第八章 透皮给药制剂

1、1 第八章 透皮给药制剂透皮给药制剂 2 本章内容： n概述概述 n透皮给药制剂的研究技术透皮给药制剂的研究技术 n透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备 3 第一节第一节 概述概述 一、透皮给药系统的概念一、透皮给药系统的概念 n透皮给药系统或称透皮治疗系统是指透皮给药的制透皮给药系统或称透皮治疗系统是指透皮给药的制 剂，即透皮制剂。剂，即透皮制剂。(TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems) n透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮肤，透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮

2、肤， 由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血 药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防 疾病作用。疾病作用。 4 n透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身 治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预 防提供一种简单、方便和有效的给药方式。防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 n常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和 气雾剂等。气雾剂等。 5 二、二、T

3、DDS TDDS 的发展与特点的发展与特点 n自自19741974年美国上市的第一个年美国上市的第一个Transderm-ScopTransderm-Scop镇晕剂东莨镇晕剂东莨 菪碱和菪碱和19811981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有 雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔 诺酮等透皮制剂。诺酮等透皮制剂。 n20022002年为年为3030亿美元，亿美元，20102010年该剂型市场销售额将达到年该剂型市场销售额将达到 215215亿美元，亿美元，20152015年达到年达到31531

4、5亿美元，最终形成口服、注亿美元，最终形成口服、注 射和射和“透皮给药透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型制剂（黏膜）三大给药剂型“三分天三分天 下下”的市场态势。的市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非常透皮释药系统药物市场增长前景非常 乐观。乐观。 n透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大 多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗 药物所占领药物所占领 。 6 优点：优点： n可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠 灭活。灭活。 n维持

5、恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用。肠给药的副作用。 n延长有效作用时间，减少用药次数。延长有效作用时间，减少用药次数。 n通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差 异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用 药。药。 7 口服给药与透皮贴剂的作用比较口服给药与透皮贴剂的作用比较 8 缺点缺点 n皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大 多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数多数药物透过该屏障的速度都很小，

6、起效慢，多数 药物不能达到有效治疗浓度。药物不能达到有效治疗浓度。 n水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积 或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。 n不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是 对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。 9 三、药物透皮吸收过程三、药物透皮吸收过程 皮肤结构和生理皮肤结构和生理 10 n1 1表皮：表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构

7、成这些细胞 从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移 分化成棘层、粒层、透明层和角质层。分化成棘层、粒层、透明层和角质层。 n2 2真皮真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器 （毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰 富的毛细血管网，富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。 n3 3皮肤附属器皮肤附属器：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透

8、 皮吸收的主要途径。皮吸收的主要途径。 n4 4皮下组织皮下组织：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为6 6种脂种脂 肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。 皮下组织可作为皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。脂溶性药物的贮库。 11 药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径：药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径： n表皮途径表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛透过角质层和表皮进入真皮被毛 细血管吸收进入体循环细血管吸收进入体循环主要途径主要途径 n皮肤附属器途径皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺毛囊、

9、皮脂腺、汗腺 次要途径次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通一些离子型和水溶性大分子药因难于通 过富含类脂的角质层，多通过第二条途径过富含类脂的角质层，多通过第二条途径 进入。进入。 12 四、透皮给药制剂的分类四、透皮给药制剂的分类 ( (一一) )膜控释型膜控释型 ( (二二) )粘胶分散型粘胶分散型 ( (三三) )骨架扩散型骨架扩散型 ( (四四) )微贮库型微贮库型 13 ( (一一) )膜控释型膜控释型 n膜控释型膜控释型TDDSTDDS主要由主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控无渗透性背衬层、药物贮库、控 释膜、粘胶层和防粘层释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。五部分组成。 n背

10、衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。 膜控释型膜控释型TDDSTDDS示意图示意图 14 ( (二二) )粘胶分散型粘胶分散型 n粘胶分散型粘胶分散型TDDSTDDS的的药库层及控释层药库层及控释层均由均由压敏胶压敏胶组成。组成。 n药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布 在不渗透背衬层上。在不渗透背衬层上。 粘胶分散型粘胶分散型TDDSTDDS示意图示意图 15 ( (三三) )骨架扩散型骨架扩散型 n药物均匀分散或溶解在疏

11、水性或亲水性的聚合物骨架药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架 中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜， 与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散 型型TDDSTDDS，也可以在复合后再行分割。，也可以在复合后再行分割。 16 ( (四四) )微贮库型微贮库型 n微贮库型微贮库型TDDSTDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。 n制备：把药物分散在水溶性聚合物（如制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEGPEG）的水溶液中，将该）的水溶液中，将该 混

12、悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成 微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定 的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药 膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。 闭合底盘闭合底盘 粘性泡沫层粘性泡沫层 粘胶层粘胶层 微型药库微型药库 17 第二节第二节 透皮给药制剂的研究技术透皮给药制剂的研究技术 18 一、影响药物透皮吸收的因素一、影响药物透皮吸收的因素 （一

13、）生理因素）生理因素 n皮肤的水合作用；皮肤的水合作用； n角质层的厚度；角质层的厚度； n皮肤的条件；皮肤的条件； n皮肤的结合作用与代谢作用。皮肤的结合作用与代谢作用。 19 （二）剂型因素与药物的性质（二）剂型因素与药物的性质 1 1 药物剂量和药物浓度：药物剂量和药物浓度： TDDSTDDS首选药物：首选药物： n一般是剂量小、作用强的药物一般是剂量小、作用强的药物 n半衰期短需要频繁给予的药物半衰期短需要频繁给予的药物 n常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作 用的药物。用的药物。 2 2 分子大小及脂溶性分子大小及脂溶性 分子量大于分子

14、量大于600600的物质较难通过角质层；分子量愈的物质较难通过角质层；分子量愈 大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系 数。数。 20 3 pH3 pH和和pKapKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在 时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过 角质层。角质层。 4 TDDS4 TDDS中药物浓度中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩 散，散，TDDSTDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作

15、用。中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5 5 熔点与热力活度熔点与热力活度 v熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层 的透过速率较低。的透过速率较低。 v药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活 度在饱和状态下最大。度在饱和状态下最大。 21 二、二、TDDSTDDS中常用的透皮吸收促进剂中常用的透皮吸收促进剂 n透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤，降是指能够渗透进入皮肤，降 低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功 能，加速药物穿透皮肤的物

16、质。能，加速药物穿透皮肤的物质。 n理想的透皮吸收促进剂应对理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺皮肤无损害或刺 激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、 与药物及材料有良好的相容性、无反应性、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、 起效快以及作用时间长。起效快以及作用时间长。 22 1 1、表面活性剂、表面活性剂 n表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤 成分相互作用，改变皮肤透过性质。成分相互作用，改变皮肤透过性质。 n非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激 性小，透过促进效

17、果也最差，可能是由于临性小，透过促进效果也最差，可能是由于临 界胶团浓度界胶团浓度(CMC)(CMC)较低，药物容易被增溶在较低，药物容易被增溶在 胶束中而较少释放有关。胶束中而较少释放有关。 n离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用 后会引起红肿、干燥或粗糙化。后会引起红肿、干燥或粗糙化。 23 2 2、二甲基亚砜、二甲基亚砜(DMSO)(DMSO)及其类似物及其类似物 nDMSO DMSO n吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 n缺点：皮肤刺激性和恶臭。缺点：皮肤刺激性和恶臭。 n癸基甲基亚砜（癸基甲基

18、亚砜（DCMS DCMS ） n用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药 物。物。 24 3 3、氮酮类化合物、氮酮类化合物 n对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性 药物药物。 4 4、醇类化合物、醇类化合物 n含有含有2 25 5个碳原子的短链醇能溶胀和提取个碳原子的短链醇能溶胀和提取 角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从 而提高极性和非极性药物的透皮透过。而提高极性和非极性药物的透皮透过。 25 5 5、其他吸收促进剂、其他吸收促进剂 n挥发油挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节

19、油等，如薄荷油、桉叶油、松节油等 n氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物 n磷脂和油酸磷脂和油酸 26 三、促进药物透皮吸收的新技术三、促进药物透皮吸收的新技术 n除去角质层除去角质层 n角质层的水化作用角质层的水化作用 n离子渗透法离子渗透法 n电致孔法电致孔法 n超声波法超声波法 n温热热能法温热热能法 n无针注射系统，包括无针液体注射器、无针粉末注无针注射系统，包括无针液体注射器、无针粉末注 射器。射器。 物理学方法物理学方法 促进药物透皮吸收的主要途径和方法：促进药物透皮吸收的主要途径和方法： 27 n脂质类物质的合成脂质类物质的合成 n角质层去脂质化角质层去脂质化 n化学吸收促进剂的合用

20、化学吸收促进剂的合用 n前体药物的合成前体药物的合成 化学方法化学方法 生物学途径生物学途径 n生物转化前体药物的合成生物转化前体药物的合成 n皮肤代谢抑制剂的合用皮肤代谢抑制剂的合用 28 ( (一一) ) 离子导入技术离子导入技术 n离子导入技术是利用电流将离子型药物经电离子导入技术是利用电流将离子型药物经电 极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血 液循环的一种生物物理方法。液循环的一种生物物理方法。 29 离子导入技术的原理离子导入技术的原理 1 1、离子导入、离子导入 n离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，离子型药物透皮吸收的途径主要是通

21、过皮肤附属器， 如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。 n当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时， 离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极 导入皮肤。导入皮肤。 2 2、电渗析、电渗析 n当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定 向移动，液体中的离子随着进入皮肤向移动，液体中的离子随着进入皮肤 。 30 3 3、电流诱导、电流诱导 n当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤 组织结

22、构的某种程度上的变化，形成新的孔道。组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。 n如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排 斥或类脂质疏松或新的取向等。斥或类脂质疏松或新的取向等。 31 影响离子导入有效性的因素影响离子导入有效性的因素 n药物的解离性质；药物的解离性质； n药物的浓度；药物的浓度； n介质的介质的pHpH值；值； n电流；电流； n离子电极。离子电极。 32 ( (二二) )超声波技术超声波技术 超声波促进药物的透皮吸收的作用机制：超声波促进药物的透皮吸收的作用机制： 1 1、超声波改变皮肤角质层结构、超声波改变皮肤角质层结构 n在超声

23、波的作用下角质层中的脂质结构重新排列在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列 形成空洞。形成空洞。 2 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道 n在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传 递通道。递通道。 影响超声波促进药物透皮吸收的主要因素：影响超声波促进药物透皮吸收的主要因素：超声波超声波 的波长的波长 ；超声波的输出功率；药物的理化性质；超声波的输出功率；药物的理化性质 33 ( (三三) )无针注射系统无针注射系统 34 无针粉末注射器无针粉末注射器 n由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音由液氦

24、管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音 速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅 速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将 药物微粉高速压入皮肤表层。药物微粉高速压入皮肤表层。 无针液体注射系统无针液体注射系统 通过压力作用，经装置中的微小细孔把药物溶液通过压力作用，经装置中的微小细孔把药物溶液 打入皮下或皮内，药物溶液在皮下形成药物贮藏打入皮下或皮内，药物溶液在皮下形成药物贮藏 室，使药物达到缓慢释放和吸收药物的目的。室，使药物达到缓慢释放和吸收药物的目的。 35 E-TRANS 芬太尼透皮贴患者芬太尼透皮贴患者 自控止痛疗法

25、自控止痛疗法 (PCA) 静脉静脉PCA: 必须给仪器设置程序，并需通过静必须给仪器设置程序，并需通过静 脉导管给药脉导管给药 E-TRANS (芬太尼芬太尼): 预置程序，无损伤预置程序，无损伤 给药给药 36 Macroflux 系统用于控释贴剂系统用于控释贴剂 的使用和药物输送的使用和药物输送 贴置后贴置后 贴片贴片 安装器安装器 通过安装器贴置通过安装器贴置Macroflux 片片: 加压加压 贴片支撑环贴片支撑环 携带药物的携带药物的Macroflux 贴片贴片 37 第三节第三节 透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备 38 一、透皮给药系统高分子材料一、透皮给药系统高分子材料 (

26、(一一) )膜聚合物与骨架聚合物膜聚合物与骨架聚合物 1 1，乙烯醋酸乙烯共聚物：可用于热熔法或溶剂法，乙烯醋酸乙烯共聚物：可用于热熔法或溶剂法 制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性 质稳定，但耐油性差。质稳定，但耐油性差。 2 2，聚氯乙烯，聚氯乙烯(polyvinyl chloride(polyvinyl chloride，PVC) PVC) n热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质 稳定，机械性能强。稳定，机械性能强。 n用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%3070

27、%的增塑剂，的增塑剂， 称为软聚氯乙烯。称为软聚氯乙烯。 39 3 3 聚丙烯聚丙烯(polypropylene(polypropylene，PP) PP) nPPPP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很 低，可耐受低，可耐受100100以上煮沸灭菌。以上煮沸灭菌。 4 4 聚乙烯聚乙烯(polyethylene(polyethylene，PE) PE) n具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒， 有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受

28、9090以下热水。以下热水。 5 5聚对苯二甲酸乙二醇酯聚对苯二甲酸乙二醇酯 n具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水 性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。 40 ( (二二) )压敏胶压敏胶 n压敏胶压敏胶(pressure sensitive adhesive(pressure sensitive adhesive，PSA)PSA)是指是指 在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一 类胶粘材料。类胶粘材料。 n药用药用TDDSTD

29、DS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物 相容和具有防水性能等要求。相容和具有防水性能等要求。 n常用的有三种。常用的有三种。 1 1聚异丁烯压敏胶聚异丁烯压敏胶 2 2丙烯酸类压敏胶丙烯酸类压敏胶 3 3硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶 41 ( (三三) )背衬材料、防粘材料与药库材料背衬材料、防粘材料与药库材料 1 1、背衬材料、背衬材料 n常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯 等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PETPET、 高密度高密度PEPE、聚苯乙烯等。、聚苯乙烯等。 42 2 2、防粘材料、防粘材料 n常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚 碳酸酯等高分子膜材。碳酸酯等高分子膜材。 3 3、药库材料、药库材料 n药库材料很多，较常用的有卡波沫、羟丙甲基纤维药库材料很多，较常用的有卡波沫、羟丙甲基纤维 素（素（HPMCHPMC）、聚乙烯醇（）、聚乙烯醇（PVAPVA）等。）等。 43 二 制备过程 （一）膜材的加工、改性、复合和成型（一）膜材的加工、改性、复合和成型 1 1、膜