耐药肺结核化学治疗指南

1、耐药肺结核化学治疗指南耐药肺结核化学治疗指南 company logo耐药相关定义（体外证实）：耐药相关定义（体外证实）： 单耐药：对一种抗结核药物耐药。单耐药：对一种抗结核药物耐药。 多耐药：对一种以上的抗结核药物耐多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。药（同时耐异烟肼和利福平除外）。 耐多药：至少对异烟肼和利福平耐药。耐多药：至少对异烟肼和利福平耐药。 严重耐多药：对任意一种氟喹诺酮类严重耐多药：对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至

2、少一种耐药一种耐药 的耐多药结核病。的耐多药结核病。 company logo抗结核药物分组抗结核药物分组第一组第一组一线口服抗结核药物：一线口服抗结核药物：h、r、z、e、rft、rfb注射用抗结核药物：注射用抗结核药物：sm、km、am、cm氟喹诺酮类药物：氟喹诺酮类药物：ofx、lfx、mfx口服抑菌二线抗结核药物：口服抑菌二线抗结核药物：eto、pto、cs、pas、pa、trd特立齐酮特立齐酮、thz氨硫脲氨硫脲疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物：fz（氯法齐明）、（氯法齐明）、amx/clv、clr、lzd（利奈唑胺）、亚胺培南（利奈唑胺）、亚胺培南、大剂大剂量异烟肼量异

3、烟肼。company logo2+2+1vivi,ii,iii方案方案疗效尚不确切药物疗效尚不确切药物有效药物有效药物五组药物选用时的进一步归类五组药物选用时的进一步归类company logo用药剂量：耐药结核病化疗能否取得成功，很大用药剂量：耐药结核病化疗能否取得成功，很大程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、不按体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情不按体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。况，固定一种剂量的做法是不可取的。左氧氟沙星根据体重，上限至少左氧氟沙星根据体重，上限至少600mg/天，甚天，甚至至750mg

4、/天天高剂量的异烟肼高剂量的异烟肼16-20mg /kg.d（who已推荐），已推荐），pas可达到甚至更优于高剂量的异烟肼的效果。可达到甚至更优于高剂量的异烟肼的效果。company logov间歇疗法与每日用药间歇疗法与每日用药 抗生素后效应抗生素后效应( post -ant ibio tic effect , pae)和药物作用后所产生的细菌和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础。延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础。鉴于用于耐药尤其是耐多药结核病化疗药物的不鉴于用于耐药尤其是耐多药结核病化疗药物的不良反应往往要大于标准初、良反应往往要大于标准初、 复治化疗

5、药物复治化疗药物,为了为了将这类不良反应尽可能减至最低将这类不良反应尽可能减至最低, 以提高患者对以提高患者对药物的接受性药物的接受性,并确保一个相对稳态的杀菌内环境并确保一个相对稳态的杀菌内环境, 原则上不推荐在耐多药结核病的化疗过程中采用原则上不推荐在耐多药结核病的化疗过程中采用间歇疗法间歇疗法,而建议每日用药而建议每日用药,注射用药是个例外。注射用药是个例外。当患者痰菌阴转或不能接受每日注射用药时当患者痰菌阴转或不能接受每日注射用药时, 可可采用间歇用药采用间歇用药,但每次用药量并不增加。但每次用药量并不增加。company logov顿服与分次服用顿服与分次服用 绝大多数口服抗结核药物

6、为浓绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物度依赖型药物,应采用顿服法应采用顿服法,其注射制剂也往往其注射制剂也往往是这样是这样,强调强调1 日量日量1 次注入次注入,以求达到最佳的杀菌以求达到最佳的杀菌血药浓度。但是血药浓度。但是,第第 5 组药物中的一部分属于时间组药物中的一部分属于时间依赖型药物依赖型药物, 例如阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉例如阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉素等素等,则以则以1 日量分次使用为佳。日量分次使用为佳。v逐步增量用药逐步增量用药 部分耐药结核病对某些抗结核药部分耐药结核病对某些抗结核药物有严重的消化道反应物有严重的消化道反应,例如丙硫异烟胺例如丙硫异烟胺,可考虑可考虑

7、从小剂量开始逐步加量使用从小剂量开始逐步加量使用, 以提高患者对药物以提高患者对药物的可接受性。的可接受性。company logocompany logocompany logocompany logo 耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择company logo 1.化疗方案的制定条件化疗方案的制定条件v 需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验的结果和需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验的结果和或地区耐药检测资料或地区耐药检测资料, 作为方案制定和药物选择的依据。作为方案制定和药物选择的依据。v 掌握地区既往用药情况和掌握地区既往用药情况和/或

8、患者既往用药历史或患者既往用药历史,了解既往了解既往各种药物应用总量及联合用药的情况各种药物应用总量及联合用药的情况,便于选择用药。便于选择用药。v 需要充分估计地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使需要充分估计地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使用的种类用的种类,频度频度,以便有把握地挑选用于耐药结核病治疗的以便有把握地挑选用于耐药结核病治疗的药物品种。药物品种。v 对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果,其中异其中异烟肼和利福平的药敏试验结果是最基本的要求烟肼和利福平的药敏试验结果是最基本的要求,有条件的有条件的地区或单位应做二线药物的敏感试

9、验地区或单位应做二线药物的敏感试验,以确定耐药的种类。以确定耐药的种类。v 必需具备提供充足药物的资金和渠道。必需具备提供充足药物的资金和渠道。company logo.2 .化疗方案的设计原则化疗方案的设计原则v 方案中至少选择方案中至少选择 4 种以上有效的药物组成方案。治疗耐多种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到药结核病药物品种应可达到5 种或以上。应以二线注射剂种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各和氟喹诺酮类药物各1 种为核心种为核心,配以配以2 3种口服二线药和种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。尚敏感的一线药组成方案。v 未获药敏试验结果前应根据患者的

10、既往用药史未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾选择未曾应用的或估计敏感药组成方案应用的或估计敏感药组成方案, 待获得药敏试验结果后再待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。以药敏结果为依据调整方案。v 方案中需包括方案中需包括1 种敏感的注射剂种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用耐药结核病至少连续应用3 个月个月, 耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应用用6 和和12 个月。个月。v 在在1 4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第案时可考虑选择第 5 组药

11、物组药物, 组成有效方案。组成有效方案。company logo v 耐单药和多耐药结核病治疗总疗程耐单药和多耐药结核病治疗总疗程 9 18个月个月(注射期注射期3 个个月月,继续期继续期6 15 个月个月) ,耐多药结核病和广泛耐药结核病需耐多药结核病和广泛耐药结核病需 24 个月或以上个月或以上(注射期注射期6 12个月个月, 继续期继续期18 24 个月个月)。v 耐药结核病治疗方案分耐药结核病治疗方案分2 个阶段个阶段,第第1 阶段为注射期阶段为注射期,第第2 阶阶段为非注射期。段为非注射期。v 全程采用每日用药法全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应为减少二线口服药的胃肠道

12、反应,提提高患者的可接受性高患者的可接受性, 可采用可采用1 d 量分次服用法量分次服用法;长时间使用长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周可考虑采用每周3 次的次的间歇疗法。间歇疗法。v 实施全程督导下化学治疗管理实施全程督导下化学治疗管理( dot) 。company logo3. 药物的选择药物的选择v 在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸为佳在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸为佳,若考虑费用若考虑费用则选择丙硫异烟胺则选择丙硫异烟胺,在可提供环丝氨酸后在可提供环丝氨酸后, 亦应选择环丝氨亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨

13、酸酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+ 丙硫异丙硫异烟胺烟胺, 环丝氨酸环丝氨酸+ 对氨基水杨酸对氨基水杨酸;需要采用需要采用 3 种药物时选择种药物时选择环丝氨酸环丝氨酸+对氨基水杨酸对氨基水杨酸+ 丙硫异烟胺。丙硫异烟胺。v 同一类药物不能在同一方案中联合使用同一类药物不能在同一方案中联合使用, 例如注射用抗结例如注射用抗结核药物、核药物、 氟喹诺酮类药物等。氟喹诺酮类药物等。v 对利福平耐药的耐单药结核病对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病耐多药结核病,广泛耐药结广泛耐药结核病核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则

14、上首选左氧氟沙星时原则上首选左氧氟沙星, 也可选择氧氟沙星也可选择氧氟沙星,广泛耐药结广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、 氧氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性氟沙星具有不完全的交叉耐药性, 而且其最低抑菌浓度比而且其最低抑菌浓度比后者低后者低 2 4倍倍,因此、因此、 当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代考虑用莫西沙星替代, 但对后者耐药时则不能再使用前者。但对后者耐药时则不能再使用前者。company logo v 具有双向交叉耐药的抗结核药物具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素和

15、阿米卡星、诸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其中当其中任一药物耐药时任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。不能再选用同组中的另一药物。v 选择的药物需足量使用选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始采用递增的方法在开始采用递增的方法在2 周内达到足量。周内达到足量。v 关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20 世纪世纪90 年代该年

16、代该药在我国应用至今药在我国应用至今, 不良反应发生率较低不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少二线抗结核药物的品种较少, 在组成耐药结核病化疗方案有在组成耐药结核病化疗方案有困难时困难时,可考虑应用该药组成方案。可考虑应用该药组成方案。company logo4 耐药结核病的化疗方式和实施步骤耐药结核病的化疗方式和实施步骤v 化疗方式化疗方式 v 耐多药结核病的化疗方式有标准化治疗耐多药结核病的化疗方式有标准化治疗, 经验治疗及个体化治疗经验治疗及个体化治疗

17、3 种种方式。这方式。这 3 种种v 方式也适用于单耐药和多耐药结核病。方式也适用于单耐药和多耐药结核病。v 标准化治疗标准化治疗 依据国家或地区耐药检测的资料而设计的治疗方案依据国家或地区耐药检测的资料而设计的治疗方案, 用于用于某一群体或同一类别的耐药患者。某一群体或同一类别的耐药患者。v 经验治疗经验治疗 是未获得药敏结果前采用的治疗方法是未获得药敏结果前采用的治疗方法, 避免病情的加重和耐避免病情的加重和耐药菌的传播。依据当地具有代表性的耐药检测资料和既往用药状况而药菌的传播。依据当地具有代表性的耐药检测资料和既往用药状况而设计的方案设计的方案,当获得药敏试验结果后当获得药敏试验结果后

18、,及时对原方案进行调整的治疗方及时对原方案进行调整的治疗方法。法。v 个体化治疗个体化治疗 依据个体既往用药历史和药物敏感试验结果而设计的方依据个体既往用药历史和药物敏感试验结果而设计的方案案, 用于某个个体。用于某个个体。v 标准化治疗或经验治疗均可在获得药敏试验结果后必要时进行方案的标准化治疗或经验治疗均可在获得药敏试验结果后必要时进行方案的调整调整,分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗; 经验治疗及随后的经验治疗及随后的个体化治疗。个体化治疗。company logo化疗实施步骤化疗实施步骤无药敏结果就诊者无药敏结果就诊者v根据就诊患者的病史根据就

19、诊患者的病史(病程病程) 和既往治疗史和既往治疗史,估计耐估计耐药的可能性药的可能性,并立即送检痰结核分枝杆菌培养并立即送检痰结核分枝杆菌培养,菌菌种鉴定和药物敏感试验。种鉴定和药物敏感试验。v根据既往用药的种类根据既往用药的种类, 用药总量用药总量,联合用药的情况联合用药的情况,采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、 设计设计经验治疗的方案予以治疗经验治疗的方案予以治疗,或根据当地耐药调查资或根据当地耐药调查资料采用标准化治疗方案。料采用标准化治疗方案。v获得药敏试验结果后获得药敏试验结果后,根据其结果调整化疗方案即根据其结果调整化疗方案即采用个体化方案

20、治疗。采用个体化方案治疗。company logo有药敏结果就诊者有药敏结果就诊者v对已有药敏结果者对已有药敏结果者,根据其药敏结果初步确定耐药种根据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用的药物和未曾应用的药物, 设计治疗方案予以治疗即经验治设计治疗方案予以治疗即经验治疗。疗。v同时再次送检痰结核分枝杆菌培养和药物敏感试验。同时再次送检痰结核分枝杆菌培养和药物敏感试验。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药。v获得药敏试验结果后获得药敏试验结果后,根据其结果确定继

21、续采用原方根据其结果确定继续采用原方案或调整个体化方案治疗。当药敏试验结果与患者用案或调整个体化方案治疗。当药敏试验结果与患者用药史不相符合时药史不相符合时,应与实验室沟通应与实验室沟通, 有必要重复药敏试有必要重复药敏试验。验。company logo耐药结核病的化疗方案耐药结核病的化疗方案company logo单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定药物选择原则药物选择原则v 尽量选择对药物敏感的药物。尽量选择对药物敏感的药物。v 耐异烟肼或耐利福平者耐异烟肼或耐利福平者,根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星。星或左氧

22、氟沙星。v 耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代,也可选择也可选择1种二线注射剂药种二线注射剂药物。物。v 注射剂至少应用注射剂至少应用 3 个月个月,耐耐 3 4 种药物者需用种药物者需用6 个月。个月。v pza 可全疗程应用。可全疗程应用。v 单耐利福平者疗程一般为单耐利福平者疗程一般为 12 月月,单耐其他药物者疗程至少单耐其他药物者疗程至少 9 个月个月, 耐耐 2 种药物者疗程为种药物者疗程为 12月月,耐耐3 4 种药物者疗程至少种药物者疗程至少18 月。月。v 对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂,或适当延

23、或适当延长疗程。长疗程。company logo单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案v 单耐异烟肼单耐异烟肼 推荐方案推荐方案: 3rzse + ofx( lfx ) / 6rze + ofx( lfx )。方案注解方案注解: 以利福平、以利福平、 吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇醇, 根据病史及病变严重程度、根据病史及病变严重程度、 确定是否加用氟喹诺酮类确定是否加用氟喹诺酮类药物。至少注射药物。至少注射 3 个月个月, 总疗程不少于总疗程不少于9 个月。个月。v 单耐利福平单耐利福平 推荐方案推荐方案: 3hzse +

24、ofx( lfx ) / 9ehz + ofx( lfx )方案注解方案注解:以异烟肼、以异烟肼、 吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、 链霉素和乙胺丁醇为主链霉素和乙胺丁醇为主,根根据病史和病情可加用氟喹诺酮类。链霉素过敏者据病史和病情可加用氟喹诺酮类。链霉素过敏者, 用阿米用阿米卡星至少注射卡星至少注射 3 个月个月, 总疗程总疗程12 个月。个月。company logo 耐耐2 种药物种药物v含异烟肼耐药者含异烟肼耐药者 推荐方案推荐方案: 3rofx( lfx) am( km) e + z/ 9rofx( lfx) e + z 。方案注解方案注解:以利福平、以利福平、 氧氟沙星氧氟沙星(左氧氟沙星左

25、氧氟沙星)、阿米、阿米卡星卡星(卡那霉素卡那霉素)为核心为核心,乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注射射3 个月个月, 利福平、利福平、 氧氟沙星氧氟沙星( 左氧氟沙星左氧氟沙星) ,乙胺乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12 个月。个月。company logov含利福平耐药者含利福平耐药者 方案方案: 3hofx ( lfx )am( km) e + z / 9hofx( lfx ) e + z 。方案注解方案注解: 以异烟肼、以异烟肼、 氧氟沙星氧氟沙星( 或左

26、氧氟沙星或左氧氟沙星)、 阿米卡星阿米卡星(或卡那霉素或卡那霉素) 为核心为核心, 乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、 阿米卡星阿米卡星(卡那霉素卡那霉素)至少注射至少注射3个月个月,异烟肼、异烟肼、 氧氟沙星氧氟沙星(左氧氟沙星左氧氟沙星) 、 乙胺丁醇或吡乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程嗪酰胺全程使用。总疗程12 个月。个月。company logo耐耐3 4 种药物种药物 推荐方案推荐方案: 6r( h ) ofx( lfx) am( km) z + p/ 12r( h) ofx( l

27、fx ) z + p。方案注解方案注解:以氧氟沙星以氧氟沙星(或左氧氟沙星或左氧氟沙星)、 阿米卡星、阿米卡星、 异烟肼或利福平为核心异烟肼或利福平为核心,加吡嗪酰胺加或不加对氨加吡嗪酰胺加或不加对氨基水杨酸。阿米卡星注射基水杨酸。阿米卡星注射6 个月个月, 除注射剂外其余除注射剂外其余药物均需全程使用药物均需全程使用, 总疗程总疗程18 个月。个月。company logo耐多药结核病化疗方案的确定耐多药结核病化疗方案的确定 耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物

28、敏感试验的结果为基础敏感试验的结果为基础, 或地区耐药监测资料为依或地区耐药监测资料为依据据,同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况,才可准确选择二线药才可准确选择二线药, 在未获得药敏结果前均以患在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确定方案的依据定方案的依据,获得药敏结果后进行调整。获得药敏结果后进行调整。company logo药物选择原则药物选择原则v 首选氟喹诺酮类药物首选氟喹诺酮类药物,以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。其中选择左氧氟沙星最

29、符合成本效益的原则其中选择左氧氟沙星最符合成本效益的原则,建议莫西沙建议莫西沙星用于治疗广泛耐药结核病。星用于治疗广泛耐药结核病。v 选择选择1 种二线注射剂种二线注射剂,卡那霉素或阿米卡星卡那霉素或阿米卡星,若其一耐药再若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用选用卷曲霉素。注射剂至少应用6 个月。个月。v 选择选择2 3 种口服二线药种口服二线药, 选择顺序为对氨基水杨酸选择顺序为对氨基水杨酸,环丝氨环丝氨酸酸,丙硫异烟胺。丙硫异烟胺。v 对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用,但不作为方案但不作为方案的核心药物使用。若采用的核心药物使用。若采用pza 需全

30、疗程使用。需全疗程使用。v 当所选择的当所选择的 1 4 组药物不能组成方案时组药物不能组成方案时,可选择可选择2 种第种第5 组药应用。推荐使用阿莫西林克拉维酸钾组药应用。推荐使用阿莫西林克拉维酸钾,不伴有不伴有hiv/ a ids 者可用克拉霉素。者可用克拉霉素。company logov 推荐方案推荐方案6am( km, cm) ofx ( lfx ) p ( cs) zpto ( e ) / 18ofx( lfx ) p( cs) zpto( e)。方案注解方案注解v以注射剂卡那霉素或阿米卡星以注射剂卡那霉素或阿米卡星,氧氟沙星或左氧氟氧氟沙星或左氧氟沙星为核心沙星为核心,再选用对氨基

31、水杨酸再选用对氨基水杨酸( 环丝氨酸可供环丝氨酸可供应时选用应时选用) 加丙硫异烟胺、加丙硫异烟胺、 吡嗪酰胺组成方案吡嗪酰胺组成方案,如如乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇。注射剂连续应用乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇。注射剂连续应用6 个月个月,其他药物全程使用。总疗程其他药物全程使用。总疗程24 月。月。 company logo关于第关于第4 组药物的选择组药物的选择 v ( 1)在尚未解决环丝氨酸供应问题前在尚未解决环丝氨酸供应问题前,只能选择只能选择2 种口服二线药种口服二线药; 待可以提供该药后可选用对氨基待可以提供该药后可选用对氨基水杨酸水杨酸+ 环丝氨酸环丝氨酸,丙硫异烟胺丙硫异烟胺+

32、环丝氨酸或对氨环丝氨酸或对氨基水杨酸基水杨酸+ 丙硫异烟胺丙硫异烟胺+ 环丝氨酸组成方案。环丝氨酸组成方案。v( 2) 对注射剂和氟喹诺酮类药尚敏感者对注射剂和氟喹诺酮类药尚敏感者, 一般选择一般选择2 种第种第4 组药物组药物;而只对氟喹诺酮类药物敏感或只而只对氟喹诺酮类药物敏感或只对注射剂敏感者需选择对注射剂敏感者需选择3 种第种第4 组药物。组药物。company logo 广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则v目前对广泛耐药结核病尚缺乏有效的化学治疗方案目前对广泛耐药结核病尚缺乏有效的化学治疗方案,也无新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果也无

33、新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果的报道的报道,因此因此, 药物的选择非常有限药物的选择非常有限, 化疗方案的制定化疗方案的制定只能遵照耐多药结核病治疗原则进行。只能遵照耐多药结核病治疗原则进行。v首选莫西沙星作为方案的主要用药首选莫西沙星作为方案的主要用药, 并需全疗程使用。并需全疗程使用。v选择选择1 种估计相对敏感的注射剂种估计相对敏感的注射剂,注射时间可根据病注射时间可根据病情延长至情延长至12 个月。个月。company logov 使用可能有效的使用可能有效的 1 组及组及4 组药物和组药物和 2 种第种第5 组药物组药物组成方案组成方案, 如果对低浓度异烟肼耐药如果对低浓度

34、异烟肼耐药,也可采用大剂量也可采用大剂量异烟肼异烟肼( 16 20 mg/ kg) 。v 可采用综合治疗的方法、可采用综合治疗的方法、 如病情合适可采用手术如病情合适可采用手术介入等疗法辅助治疗。介入等疗法辅助治疗。v 治疗疗程应大于治疗疗程应大于24 个月。个月。company logo耐药结核病化学治疗方案的调整指征耐药结核病化学治疗方案的调整指征v 患者对药物的耐受性差患者对药物的耐受性差。v 发生较为严重的药物不良反应发生较为严重的药物不良反应。v 药敏试验结果提示方案存在缺陷药敏试验结果提示方案存在缺陷。v 药物和方案的调整必须最终符合化疗原则药物和方案的调整必须最终符合化疗原则,必

35、须经过必须经过集体讨论认可集体讨论认可。company logov 依从性降低依从性降低 临床实践证明相当一部分耐多药结临床实践证明相当一部分耐多药结核病难以承受长达核病难以承受长达 6 个月的注射用药个月的注射用药,可根据患者可根据患者具体情况具体情况, 将注射用药的疗程适当缩短将注射用药的疗程适当缩短, 同时还可同时还可以采用间歇用药的方法来提高患者的依从性以采用间歇用药的方法来提高患者的依从性。v 药物过敏药物过敏 停用过敏药物停用过敏药物。 禁止对链霉素禁止对链霉素、 利福类药物行脱敏疗法利福类药物行脱敏疗法。 禁用同一类化学结构具交叉过敏的药物进行替禁用同一类化学结构具交叉过敏的药物

36、进行替代代,例如硫胺类与异烟肼例如硫胺类与异烟肼/吡嗪酰胺吡嗪酰胺。company logo脏器功能损害 肝功能损害 采用主要经肾脏排泄的药物替代,例如注射用抗结核药物和左氧氟沙星。 肾功能损害 避免使用注射用抗结核药。 血小板减少或咯血 避免使用对氨基水杨酸及其复合制剂。company logo耐多药结核病化学治疗转归耐多药结核病化学治疗转归以实验室痰涂片和痰培养检查作为耐多以实验室痰涂片和痰培养检查作为耐多药肺结核患者治疗转归判定的主要手段。药肺结核患者治疗转归判定的主要手段。company logov治愈治愈 符合下列条件之一者符合下列条件之一者。 患者完成疗程患者完成疗程,在疗程的后在

37、疗程的后12 个月个月, 至少最后至少最后5 次次连续痰培养阴性连续痰培养阴性, 每次间隔至少每次间隔至少30 d。 患者完成疗程患者完成疗程,在疗程的后在疗程的后 12 个月个月, 仅有仅有1次痰培次痰培养阳性养阳性, 其后最少连续其后最少连续3 次培养阴性次培养阴性, 其间隔至少其间隔至少30 d:且不伴有临床症状加重且不伴有临床症状加重。v完成治疗完成治疗 患者完成了疗程患者完成了疗程,但由于缺乏细菌学检查结但由于缺乏细菌学检查结果果(即在治疗的最后即在治疗的最后12 个月痰培养的次数少于个月痰培养的次数少于5 次次) ,未达到治愈的标准未达到治愈的标准。v死亡死亡 在治疗过程中患者由于

38、各种原因导致的死亡在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡。company logov失败失败 符合下列条件之一者。符合下列条件之一者。疗程的后疗程的后12 个月的最后个月的最后 5 次痰培养中有次痰培养中有2次或次或2 次次以上阳性。以上阳性。治疗最后的治疗最后的3 次培养中有任何次培养中有任何1 次是阳性。次是阳性。临床决定提前终止治疗者临床决定提前终止治疗者(如因严重不良反应如因严重不良反应)。v丢失丢失 由于任何原因治疗中断连续由于任何原因治疗中断连续 2 个月或以上。个月或以上。v迁出迁出 患者转诊到其他结防机构。患者转诊到其他结防机构。v拒治拒治 确诊后拒绝服用抗结核病药物的患者。确

39、诊后拒绝服用抗结核病药物的患者。company logo耐药结核病化学治疗药品不良反应的防治耐药结核病化学治疗药品不良反应的防治v 1.惊厥、惊厥、外周神经炎外周神经炎：增加维生素：增加维生素 b6 至最大剂量至最大剂量( 200 mg/ d)。v 关节痛关节痛 1. 用非类固醇抗炎药物治疗。用非类固醇抗炎药物治疗。2. 在影响治疗效果不大情况下在影响治疗效果不大情况下, 降低可疑药物的用量或停用降低可疑药物的用量或停用可疑药物。可疑药物。v 即使不给予任何干预措施即使不给予任何干预措施, 关节痛症状会随着时间逐渐缓关节痛症状会随着时间逐渐缓解。解。v 应用吡嗪酰胺的患者尿酸水平会增高应用吡嗪

40、酰胺的患者尿酸水平会增高, 此类患者采用别嘌此类患者采用别嘌呤醇治疗并不能纠正尿酸的水平。呤醇治疗并不能纠正尿酸的水平。出现肌肉骨骼疼痛，关出现肌肉骨骼疼痛，关节痛，头痛节痛，头痛 ，可用布洛芬，扑热息痛，可待因（，可用布洛芬，扑热息痛，可待因（who）。）。company logov甲状腺功能低下是对氨基水杨酸以及乙硫异烟胺甲状腺功能低下是对氨基水杨酸以及乙硫异烟胺导致的迟发性反应。通过临床评估和检查血清促导致的迟发性反应。通过临床评估和检查血清促甲状腺激素（甲状腺激素（tsh）的水平而诊断。同时使用这）的水平而诊断。同时使用这些药物可造成高达些药物可造成高达10%的患者发生甲状腺功能低的患

41、者发生甲状腺功能低下。由于症状可能不明显，建议在下。由于症状可能不明显，建议在 69个月时检个月时检查血查血tsh筛选甲状腺功能低下，之后每筛选甲状腺功能低下，之后每6个月或出个月或出现症状时重复。甲状腺素替代治疗的剂量应参考现症状时重复。甲状腺素替代治疗的剂量应参考血血tsh水平。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺水平。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺/丙硫异丙硫异烟胺可引起甲状腺肿大。（烟胺可引起甲状腺肿大。（who指南，非国家指指南，非国家指南）南）company logo耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物剂量与耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物剂量与用法的调整用法的调整v异烟肼异烟肼v利福平利福

42、平v莫西沙星莫西沙星v丙硫异烟胺丙硫异烟胺v对氨基水杨酸对氨基水杨酸肌酸酐清除率肌酸酐清除率 左氧氟沙星左氧氟沙星 氧氟沙星。考虑到这类药氧氟沙星。考虑到这类药物间的交叉耐药性物间的交叉耐药性, 只要条件许可只要条件许可,仍推荐使用高一仍推荐使用高一级的氟喹诺酮类药物级的氟喹诺酮类药物,以确保其发挥最佳效果并使耐以确保其发挥最佳效果并使耐本类药物的几率降至最低。本类药物的几率降至最低。company logov 近期的国内外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物对低代氟近期的国内外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物对低代氟喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀疑

43、或因此在怀疑或药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时,仍可考虑使用仍可考虑使用高代氟喹诺酮类药物高代氟喹诺酮类药物,但此时不应将其视为耐药结核病化但此时不应将其视为耐药结核病化疗中的核心药物。疗中的核心药物。v 需要注意的是需要注意的是, 丙硫异烟胺丙硫异烟胺( 或乙硫异烟胺或乙硫异烟胺) 与异烟肼有部与异烟肼有部分的交叉耐药性分的交叉耐药性, 但有人将其与高剂量异烟肼联合使用治但有人将其与高剂量异烟肼联合使用治疗耐多药结核病亦取得了良好的效果疗耐多药结核病亦取得了良好的效果,且不良反应较轻。且不良反应较轻。v 丙硫异烟胺丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺或乙硫异烟胺)

44、一旦耐药则不易恢复敏感性一旦耐药则不易恢复敏感性,停停药后亦是如此。丙硫异烟胺药后亦是如此。丙硫异烟胺( 或乙硫异烟胺或乙硫异烟胺) 宜从小剂量宜从小剂量( 200 mg)开始使用开始使用, 3 5 d 后逐渐加大至足量。后逐渐加大至足量。v 对氨基水杨酸可干扰利福平的吸收对氨基水杨酸可干扰利福平的吸收,与之联用时与之联用时2 者给药时者给药时间宜相隔间宜相隔 6 8 h。v 与阿司匹林并用与阿司匹林并用, 加重肠道刺激加重肠道刺激, 严重时可产生溃疡。严重时可产生溃疡。company logo v对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制结核分枝

45、杆菌结核分枝杆菌, 还可以预防耐异烟肼菌群的产生还可以预防耐异烟肼菌群的产生, 是异烟肼的有效联用药物。是异烟肼的有效联用药物。v对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂, 化学名为化学名为4 -吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 -4 -氨基水杨酸盐氨基水杨酸盐,是由异烟肼和对氨基是由异烟肼和对氨基水杨酸组成的分子化合物水杨酸组成的分子化合物, 对部分耐异烟肼或耐对对部分耐异烟肼或耐对氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼多用氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼多用于难以组成有效方案时。于难以组成有效方案时。company logov大剂量大剂量inh治疗治疗mdr-tb的随

46、机对照试验的随机对照试验异烟肼可能会起作用，尤其是在大剂量的情况下，异烟肼可能会起作用，尤其是在大剂量的情况下，900mg/d 调整潜在的混杂因素后，服用大剂量异烟肼的调整潜在的混杂因素后，服用大剂量异烟肼的病人病人痰转阴的速度痰转阴的速度要比没有服用大剂量异烟肼的要比没有服用大剂量异烟肼的病人病人快快2.38倍。倍。 6个月时痰转阴个月时痰转阴的可能性的可能性高出高出2.37倍倍company logo所有细菌都通过所有细菌都通过rpob片段内的突变产生利福平耐药性，片段内的突变产生利福平耐药性，rpob是对结核分枝杆菌依赖于是对结核分枝杆菌依赖于dna的的rna聚合酶的聚合酶的b-亚亚单位

47、进行编码的基因。单位进行编码的基因。rpob的突变通常会导致对所有利福霉素类药物的高水平耐的突变通常会导致对所有利福霉素类药物的高水平耐药（药（mic32ug/ml）和交叉耐药。）和交叉耐药。密码子密码子511、516、518和和522的突变会导致对利福平的低水的突变会导致对利福平的低水平耐药平耐药含有在含有在rpob 531或或526密码子出现特异性突变的质体的重组密码子出现特异性突变的质体的重组结核分枝杆菌菌株对所有利福霉素药物都具有高度的耐药结核分枝杆菌菌株对所有利福霉素药物都具有高度的耐药性性含有在含有在516密码子出现突变的质体的菌株显示出对利福平和密码子出现突变的质体的菌株显示出对

48、利福平和利福喷丁的高度耐药性，但对利福布丁敏感。利福喷丁的高度耐药性，但对利福布丁敏感。company logo在耐在耐rfp菌株中有菌株中有15-20%（30%）对）对rfb敏感，但敏感，但在实践中存在着差异。在实践中存在着差异。当前在实践中无法考察当前在实践中无法考察rfb的敏感性的敏感性who主张主张r与其它利福类药物不用于与其它利福类药物不用于mdr-tb治疗。治疗。rfb用于治疗非结核分枝杆菌病用于治疗非结核分枝杆菌病company logosm对对tb的高耐药率，即使敏感，在的高耐药率，即使敏感，在mdr-tb治疗尽量避免治疗尽量避免使用使用在所有病例中耐在所有病例中耐h（19.0

49、%）耐）耐s（28.9%）高于其他药）高于其他药v 在多耐药病例中，耐在多耐药病例中，耐2种药物的比例以耐种药物的比例以耐s、h最多，为最多，为61%在在mdr-tb中中sm的耐药率的耐药率73%在在mdr-tb的新病例中的新病例中sm的耐药率的耐药率78%v 在在mdr-tb复治病例中复治病例中sm的耐药率的耐药率69%v 全国耐药基线调查全国耐药基线调查mdr-tb病例中病例中v 耐耐km 14%company logo氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但莫西沙星和氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但莫西沙星和左氧氟沙星更为有效左氧氟沙星更为有效暂时先选择左氧氟沙星，直到有更多数据能确认莫暂时

50、先选择左氧氟沙星，直到有更多数据能确认莫西沙星的长期安全性为止西沙星的长期安全性为止建议采用新的氟喹诺酮类药物治疗广泛耐药结核病建议采用新的氟喹诺酮类药物治疗广泛耐药结核病 不良反应不良反应: 神经系统神经系统,过敏和光敏过敏和光敏,肝肾损害肝肾损害,骨关节骨关节损害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂样疼痛，损害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂样疼痛，关节痛）关节痛）注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、有精神病、癫痫禁用有精神病、癫痫禁用q-t间期延长禁用间期延长禁用company logov 莫西沙星莫西沙星v对对数生长期的结核分枝杆菌的抗菌活性

51、优于左对对数生长期的结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，对静止期的抗菌活性略低于左氧氧氟沙星，对静止期的抗菌活性略低于左氧v在小鼠的模型中与在小鼠的模型中与inh的活性相当的活性相当2004年报道在小鼠体内年报道在小鼠体内inh+pza+mtx的杀菌活性的杀菌活性高于高于inh+pza+rfp更有效，更有效，4个月即可治愈，无个月即可治愈，无复发复发报道将报道将mtx加入标准化疗方案，在前两周代替加入标准化疗方案，在前两周代替sm,治愈率高，复发率低治愈率高，复发率低正在进行全球多中心的临床试验，缩短疗程到正在进行全球多中心的临床试验，缩短疗程到4个个月月company logov 口服抑菌

52、药口服抑菌药v 首先首先pto，成本低且疗效确切，成本低且疗效确切v 不考虑成本、首选不考虑成本、首选pasv 如果需要加如果需要加2种药物，种药物，cs，pto或或pas对低浓度对低浓度h耐药，对高浓度耐药，对高浓度h敏感的菌株通常对敏感的菌株通常对eto，pto耐耐药（药（inha基因）基因）对低浓度和高浓度对低浓度和高浓度h都耐药的菌株，通常对都耐药的菌株，通常对h完全耐药，但完全耐药，但可能对可能对eto敏感敏感h低耐时不能用低耐时不能用eto，pto替代替代对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）也对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）也耐药，而对异烟肼高度耐药

53、菌却对丙硫异烟胺（或乙硫异耐药，而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）敏感，当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后，高度耐烟胺）敏感，当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后，高度耐药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）所杀灭。药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）所杀灭。 company logo核心药物的定义核心药物的定义核心药物核心药物杀菌作用杀菌作用对对tb菌菌敏感敏感或宿主或宿主 从未使从未使 用过用过具有非完全性双向交叉耐药的同组杀菌药物中的一种出现耐药、另一种表现为部分敏感（低浓度耐药、高浓度敏感）时，不能被视为核心药物。例如利福平耐药时使用利福喷汀或利福布汀，卡那霉素或丁胺卡那霉素耐药时使用

54、卷曲霉素(cm)。仅具单向交叉仅具单向交叉耐药的链霉素耐药的链霉素与卡那霉素与卡那霉素/丁胺卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素与卷曲链霉素与卷曲霉素，即便是霉素，即便是前者耐药，只前者耐药，只要后者是完全要后者是完全敏感仍可以被敏感仍可以被视为核心药物。视为核心药物。company logol有效药物有效药物有效药物的定义有效药物的定义具有杀菌作用的抗结核药物，敏感试验结果提示对具有杀菌作用的抗结核药物，敏感试验结果提示对tbtb菌只是部分敏感。菌只是部分敏感。company logov疗效尚不确切药物的选用原则疗效尚不确切药物的选用原则v当有效药物的数量仍显不足时，疗效不确切药物当有效药物的数量

55、仍显不足时，疗效不确切药物可增加至可增加至2个以上。疗效不确切药物使用的前题个以上。疗效不确切药物使用的前题有二点：一是核心药物和有效药物缺乏，不足以有二点：一是核心药物和有效药物缺乏，不足以组成有效的化疗方案；二是患者从未使用过。组成有效的化疗方案；二是患者从未使用过。vwho指南指南如果需要使用第如果需要使用第5组药物，考虑到对其组药物，考虑到对其疗效了解有限，建议至少使用该组中的疗效了解有限，建议至少使用该组中的2种药物。种药物。company logo 耐多药治疗全程应直接面视督导下服（耐多药治疗全程应直接面视督导下服（dot），），每次服药后均在治疗卡上标记；每次服药后均在治疗卡上标

56、记； 注射剂（氨基糖苷类或卷曲霉素）至少使用注射剂（氨基糖苷类或卷曲霉素）至少使用6个个月，月，且培养阴转后使用至少且培养阴转后使用至少4个月。个月。v 治疗疗程应为培养阴转后至少治疗疗程应为培养阴转后至少18个月。具有个月。具有广泛肺部病变的广泛肺部病变的“慢性患者慢性患者”推荐的治疗时间延长推荐的治疗时间延长培养阴转后培养阴转后至至24个月。个月。company logov 痰菌阴转定义为：连续痰菌阴转定义为：连续2次痰涂片和培养阴性，间隔至少次痰涂片和培养阴性，间隔至少30天。两种细菌学方法（涂片和培养）用于对患者全疗程天。两种细菌学方法（涂片和培养）用于对患者全疗程监测。首次得到涂片和

57、培养阴性结果的标本收集时间作为监测。首次得到涂片和培养阴性结果的标本收集时间作为痰菌阴转的时间（该日期用于确定初期治疗的疗程）。痰菌阴转的时间（该日期用于确定初期治疗的疗程）。v 结核病治疗：国家规划指南（结核病治疗：国家规划指南（1）推荐按照结核病诊断分）推荐按照结核病诊断分类制定治疗方案，诊断分类如下：类制定治疗方案，诊断分类如下： v 类：新发涂阳患者；伴广泛实质病变的新发涂阴肺结核类：新发涂阳患者；伴广泛实质病变的新发涂阴肺结核（ptb）；并发严重）；并发严重hiv感染或肺外结核的严重类型；感染或肺外结核的严重类型；v 类：既往已经治疗的涂阳肺结核：复发；中断后治疗；类：既往已经治疗的

58、涂阳肺结核：复发；中断后治疗；治疗失败；治疗失败；v 类：新发涂阴肺结核（类：新发涂阴肺结核（类以外的）和非严重类型的肺类以外的）和非严重类型的肺外结核；外结核；v 类：慢性患者（督导复治后仍旧涂阳）及耐多药结核病。类：慢性患者（督导复治后仍旧涂阳）及耐多药结核病。company logov治疗过程中应该密切监测痰涂片和培养。治疗过程中应该密切监测痰涂片和培养。who指指南建议阴转（阴转定义为：连续两次间隔南建议阴转（阴转定义为：连续两次间隔30天以天以上的痰涂片和培养阴性）前每月检查痰涂片和培上的痰涂片和培养阴性）前每月检查痰涂片和培 养。阴转后细菌学监测的最小间隔是每月一次痰养。阴转后细菌

59、学监测的最小间隔是每月一次痰涂片和每季度一次痰培养如果规划有足够的能力，涂片和每季度一次痰培养如果规划有足够的能力，应选择更频繁的痰培养检查次数，在痰菌阴转后应选择更频繁的痰培养检查次数，在痰菌阴转后每每12月一次。月一次。company logo药敏结果的判读及对临床指导用药的意义药敏结果的判读及对临床指导用药的意义company logov药敏试验准确度（在最佳条件下操作）因药物而药敏试验准确度（在最佳条件下操作）因药物而不同：一线抗结核药物中，利福平和异烟肼的准不同：一线抗结核药物中，利福平和异烟肼的准确度最高，而链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的可确度最高，而链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的可靠

60、性和重复性相对较低。靠性和重复性相对较低。v二线抗结核药物的药敏试验更为复杂：在不同的二线抗结核药物的药敏试验更为复杂：在不同的实验室条件下进行检测，发现氨基糖苷类、多肽实验室条件下进行检测，发现氨基糖苷类、多肽类和氟喹诺酮类药物显示了较好的可靠性和可重类和氟喹诺酮类药物显示了较好的可靠性和可重复性，而其它二线药物药敏试验的可重复性和可复性，而其它二线药物药敏试验的可重复性和可靠性的数据十分有限，还无法确定甚至还没有相靠性的数据十分有限，还无法确定甚至还没有相应的检测方法。应的检测方法。company logov 并不建议对于第并不建议对于第4组药物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环组药物（乙硫异烟