简化操 作、注重安全、提高劳动生产率。从而最 终确定生产工艺流程和操作方法。 25 原料药小试工艺的中试放大 当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副 产物、三废等方面进行物料衡算。 反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解 决薄弱环节。挖潜节能，提高效率， 回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据 对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。

15、 26 原料药小试工艺的中试放大 对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单 元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料 衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明。 物料衡算结果的正确与否将直接关系到 整个工艺设计的可靠程度。 27 原料药小试工艺的中试放大 输入 物料名称质量/Kg质量组成/%纯品量/Kg 原料甲苯1000 甲苯99.9999 水0.11 浓硫酸1100 硫酸98.01078 水2.022 总计21002100 输出 磺化液1906.9 对甲苯磺酸78.701500.8 邻甲苯磺酸8.83168.4 间甲苯磺酸8.45161.1 甲苯1.0520.0 硫酸1.8535.2 水1.12

16、21.4 脱水器排水193.1水100193.1 总计21002100 甲苯磺化过程的物料平衡表甲苯磺化过程的物料平衡表 28 原料药小试工艺的中试放大 对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按 每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定 额 产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公 斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗 材的合理性及存在问题进行评估。 原料名称规格来源单耗(公斤/公斤产品)单价(元/公斤)折价备注 总计元/公斤 每公斤产品的原料单耗及成本核算每公斤产品的原料单耗及成本核算 29 原料药小试工艺的中试放大 为了解决生产工艺和安全

17、措施中的问题， 必须测定某些物料的性质和化工常数，如 比热，黏度，爆炸极限等。 30 原料药小试工艺的中试放大 小试中质量标准有欠完善的要根据中试实 验进行修订和完善。 31 原料药小试工艺的中试放大 在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计， 制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制 造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。 在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和 短期试产 稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁 规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等 文件交付生产。 32 原料药小试工艺的中试放大 1.对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安 装和技

18、改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏 工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不 用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。 2.做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体 系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。 3.根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量 做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置 安放。 33 原料药小试工艺的中试放大 4.计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 5.生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通 畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开 关是否符合要求。 6.物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体 是否

19、沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的 沉积，如何采取避免沉积的措施。 34 原料药小试工艺的中试放大 7.各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发 生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。 8.写好操作规程和安全规程。 9.对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制 指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向， 阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件 的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。 35 原料药小试工艺的中试放大 10.明确项目的责任人，组织好班次，骨干力 量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领 导之间夜间沟通联络方法。 11.做好应急措施预案和必要的准备工作。 36

20、原料药小试工艺的中试放大 1.严格按照给定的工艺要求进行生产 2.按照给定的投料系数投料，投料量的计算需 要他人复核 3.称料时需要复核原材料是否正确，称量后需 他人复核，称量完成后应及时更改物料的状 态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指 定地点。 37 原料药小试工艺的中试放大 4.及时填写生产设备及现场的的状态标示 5.及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试 现象不一致的地方，要做详细的记载 6.做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报， 按照应急预防措施正确处理。 7.出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿 出后续操作方案。 38 原料药小试工艺的中试放大 8.生产过程中产生

21、的“三废”按规定处理， 不能任意排放 9.节约用水、用汽、用电、用冷冻，生 产操作完成后的设备及时关停。 39 原料药小试工艺的中试放大 1.严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。 如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。 2.严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标 应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过 破坏性试验，找出处理办法） 3.注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不 一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一 点进行有关操作。 40 原料药小试工艺的中试放大 4.真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤 其在高温情况下，应及时采取应急措施。 5.突发停电，停汽，停

22、水，停冷冻盐水应立刻 分别采取必要的应急措施（必要时配备和启 用备用电源，N2保护等） 6.注意生产中的放大效应，一般应逐步放大， 不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循 序渐进。 41 原料药小试工艺的中试放大 7.由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必 须进行控制，实行分级审批制度。 8.对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好 记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟 踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关 注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。 9.每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一 步进行严格控制，可与反应中出现的现象综

23、合起来判断。 42 原料药小试工艺的中试放大 10.正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和 重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正 确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解 度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同 时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是 否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考 虑到这几方面。 43 原料药小试工艺的中试放大 1.及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各 种可重复使用的生产工具的定置存放，生产 垃圾的清理，生产现场的整理） 2.生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产 品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清 洁方式进行清洁） 3.剩余物料的退库

24、 44 原料药小试工艺的中试放大 4.及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状 态） 5.产品入库或按规定放在指定地点。 6.废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固 体按规定进行处理 45 原料药小试工艺的中试放大 7.及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验 结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出 改进建议，为正式生产打下基础。 8.根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制 （或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工 艺验证方案。 9.根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编 制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程 46 原料药小试工艺的中试放大 10.根据工艺规程，操作规程及各种生产文

25、件 的要求，编制出符合填写要求的生产记录。 11.结合小试和中放的结果，编制出符合要求 的清洁规程和清洁记录 12.编制出有明确检验方法，且清洁方式是切 实可行的清洁验证方案及验证报告 47 原料药小试工艺的中试放大 小试小试 小试主要从事探索、开发性 的工作，化学小试解决了所 定课题的反应、分离过程和 所涉及物料的分析认定，拿 出合格试样，且收率等经济 技术指标达到预期要求，就 可告一段落，转入中试阶段 中放中放 中试过程要解决的问题是： 如何釆用工业手段、装备， 完成小试的全流程，并基 本达到小试的各项经济技 术指标，当然规模也扩大 了。 48 原料药小试工艺的中试放大 1.反应设备改变对

26、反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪 器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上 规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究 金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新 确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。 2.反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低 的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对 反应进程、速度和收率的影响。 49 原料药小试工艺的中试放大 3.搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重 点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品 纯度的影响。 4.热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀， 不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率

27、和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规 模不同甚至可能使热量需求的方向改变。 50 原料药小试工艺的中试放大 5.原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用 分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材 料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究， 有时还需重新成本核算。 6.新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大， 还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减 少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考 虑新杂质的安全性问题。 51 原料药小试工艺的中试放大 7.有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或 真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试 及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需

28、重 新考察。 8.晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、 结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服 固体制剂的API（尤其是难溶性药物）应考察中试 和小试时的晶型是否一致。 52 原料药小试工艺的中试放大 9.三废处理：中试以上规模生产时三废生成量 成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循 环利用和无害处理。 10.申报时应提供中试以上规模样品的研究结果， 但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实 验室规模成比例地简单放大，可能导致修改 工艺和质量标准等补充申请。 53 原料药小试工艺的中试放大 小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举 手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型

29、、何种规格、何种 材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防 腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问 题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解 决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅 保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热 量、动量的衡算问题为进一步扩大规模，实现真正工业意 义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础 54 原料药小试工艺的中试放大 生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据；更是工厂企业的核心机密。先进的生产工 艺规程是工程

30、技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体 创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保 护发明者和企业的合法利益。 55 原料药小试工艺的中试放大 1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件，生 产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才 能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计 划完成任务 2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据。 3.生产工艺规程又是新建和扩建生产线、生产车间 或工厂的基本技术条件。 56 原料药小试工艺的中试放大 1.产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括名称（商品名、 化学名、英文名）；化学结构式，分子式、分子量；性状(物 化性质)；质量标准及检验方法（鉴别方法

31、，准确的定量分析 方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；药理作 用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；包装 与贮存。 2.化学反应过程： 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、 副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套 用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速 化验方法。 57 原料药小试工艺的中试放大 3.生产工艺流程：以生产工艺过程中的化学反应为中心， 用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、 中和、精制等物理化学过程加以描述。 4.设备一览表：岗位名称，设备名称，规格，数量（容 积、性能），材质，电机容量等。 5.设备流程图：设备流程图是

32、用设备示意图的形式来表 示生产过程中各设备的衔接关系。 58 原料药小试工艺的中试放大 59 原料药小试工艺的中试放大 6.操作工时与生产周期：记叙各岗位中工序名称、 操作时间。 7.原辅材料和中间体的质量标准：按岗位名称、原 料名称、分子式、分子量、规格项目列表。 8.生产工艺过程：配料比；工艺操作；主要工艺条 件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质 和反应终点控制；后处理方法及收率等。 60 原料药小试工艺的中试放大 9.生产技术经济指标：生产能力（年，月）；中间 体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计 算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体 消耗定额。 10.技术安全与防火、

33、防爆 11.主要设备的使用与安全注意事项 12.成品、中间体、原料检验方法 61 原料药小试工艺的中试放大 13.资源综合利用和三废处理 14.附录（有关常数及计算公式等） 62 原料药小试工艺的中试放大 安全对工业生产至关重要，应通过小试研 究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合 成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作， 实属必要，一时又不能解决，应找出相应 的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂， 寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。 63 原料药小试工艺的中试放大 1.充分的小试是中试和试生产成功的保证，小试多花力气，多设想各 方面在中试、生产时的实施方法和可操作性，考虑得越仔细，越周 到，中试、

34、试生产就会越顺利，不会出现生产事故和安全事故。 2.技改动火的安全是安全工作的关键，由于多项目在同一车间，这个 项目在技改，其他项目在生产，或同一系统中前一产品生产过，现 改产另一产品，或由于某一问题未事先考虑到中途进行技改。不管 哪种情况，凡能移到车间外进行动火的一定要拆出去动火，尽量避 免在车间内动火，不得已必须在车间内动火的，必须做好清洗和隔 离工作（包括设备，容器，管道），不能留下死角，要严格动火制 度。 3.职工培训和严格遵守规章制度和操作规程是安全工作的重点。 64 原料药小试工艺的中试放大 4.职责分工要明确，投料前应填写“中试试生产项目情况 一览表“明确责任人，相互要及时沟通，

35、要有严格的制 度和高度的责任心，骨干力量要跟班，有情况应及时 采取应对措施。 5.事先应预计到可能出现的安全问题，环保问题和劳动 保护问题，并采取相应措施 6.一旦出现事故,一方面要沉着冷静及时处理,同时上报企 业安全部门,直接领导. 65 原料药小试工艺的中试放大 原料药生产的特点之一是原材料品种多， 用量大，化学反应复杂，常产生大量的废 气、废渣和废物，处理不好，将严重影响 环境保护，造成公害。三废问题在选择工 艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。 66 原料药小试工艺的中试放大 个人最好有实际生产操作经验,充分了解设备性能结 构 中试生产中的后处理不同于实验室，因此研究人员一 定要有中试

36、经验，了解生产设备。在实验时就要考虑 到中试中可能遇到的问题，设想一下后处理的可行性。 工人的工作态度,一定要培训好 领导要重视，要为中放创造一个良好的外部环境 。 67 原料药小试工艺的中试放大 中试涉及的人员很多而且来自不同的部门，国际上 比较流行的做法是成立项目组，由项目经理带队， 将各种人员如设备、设计、仪表、工艺、分析、车 间管理、工人组织到一起配合着完成一个项目的中 试、生产放大。很多时候一个项目的成功就在于大 家的合作，特别是遇到一个复杂的项目时。另外说 一下车间工人是很重要的一个环节，毕竟生产是工 人完成的 68 原料药小试工艺的中试放大 物料衡算是原料药生产中最基本，也是最重要的内 容之一。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对 生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额， 揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数 值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力 是否匹配等。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器 的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化 量反应器中的积累量 69 原料药小试工艺的中试放大 1.收集有关计算数据： 反应物的配料比，原辅材料、 半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成， 车间总产率，阶段产率，转化率。 2.转化率： 对某一组分来说，反应物所消耗的物料 量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。 一般