肝损伤主要表现为肝脏酶学改变

1、肝损伤主要表现为肝脏酶学改变、胆红素代谢异常、物质合成功能障碍以及生物降解功能下降，但不同疾病所引起的生化异常和结构改变在性质和程度上各具特征。此外，胆道疾病亦可引起肝功能异常。肝脏生化检查是临床常用的实验室检测项目，主要包括ALT、AST、总蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil等指标。近年来肝脏生化检查又新增了一些项目，如铁蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明质酸（HA）等。各检测指标具有不同的临床意义，可以将其分为四类：肝细胞损伤标志物、胆红素代谢标志物、肝脏合成功能标志物以及肝纤维化相关血清指标。通过对这些检查指标的分析可以判断疾病的性质以及严重程度，为疾病诊

2、断和治疗提供依据。肝细胞损伤标志物氨基转移酶ALT和AST是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标。ALT主要分布于肝细胞胞浆，AST主要分布于肝细胞线粒体，少数分布于胞浆。当致病因素导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内释放的主要是ALT；而当肝细胞严重损伤、坏死时，线粒体内的AST便释放出来，导致血清AST显著升高。轻型肝炎发生时，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌发生时，AST/ALT比值上升。因此，测定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能异常的诊断和鉴别。生理状态下，血清中ALT和AST活性较低，通常低于40U/L。在致病因子的作用下，肝细胞变性和

3、坏死都会导致细胞内ALT和AST释放入血引起血清转氨酶活性升高。各种致病因素所致肝病会引起ALT和AST不同程度升高，因此，对于ALT和AST活性的分析可用于疾病诊断和鉴别以及评估病情严重程度。各种肝脏疾病都能引起转氨酶轻至中度升高，因此，中等程度以下（1000U/L），提示存在大量肝细胞坏死，其最常见的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或药物性肝损伤、急性缺血性肝病等。此外，重症自身免疫性肝炎和肝豆状核变性也能导致转氨酶急剧升高，但同时伴有自身免疫性抗体升高或铜代谢异常。如果致病因素持续存在，肝细胞长期遭受损伤将会引起转氨酶长期升高，常见疾病有慢性病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）、酒精性肝病、非酒精

4、性脂肪肝以及药物性肝损伤；少见疾病有自身免疫性肝病、肝豆状核变性等。在我国，由于HBV感染率甚高，因此慢性乙型肝炎是导致转氨酶长期、反复升高的主要原因，这类患者转氨酶升高以ALT为主，并且AST与ALT的比值（AST/ALT）常，结合病毒学检查容易快速明确诊断。而对于酒精性肝病患者，血清转氨酶水平通常2提示酒精性肝病可能，AST/ALT3更具有诊断意义。另外，药物性肝损伤也是肝功能异常的常见原因。长期服用抗结核药如异烟肼、利福平、氮唑类抗真菌药以及抗抑郁药等均可引起血清转氨酶持续升高，停药后肝功能迅速恢复正常。除了肝脏病变外，其他系统的疾病也能导致血清转氨酶持续性升高，如甲状腺功能亢进、感染性

5、腹泻、神经性厌食症、Addison病以及肌病等。这些疾病引起的血清转氨酶升高往往处于中低水平，当原发疾病被有效控制后，ALT和AST亦逐渐恢复正常。表1列举了常见的引起转氨酶升高的疾病。碱性磷酸酶（ALP）血清中ALP主要来自于肝脏、骨骼和肠道，临床上测定ALP主要用于骨骼、肝胆系统疾病等的鉴别诊断，尤其是黄疸的鉴别诊断。胆道梗阻时，血清中ALP显著升高，并与胆道梗阻程度和时间呈正比，而此时ALT升高不明显，因此ALT/ALP比值较小，通常2；在肝细胞损伤时，ALT显著升高，ALP不升高或轻度升高（5；而当ALT/ALP介于25时，提示肝细胞和胆道均受累及。值得注意的是，多种因素可引起正常人血

6、清ALP显著升高。正常小儿ALP活性可达正常成人的25倍。餐后（尤以高脂餐）小肠分泌的ALP进入血中，一般可增高30U/L或更高，在B或O血型人中可持续12h。妊娠亦可引起ALP升高，可达23倍正常值上限。因此，在分析ALP升高时应排除以上几种特殊情况。图1为ALP升高时的诊断流程图。-谷氨酰转肽酶（GGT）GGT主要分布于肾、肝、胰腺，但肾脏释放的GGT主要经尿液排出；血清GGT主要来自于肝脏，而肝脏GGT主要分布于胆管上皮细胞和肝细胞膜管腔面，二者在发生变性和坏死时会导致GGT大量溶解释放入血，引起血清GGT升高。因此GGT升高提示肝脏疾病，尤其是胆道疾病。肝外胆汁淤积（由胆结石、胆管炎、

7、胰头癌引起）和肝癌的GGT明显增高，可高达530倍正常值上限。梗阻初期，GGT/AST比值为36，长期梗阻GGT/AST比值常6。肝实质性疾病如急性肝炎时：GGT通常轻度升高；脂肪肝、肝硬化活动期时：GGT一般轻度升高；慢性肝炎及肝硬化非活动期：GGT可见正常。此外，血清GGT主要来自于肝脏，因此其可以用于辅助判断ALP的来源；ALP升高，GGT正常，表明ALP来自于骨骼或肠道；若二者均升高，表明ALP来自肝脏，提示肝胆系统存在疾病。胆红素代谢标志物胆红素由肝脏产生，经胆道排泄，肝在胆红素代谢中具有摄取、结合和排泄作用。胆红素测定包括TBil和DBil，二者之差为间接胆红素（IBil），多种致

8、病因素可引起血清胆红素升高，导致黄疸。临床上将黄疸分为四类：（1）溶血性黄疸；（2）梗阻性黄疸；（3）肝细胞性黄疸；（4）先天性胆红素代谢障碍。当发生血管内溶血或红细胞大量破裂时，体内产生大量IBil而超过肝脏的摄取和代谢能力，血中IBil显著升高，引起溶血性黄疸，而此时DBil、ALT、AST和ALP基本正常；当胆道因为结石、肿瘤或周围肿物压迫致其梗阻时，肝细胞分泌的DBil排出受阻，由于胆管内压增高致使DBil逆流入血液，因此出现血中DBil显著升高，IBil不升高或轻度升高，且伴肝脏酶学改变，此为梗阻性黄疸。而当肝细胞受损时，一方面肝脏无法完全摄取和结合IBil，另一方面肝细胞内的DBi

9、l会从受损的肝细胞释出，因此导致血液中DBil和IBil均升高，同时转氨酶也显著升高，即导致肝细胞性黄疸。此外，Gilbert综合征因肝细胞摄取IBil障碍以及肝细胞微粒体中葡萄糖醛酸转移酶不足导致血液中IBil显著升高；Dubin-Jonhson综合征主要因为肝细胞无法将DBil排泄至毛细胆管而致DBil升高。上述3种胆红素代谢障碍性肝病均不引起肝脏酶学显著改变。据此可初步判断黄疸的类型和原因。图2为高胆红素血症诊断流程图。肝脏合成功能标志物白蛋白（Alb）肝脏是人体合成Alb的唯一器官，合成后供机体需要，且几乎不被排出，其在血浆中的半衰期约为21d，因此Alb的高低反映肝脏合成代谢功能和储

10、备功能，也是评估肝硬化严重程度及判断预后的指标。Alb增高主要由于血液浓缩而致相对性增高。在正常饮食和肾功能正常情况下，Alb降低可能与肝功能异常、肝脏合成蛋白质功能下降有关。Alb30g/L时部分患者出现或将要出现腹水，至25g/L以下时预后不良，降至20g/L时预后极差。需要指出的是，由于Alb半衰期长，其不能用于评估急性肝损伤。凝血酶原时间（PT）血浆PT是评价肝脏合成功能的另一指标，该指标检测血液凝固时间，它需要肝脏产生的II、V、VII、IX因子的参与。当肝细胞广泛受损时，肝脏合成凝血因子的能力下降，导致PT延长，超过3s以上为异常；46s时，表明严重的肝损伤且预后极差。在反应肝功能

11、急性损伤方面，PT优于Alb。由于在肝脏疾病早期仅有VII因子合成减少，因此PT出现延长早于活化部分凝血激酶时间。PA和血清假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase，PChE）二者均由肝脏合成，半衰期分别为1.9d和10d=。其中，PA由于半衰期短，能快速、敏感地反映肝细胞的损伤和肝脏的合成功能。研究表明急性肝炎时PA异常率为34%，而Alb异常率仅为17%，因此PA能更灵敏地反映肝细胞损伤，可作为判断急性肝损伤的灵敏指标。此外，动态监测PA能反映肝衰竭患者肝脏合成功能的好转或恶化情况，动态观察PA升高明显者预后好，降低或升高不明显者预后差，故观察PA早期动态变化能作为肝衰竭预后

12、的判断指标之一。肝纤维化相关血清指标透明质酸（HA）HA是一种分布在细胞外基质的氨基葡聚糖，主要由肝星状细胞或纤维母细胞合成，由窦状内皮细胞降解，在众多的肝纤维化指标中，HA的敏感性最高。急性肝炎时血清HA多正常，慢性肝炎或肝硬化时由于肝脏代谢能力下降，HA清除减少，使血清HA水平升高，并且其升高水平与肝脏炎症或肝纤维化程度呈正相关。IV型胶原（type IV collagen，C IV）和层黏蛋白（laminin，LN）C IV与LN均是构成基底膜的主要成分，当肝脏持续损伤时，二者合成增加，而肝脏对其降解能力降低，出现毛细血管化。同时，血清中C IV与LN升高，且其升高程度与肝纤维化程度具有

13、相关性。转化生长因子（TGF）1TGF1是目前已知的最重要的肝星状细胞活化因子，在正常情况下与其他细胞因子处于一种网络平衡状态，共同维持肝脏内环境的相对稳定。肝脏慢性炎症时，Kupffer细胞大量浸润并分泌TGF1，TGF1进一步激活星状细胞和其他间质细胞分泌TGF1，因此导致血循环中TGF1水平升高，并且随肝纤维化程度加重逐渐升高。此外，型前胶原、血小板衍生生长因子-BB、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶抑制剂-1、巨球蛋白等指标亦具有诊断肝纤维化的价值。上述各血清指标具有较好的特异性，但敏感性差，单一指标诊断肝纤维化的作用有限，因此常联合检测多项指标诊断肝纤维化。近年来国内外建立了一系列

14、基于各种血清指标的肝纤维化无创性诊断模型，代表性的有FibroTest（其参数包括巨球蛋白、血清载脂蛋白A1、GGT、胆红素及肝内珠蛋白）、APRI指数（AST与血小板比值指数）和Forns指数（其参数包括血小板计数、GGT、年龄和胆固醇）等。国内同行也提出SLFG模型（其参数包括巨球蛋白、年龄、GGT和HA）、S指数（其参数包括GGT、血小板和Alb）等评价慢性HBV感染所致肝纤维化。这些诊断模型能较好的区分S2及以上肝纤维化，但对更早期肝纤维化的诊断作用极其有限。肝功能异常诊断思路（1）病史采集，包括肝炎病毒接触史、饮酒情况、不洁饮食、药物毒物史、家族史等；（2）体格检查，包括皮肤巩膜颜色、肝脏大小、肝区触痛、Murphy征等；（3）实验室检查，包括生化常规、病原学检测、免疫球蛋白分类定量和自身抗体等；（4）影像学检查，包括腹部B超、CT、磁共振成像等；（5）肝穿刺活组织检查，对于病因不明或需要进行评估病情的患者，有必要行肝穿刺活组织检查。由于引起肝功能异常的病因较多，既有肝脏本身的疾病，也有其他系统的疾病，对于肝损伤的诊断有时显得较为困难，因此需结合病史、实