抗菌药和抗真菌药课件

1、抗菌药和抗真菌药第七章第七章 抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药（Antimicrobial and Antifungal Agents）抗菌药和抗真菌药第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（ Antimicrobial Quinolones ） 喹诺酮类喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有抗菌药物是一大类具有1，4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸结构的化合物。也称吡结构的化合物。也称吡酮酸类（酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物）药物 按化学结构分类按化学结构分类: 可分为可分为萘啶酸类萘啶酸类、噌啉羧噌啉羧酸类酸类、吡啶并嘧啶羧

2、酸吡啶并嘧啶羧酸和和喹啉羧酸类喹啉羧酸类四类。四类。 NNH3CCOOHOCH3NNOOOCOOHCH3NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类抗菌药和抗真菌药 1962年发现年发现萘啶酸萘啶酸，开始该类药物的研究。，开始该类药物的研究。 该类药物具有两个显著该类药物具有两个显著特点特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比；三、四代头孢菌素相比；2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉

3、。价格低廉。 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种，多种，已上市约已上市约20个。个。NNCOOHH3COCH3萘啶酸萘啶酸抗菌药和抗真菌药1. 第一代喹诺酮类药物第一代喹诺酮类药物特点：特点：抗菌谱窄（抗抗菌谱窄（抗G-），对），对G+和绿脓杆菌无和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性效，作用时间短，毒性大，易产生耐药大，易产生耐药NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3F吡哌酸萘啶酸氟甲喹NHNNCH3CH3CH3氯喹

4、抗菌药和抗真菌药诺氟沙星诺氟沙星: 对对G+菌活性和菌活性和G-菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染环丙沙星环丙沙星: 1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市药物上市氧氟沙星氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物广泛用于各种感染的第二个药物特点：特点：母核母核-喹啉酮喹啉酮-3-羧酸羧酸, 6-氟氟, 7-哌嗪基哌嗪基NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡吡哌哌酸酸环环丙丙沙沙星星氟氟甲甲喹喹氧氧氟

5、氟沙沙星星NNOCOOHCH3HNF诺诺氟氟沙沙星星12345678抗菌药和抗真菌药N NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NN NH H3 3C CN NN NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NH HN NN NO OC CO OO OH HF FN NN NH H3 3C CF FF FN NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NH HN NF FC CH H3 3N NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NN NH H3 3C CS S 培培氟氟沙沙星星( ( (P Pe ef fl lo ox

6、 xa ac ci in n) ) )依依诺诺沙沙星星( (E En no ox xa ac ci in n) )氟氟罗罗沙沙星星( (F Fl le er ro ox xa ac ci in n) )洛洛美美沙沙星星( (L Lo om me ef fl lo ox xa ac ci in n) )卢卢氟氟沙沙星星( (R Ru uf fl lo ox xa ac ci in n) )第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。 抗菌

7、药和抗真菌药NOCOOHFNHNOCH3H3CNNOCOOHFNH2NNOCH3NOCOOHFNNOH3CCH3sNOCOOHFOCH3sH2NNOCOOHFNHNH3CFNH2CH3NNOCOOHFFFN(Gatifloxacin)(Gemifloxacin)(Levofloxacin)(Pazufloxacin)(Sparfloxacin)(Trovafloxacin)加加替替沙沙星星吉吉米米沙沙星星左左氧氧沙沙星星帕帕珠珠沙沙星星司司帕帕沙沙星星曲曲伐伐沙沙星星H2N药效学特征：药效学特征：具抗具抗G+与与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力菌活性，对支原体、军团菌及分技菌

8、有效，药代动力学特征有明显的改善。学特征有明显的改善。结构特征：结构特征：6位氟，位氟，1、5、8位上取代基改变，位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代位哌嗪基被其电子等排体替代抗菌药和抗真菌药NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafloxacin)西西他他沙沙星星莫莫西西沙沙星星第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物抗菌药和抗真菌药 喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋酶螺旋酶(DNA gyrase)干干扰细菌扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。的合成，导致细胞的死亡，起到抗

9、菌作用。 A) DNA 螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链扭曲链结合，结合，A亚基亚基(黑色黑色)被包裹在切断的被包裹在切断的DNA链中链中(B)在在B亚基部分的构象发生改变，这亚基部分的构象发生改变，这 时在时在DNA中存在一个暂时双链切断中存在一个暂时双链切断(C) DNA片断通过此切口片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上通过后，切口被封上 DNA螺旋酶催化机制螺旋酶催化机制 抗菌药和抗真菌药1.结构与活性结构与活性A环是抗菌活性所必需的。环是抗菌活性所必需的。3位的羧基位的羧基和和4位的酮是产生药效必须的，位的酮是产生药效必须的，被其被其他基团取代时活性减弱或消失；他

10、基团取代时活性减弱或消失；B环可改变；环可改变；1位位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。取代基对抗菌活性贡献很大。烷基烷基: 乙基或氟乙基等取代时活性最乙基或氟乙基等取代时活性最强；强；脂环烃脂环烃: 环丙基取代为最佳，其环丙基取代为最佳，其活性大于活性大于N-乙基物；乙基物；芳烃芳烃: 2,4-二氟二氟苯基和苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强性菌的作用增强；2位位:引入取代基，其活性减弱或消失；引入取代基，其活性减弱或消失； YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8抗菌药和抗真菌药5位位: 以氨基取代活性最好，活性约增以氨基取代活性最好，活

11、性约增强强2-16倍；倍；6位位: F的引入使药物与细菌的引入使药物与细菌DNA螺旋螺旋酶的结合力增大酶的结合力增大217倍倍;对细菌细胞壁的对细菌细胞壁的穿透能力增加穿透能力增加170倍倍 ,其抗菌活性增加约其抗菌活性增加约30倍倍 。7位位: 引入取代基有利于增强抗菌活性，引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；以哌嗪基取代作用最好；8位位:以以F取代为好，其口服吸收良好；取代为好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。若减少。若1位与位与8位间成环，产生的光学位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。异构体的活性有明显的

12、差异。YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8抗菌药和抗真菌药 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将将8位以氮取代时，使生物利用度提高。位以氮取代时，使生物利用度提高。 1位大的取代基存在可使分布体积增加。位大的取代基存在可使分布体积增加。 药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其合物为两性化合物，其 pKa 68之间，这确保了这之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的有的pH 范围内的分配系

13、数在范围内的分配系数在2.97.6。抗菌药和抗真菌药喹诺酮类药物的常见喹诺酮类药物的常见毒性毒性3，4-位易和金属离子形成螯合物位易和金属离子形成螯合物降低活性，使金属降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌； 8-位光毒性；位光毒性；药物相互作用药物相互作用少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。性。抗菌药和抗真菌药 抗菌活性比右旋体强抗菌活性比右旋体强8-128倍，比消旋体强倍，比消旋体强2倍；倍； 水溶性好，是消旋体的水溶性好，是消旋体的8倍，更易制成注射剂；倍，更易制成注射剂；

14、 毒副作用小（副作用发生毒副作用小（副作用发生率率2.77%）。）。NOCOOHFNOCH3HNH3C左左氧氧氟氟沙沙星星1369105抗菌药和抗真菌药NO2FFFNaOH/H2ODMSONO2OHFFClCH2COCH3NO2FFOCH3O(1)H2/Ni(2)HClONFFCH3（）NCOOCOOCH2CHCH3CH33NaBHONHFFCH3HH3COOOOOCH3CH3（）OFFCH3HNOOCH3OHClCH3COOHOFFCH3HNOOHOOFFCH3HNOOOF2BNHNH3C(1)(2) 水解NOOHFNNH3COHCH3OBF3Synthesis of levofloxaci

15、n抗菌药和抗真菌药第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂（Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）抗菌药和抗真菌药一、发展概述一、发展概述(Development History)磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺胺磺胺，是一类具有是一类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构的合成结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。是第一类人工合成的可用于局部细菌。是第一类人

16、工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，开创了化和全身细菌感染的治疗药物，开创了化学治疗的新纪元。学治疗的新纪元。抗菌药和抗真菌药 1932年发现年发现Prontosil生色基团、生色基团、生效基团生效基团H2NSNH2OONH2H2NNNSNH2OONNSNH2OONaO3SSO3NaHNH3CO抗菌药和抗真菌药磺磺胺胺醋醋酰酰磺磺胺胺嘧嘧啶啶NN磺磺胺胺甲甲嘧嘧啶啶NN磺磺胺胺甲甲氧氧嗪嗪磺磺胺胺甲甲氧氧嘧嘧啶啶磺磺胺胺地地托托辛辛N NOCH3NNOCH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORRN1N4第一个时期第二个时期抗菌药和抗真菌药NNNH2H2NOCH3OC

17、H3OCH3甲甲氧氧苄苄啶啶R=SCH3OCH3OCH3美美替替普普林林溴溴莫莫普普林林R=CH2BrOCH3OCH3四四氧氧普普林林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2抗菌药和抗真菌药NNNH2H2NOCH3OCH3OCH3甲甲氧氧苄苄啶啶H2NSNHOO磺磺胺胺甲甲恶恶唑唑ONCH3二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂两性化合物两性化合物复复方方新新诺诺明明典型药物典型药物抗菌药和抗真菌药三、磺胺类抗菌药物的作用机制三、磺胺类抗菌药物的作用机制Wood-Field学说学说叶酸的成分叶酸的成分抗菌药和抗真菌药磺胺类及磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的干

18、扰对细菌叶酸生物合成的干扰抗菌药和抗真菌药真真菌菌感感染染（作作用用部部位位）浅浅表表感感染染深深部部感感染染皮皮肤肤、黏黏膜膜皮皮下下组组织织消消毒毒防防腐腐剂剂内内脏脏、骨骨骼骼、脑脑现状现状深部的真菌感染发病率上升深部的真菌感染发病率上升 抗生素的滥用抗生素的滥用 皮质激素的大量使用皮质激素的大量使用 继发感染继发感染抗菌药和抗真菌药目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂- -唑类抗真菌药物；唑类抗真菌药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑

19、制剂- -烯丙基胺和鲨烯环氧烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂；化酶抑制剂；不影响膜上麦角甾醇的药物。不影响膜上麦角甾醇的药物。抗菌药和抗真菌药多烯类抗生素多烯类抗生素一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素两性霉素B大环内酯；共轭七烯；大环内酯；共轭七烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大制霉菌素制霉菌素A1大环内酯；六烯；大环内酯；六烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大抗菌药和抗真菌药二、麦角甾醇生物合成抑制剂二、麦角甾醇生物合成抑制剂唑类唑类唑唑类类咪咪唑唑类类三三氮氮唑唑类类作用靶点作用靶点甾醇甾醇14-脱甲脱甲基酶基酶抗菌药和抗真菌药1、咪唑类

20、、咪唑类结构特点：结构特点：1）乙醇取代物；）乙醇取代物；2）OH醚化；醚化；3）C-1手性，与芳环直接连接；手性，与芳环直接连接；4）C-2与咪唑环连接。与咪唑环连接。ClNNClClClClNNH*OClClClNN*OClClNN*OClS12克霉唑咪康唑 益康唑噻康唑NClClNNOClClHClClNOONONNOClClClHSNN奥昔康唑酮康唑硫康唑抗菌药和抗真菌药2、三氮唑类、三氮唑类口服，广谱，副作用小；口服，广谱，副作用小；蛋白结合率低，生物利用度高；蛋白结合率低，生物利用度高；透过中枢。透过中枢。1980年合成，广谱，作用强年合成，广谱，作用强ClClNNONNNOOHF

21、FNNNNNNOHClClONNNNNOHOONNN特康唑氟康唑伊曲康唑抗菌药和抗真菌药XNN(CH2)nR1ArR2n=1,2X=N,CH1、分子中的、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，当被其他基团，当被其他基团取代时，活性丧失。取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。化合物。2、氮唑上的、氮唑上的取代基必须与氮杂环的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连位上的氮原子相连。3、苯环、苯环4位取代基位取代基有一定的体积和电负性，有一定的体积和电负性，2位有电负性取代基位有电负性取代基对抗真菌活性有利。对抗真菌活性有利。4、R1、R2上取代基活性最好的有两大类：上取代基活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧形成取代二氧戊环结构。戊环结构。该类药物的抗真菌活性较强，但体内治疗时肝毒性较该类药物的抗真菌活性较强，但体内治疗时肝毒性较大，为目前临床上首选的外用药；大，为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基为醇羟基，如氟康唑，体外，如氟康唑，体外无活性，体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。无活性，体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选