大环内酯类张成贵综述

1、2021-10-13第四十章大环内酯类抗生素临床药学室 张成贵2021-10-13 分子结构中具有分子结构中具有1416个原子的大个原子的大脂肪族内酯环脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物基和羟基取代物,通常在通常在5位上连接有一位上连接有一个糖苷基个糖苷基,有的在有的在3位上连有第二个糖苷位上连有第二个糖苷基。基。2021-10-13一个多元碳的内酯结构的大环一个多元碳的内酯结构的大环14元环元环红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素罗红霉素罗红霉素15元环元环阿奇霉素阿奇霉素16元环元环乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素麦迪霉素麦白霉素麦白霉素吉他霉素吉他霉素交沙霉素交

2、沙霉素2021-10-13 作用机制作用机制 不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质的合成；14元：阻断肽酰基t-RNA移位16元：抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体：70S（50S和30S）哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）30SA50SP2021-10-13 耐药机制耐药机制 1. 1. 靶位改变靶位改变- -核糖体药物结合部位甲基化核糖体药物结合部位甲基化2. 2. 产生灭活酶：产生灭活酶：v酯酶酯酶v磷酸化酶磷酸化酶v甲基化酶甲基化酶v乙酰转移酶乙酰转移酶3. 3. 摄入减少摄入减少4. 4. 增强主动外排系

3、统增强主动外排系统2021-10-13靶位的改变靶位的改变 细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制 位于质粒或染色体上的位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因在药物诱甲基化酶结构基因在药物诱导下被活化合成导下被活化合成甲基化酶甲基化酶，使细菌核糖体使细菌核糖体50S50S亚基单位的亚基单位的23S23S核糖体核糖体RNARNA的的20582058位腺嘌位腺嘌呤甲基化为呤甲基化为N,N-N,N-二甲基氨基二甲基氨基嘌呤，这样可使嘌呤，这样可使50S50S亚基单位亚基单位与药物的与药物的亲和力亲和力下降，从而下降，从而产生耐药。产生耐药。2021-10-132. 细

4、菌产生各种灭活酶细菌产生各种灭活酶 这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等。 它们主要通过对大环内酯类抗生素产生分解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。2021-10-13 3.摄入减少摄入减少 细菌可以使膜的成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。 G菌增强脂多糖外膜的屏障作用使药物难以进入菌体内2021-10-134. 4. 主动外排系统主动外排系统 抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而使细菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起着重要

5、作用。2021-10-13克拉霉素克拉霉素 罗红霉素罗红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 （1515环）环） 罗他霉素罗他霉素 （1616环）环）大环内酯类抗生素分类大环内酯类抗生素分类（1414环）环）第一代：第一代：n乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 n麦迪霉素麦迪霉素 n吉他霉素吉他霉素 n交沙霉素交沙霉素n红霉素红霉素 （1414环）环） 第二代：第二代：（1616环）环）2021-10-13 近10年来又对红霉素及其衍生物结构进行了研究，获得了第三代第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、喹红霉素等，对耐药菌非常有效。2021-10-13 抗菌谱抗菌谱 较窄 快速抑菌剂第一代：对大多数G菌如：厌

6、氧球菌、白喉棒状杆菌，部分G菌（奈瑟菌、流感嗜血杆菌等）抗菌活性强；对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫等有良好的抗菌活性；对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有一定的抗菌活性。第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-的抗菌活性同时具有良好的抗生素后效应（PAE）2021-10-131. 军团菌病（首选）2. 链球菌感染3. 支原体、衣原体感染4. 棒状杆菌感染（如白喉）5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染、过敏者6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌等非典型分支杆菌属及弓形体的感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉素 ) 临床应用临床应用 2021-10-13药代动力学药代动力学特点特点第一

7、代第一代第二代第二代吸收吸收不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生物可增加口服吸收对胃酸稳定，口服生物利用度高分布分布广泛分布除脑脊液外的各种体液及组织，血药浓度低，组织中浓度较高。红霉素是少数能扩散到前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一。提高了血液、体液及组织细胞内药物浓度代谢代谢肝脏代谢。并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 阿奇霉素在肝内代谢，大部分胆汁，小部分从尿排泄。排泄排泄主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾功不良者应适当调整服药剂量。2021-10-13 不良反应不良反应 1.胃肠道反应2.肝损伤3

8、.耳毒性4.心脏毒性5.变态反应6.局部刺激2021-10-13 药物相互作用药物相互作用 1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血药浓度增高而发生毒性反应;2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药物的不良反应；3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应；4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常；5.可延长抗凝血药物的凝血时间；6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒；7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时，可发生拮抗作用。2021-10-13红霉素 第一代大环内酯第一代大环内酯OO HOO HO HOOOONO HOHO红霉素是由红色链丝菌培养液中红霉素是由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素，分

9、离出来的一种抗生素，1952年年发现，发现，1953年首次上市。年首次上市。2021-10-13（一）体内过程（一）体内过程 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 体内分布广，易扩散至细胞内液，组织中浓度高。痰、皮下、胆汁中药物浓度均大于血药浓度。 除脑及脑脊液外，所有部位均可达抗菌浓度。 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁浓度高，有肝肠循环，5%原型药物由尿排出。2021-10-13 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+菌中浓度为G-菌的100倍。 对大多数G-杆菌无效。 对其他G-细菌抑制作用。 对病毒、酵母菌及真菌无效。 抗菌谱抗菌

10、谱 淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体）体、沙眼衣原体）2021-10-13（四）临床应用 1.主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染和对青霉素过敏患者 2.肺炎军团菌引起的肺炎 3.白喉带菌者、百日咳 4.支原体肺炎、衣原体感染，如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎等 5.弯曲杆菌感染2021-10-13不良反应不良反应 1.局部剌激局部剌激：胃肠道反应

11、,较常见。不宜肌注，静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过0.1%。 2.肝损害肝损害:依托红霉素或琥乙红霉素易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁瘀积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良者禁用。 3.心脏毒性心脏毒性：心律失常，可出现晕厥或猝死，静滴速度过快时易发生。 4.过敏反应过敏反应：耳鸣、暂时性耳聋 。2021-10-13半合成半合成14元环大环内酯类的结构元环大环内酯类的结构H3CH3CHOH3COHH3COCH3OCH3OHCH3O-CH3CH3CH3H3CHOOCH3CH3OOOONO-CH3克拉霉素红霉素AH3CH3CHOH3COHH3COCH3OCH3OHCH3O-CH3CH3CH

12、3H3CHOOCH3OHCH3OOOONONOOCH3CH3OHOH3CCH3CH3O-CH3CH3OHCH3OCH3OH3CH3CHOH3CH3CNHOOHOCH3-O地红霉素2021-10-13克拉霉素克拉霉素罗红霉素罗红霉素抗菌谱与红霉素相似，生物利用度高，对酸稳定性好1.对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用较红霉素更强2.对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌仅中等活性。3.对卡他布兰汉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌伯氏疏螺旋体所致莱姆病、肺炎支原体活性好其他典型14元环药物的特点2021-10-13第二代大环内酯类半合成半合成1515元环大环内酯类的结构元环大环内酯类的结构为一个甲基取代

13、的氮原子加入为一个甲基取代的氮原子加入到红霉素内酯大环中，故为到红霉素内酯大环中，故为1515元环大环内酯类。元环大环内酯类。H3CH3CHOH3COHH3COCH3OCH3OHCH3O-CH3CH3CH3H3CHOOCH3OHCH3OONONCH3阿奇霉素阿奇霉素2021-10-13作用特点口服吸收快，分布除脑脊液外遍及全身，食物可显著降低其生物利用度。 经肝代谢失活，主要从胆汁排泄，6.5%以原形从尿排泄。主要特点：主要特点：组织分布广，细胞内浓度高，半衰期长达48h，每日仅给药一次。阿奇霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。阿奇霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。2021-10-13阿奇霉素阿

14、奇霉素 与红霉素比较具有以下特点：与红霉素比较具有以下特点： 对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋球菌、弯曲菌也有效。和淋球菌、弯曲菌也有效。 对某些细菌表现为快速杀菌作用。对某些细菌表现为快速杀菌作用。半衰期长达半衰期长达3548h，本类药物最长者。，本类药物最长者。不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。可见肝功能异常与外周白细胞下降等。2021-10-13 第二代大环内酯类特点第二代大环内酯类特点 （与第一代大环内酯类相比）（与第一代大环内酯类相比） 1.1.对胃酸稳定，生物利用度提高；

15、对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.2.血药浓度及组织浓度高；血药浓度及组织浓度高； 3.3.半衰期延长；半衰期延长； 4.4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5.5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6.6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7.7.不良反应较少不良反应较少2021-10-13 R1 R2 R3 R4 H isovaleryl H H 柱晶白霉素A1 acetyl isovaleryl H H 交沙霉素propionyl propionyl acetyl acetyl 美欧卡霉

16、素propionyl propionyl H H 麦迪霉素 H H H forosaminyl 螺旋霉素16环内酯类的结构环内酯类的结构OOOOO-R4CH3HC=OCH3OOCH3HOH3CO-R1NO-R3CH3O-R2CH3CH3394CH3O2021-10-13本类药的共同特点为： 抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等； 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性； 在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；2021-10-13 血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度； 不易透过血脑屏障； 主要经胆汁排泄，有肝肠循环； 毒性低微。口服后的主要副作用为胃