格列汀药物与列格列汀特点20159

1、黄仲义 2015.10 u上世纪上世纪2020年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世 纪纪2020年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元 u 近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为 4 4大方法大方法 替代治疗：各种胰岛素类替代治疗：各种胰岛素类 补充治疗：各种促必剂问世与应用补充治疗：各种促必剂问世与应用 增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类 靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世 与临床应

2、用与临床应用 脂解增加 肠促 胰素 作用 减弱 胰岛 细胞胰 高糖素 分泌增加 肾葡萄糖 重吸收增加 脑神经递质 功能障碍 胰岛 细胞胰 岛素分 泌减少 肝糖 生成 增加 肌肉葡萄糖 摄取减少 2型糖尿病 病因 2型糖尿病病因 细胞反馈调节葡萄糖稳态 不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环 Kahn SE, et al. Lancet. 2014 Mar 22;383(9922):1068-83. 胰岛素敏感 胰岛素反应 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 胰岛素反应增强 胰岛素反应减弱 胰岛脂肪组织 肝肌肉 基于糖尿病病因开发的新药 1.朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-

3、2 2.Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:1- 5. 1922年人 类第一次 使用牛胰 岛素治疗 1936年鱼 精蛋白和 鱼精蛋白 锌胰岛素 1946年 NPH胰 岛素 1952年长 效(锌)胰岛 素 1978年胰 岛素泵 1979年 重组人 胰岛素 1981 年胰岛 素笔 1996 年赖脯 胰岛素 2000年门冬 胰岛素和甘 精胰岛素 2004 年 谷 赖 胰 岛素 2005年 地特胰 岛素 2006年吸 入胰岛素 （撤销） 1921年 发现胰

4、 岛素 1957年相 继问世一 代、二代 磺脲类及 双胍类 1990年 - 糖苷 酶抑制剂 1997年 瑞格列 奈、噻 唑烷二 酮类 2006年 GLP-1 类似物 2007年 DPP-4 抑制剂 2012年 每周一次 GLP-1类 似物 2013年 SGLT2 抑制剂 1920 2015 200年那 格列奈 基于肠促胰素治疗药物的两种机制 DPP-4抑制剂 DPP-4分解GLP-1和 GIP GLP-1类似物 激活GLP-1和GIP 胰腺 细胞 细胞 肝 胰高血糖素 血糖升高 胰岛素 葡萄糖吸收 脂肪 肌肉 GLP-1类似物 DPP-4DPP-4抑制剂 GLP-1和 GIP受体 GLP-1

5、GIP 葡萄糖 1.Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. 2.Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S. 格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世 至今将近10年。 现临床应用品种如下： 西格列汀（2006） 维格列汀（2007） 沙格列汀（2009） 阿格列汀（2010） 利格列汀（2011） 西格列汀西格列汀1 美国：批准上市(2006年) 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2010年) 维格列汀维格列汀

6、2 美国：未获批准 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2010年) 中国：批准上市(2011年) 沙格列汀沙格列汀4 美国：批准上市(2009年) 欧洲：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2011年) 利格列汀利格列汀5 阿格列汀阿格列汀3 美国：提交申请(2009年) 日本：批准上市(2010年) （一）（一）DPP-4DPP-4抑制剂的分子结构抑制剂的分子结构 已上市的DPP-4抑制剂 20112011年月欧洲获批年月欧洲获批 20112011年月美国获批年月美国获批 20132013年年3 3月中国获批月中国获批 一、氨基酰类（拟肽类）一、氨基酰类（拟肽类） 2 2、-

7、 -氨基酰类氨基酰类 二、尿嘧啶类（非拟肽类）二、尿嘧啶类（非拟肽类） 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀 西格列汀西格列汀 利格列汀利格列汀 阿格列汀阿格列汀 1 1、- -氨基酰类氨基酰类 高亲和力高亲和力 作用持久作用持久 高选择性高选择性 牢固的结合力牢固的结合力 强效强效 DPP-4i 如何 满足这些要求？ Source: US prescribing information 药动学特点差异药动学特点差异 五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且 对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在 nanomolar级 但不同结构具有不同结合方式 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价 结合 维格列汀、

8、沙格列汀为二步过程，形成可 逆共价酶-抑制剂复合物 慢速抑制剂结合 慢速抑制剂介离 使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解 释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4 长效作用 Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011 12 1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300. 与与DPP-4DPP-4酶的活性部位的基团形成酶的活性部位的基团形成非共价键结合非共价键结合 例如：例如：阿格列汀阿格列汀，西格列汀和利格列汀，西格列汀和利格列汀 非共价结

9、合非共价结合 与与DPP-4DPP-4酶的活性部位形成酶的活性部位形成可逆性共价键结合可逆性共价键结合 例如：维格列汀例如：维格列汀和沙格列汀和沙格列汀 共价结合共价结合 沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图 维格列汀与维格列汀与DPP-4DPP-4酶结合的酶结合的X X射线晶体衍射图射线晶体衍射图 Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6. 维格列汀 沙格列汀 能够提供 共

10、价键的部位 与Ser630 发生共价结合 “包含包含Ser630Ser630在内的在内的S1S1口袋在口袋在DPP-4DPP-4，DPP-8DPP-8以及以及DPP-9DPP-9中高度同源中高度同源， 与与Ser630Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差差“ 西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀 选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数26001001001400010000 选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300140001400087857575NA 口服生物利用度8785757030 tmax(h)1-41-2

11、Sax:2 活性产物:4 1-21-3 Vss(L)19871151300368-918 蛋白结合率（%）389.310102070 t1/2(h)8-14(12.4)2-3 Sax:2.5 活性产物:3.1 21.4120 肾脏排泄(%) 87 (80%原型) 85 (21-33%原型) 75 (24%原型;36%活 性产物) 76 (95%原型) 5 西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀 肝功能不全 患者中暴露 量（AUC*） 轻度降低20%升高1.1倍降低25% 中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14% 重度升高22%升高1.8倍降低23% 肝功能 不全 轻度不推荐 中

12、度不推荐 重度不推荐不推荐不推荐不推荐 * *AUC AUC：血药浓度血药浓度- -时间曲线下时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。面积，反映进入人体循环药物的相对量。 有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍） 1.各产品说明书 2.Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab.2009 Oct;11(10):978-86. No Image 欧唐宁属于小分子化合物（分子量：473 Da）， 相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于欧唐宁和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁可 与酶活性中心完美契合 S

13、ource: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453. DPP-4 DPP-4 活性活性 %与对照相比的活性百分比与对照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 - - 1212- - 1010- - 8 8- - 6 6 欧唐宁欧唐宁 阿格列汀阿格列汀 沙格列汀沙格列汀 西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀 欧唐宁欧唐宁在同类药物中对在同类药物中对DPP-4DPP-4抑制作用最强抑制作用最强 Thomas et al,

14、J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):17582 IC50 nM mean 欧唐宁欧唐宁1 1 西格列汀西格列汀1919 阿格列汀阿格列汀2424 沙格列汀沙格列汀5050 维格列汀维格列汀6262 ICIC50 50=half =half maximal inhibitory maximal inhibitory concentration concentration 50% 50% 最大抑制浓度最大抑制浓度 欧唐宁欧唐宁具有具有最小剂量浓度最小剂量浓度 达到同等的半大抑制率达到同等的半大抑制率 QPP/DPP-2DPP-8DPP-9 欧唐宁 100,00040

15、,000 10,000 西格列汀 5,550 2,660 5,550 维格列汀 100,00027032 沙格列汀 50,00039077 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不 明朗 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9 的抑制作用）导致严重毒性2 欧唐宁欧唐宁对对DPP-4DPP-4的选择性高的选择性高 相相较于较于DPP-2,8,9DPP-2,8,9 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343. 2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3

16、344. Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.22 欧唐宁欧唐宁被快速吸收并在被快速吸收并在 3 3小时内达到最大的小时内达到最大的DPP-DPP- 4 4 抑制作用抑制作用 单剂量的欧唐宁单剂量的欧唐宁已经能已经能 提供提供2424小时小时80%80% 的的DPP-DPP- 4 4 抑制作用抑制作用 在给药后在给药后2525天即可达到天即可达到 血浆的稳态水平，提供血浆的稳态水平，提供 95%95%的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用 欧唐宁欧唐宁提供长达提供长达2424小时持续的小时持续的DPP-4DPP-

17、4抑制作用抑制作用 Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694 DPP4DPP4 抑制率 抑制率 第第1 1天天第第1212天天 给药后的时间给药后的时间( (小时小时) ) 2 2型糖尿病型糖尿病 No Image 1. 控制较差 = 基线 HbA1c 9%. 2. FAS (LOCF). 3. Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28:13521361. 欧唐宁欧唐宁安慰剂安慰剂 欧唐宁欧唐宁+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类 p p 0.00010.0001 HbA1c HbA1c 变化

18、变化 (%)(%) 平均基线水平平均基线水平 HbA1cHbA1c n n 9.49.4 1361364848 9.49.4 * *在 在基线基线 HbA1c HbA1c 9%-10%9%-10%的的患者患者中中，HbA1cHbA1c下降更显著下降更显著1 1 3 3 -1-1.2.2% % 24 欧唐宁降糖作用平稳持久达102周# # Gomis R et al. Int J Clin Pract. 2012 Rug;66(8):731-740 102102周周HbA1cHbA1c自基线的变化自基线的变化 系列系列2 2 61218243042540667890102 1490 1463 1

19、440 1427 13101221111515311031952898853n = 与基线相比HbA1C的改变(%) 安慰剂对 照，双盲 开放标签延伸期 102周后，HbA1c下降 0.8%（基线 HbA1c=8.1%） 治疗持续时间（周） 0.80.8 0.0 -1.0 #来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据 50岁 5164 岁6574 岁 75 岁 0.58* 0.68* 0.60* 0.77* 校正的24周时自基线 HbA1C平均变化（%） *p = 0.0013，*p 5 5 年年 *p 0.0001与基线相比 校正的24周时自基线 Hb

20、A1C平均变化（%） -0.54* -0.61* -0.68* #来源于三项Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据 27 【中国适应症】 利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。 Poster:953-P, American Diabetes Association 72nd Scientific Session, June 8-12,2012,Philadephia,USA. 30 to 50 mL/min50 to 80 mL/min 80 mL/min 校正的24周时自基线 HbA

21、1c平均变化（%） 0.7* *p 0.05, *p 267 西格列汀 219 沙格列汀* 10.1 利格列汀利格列汀 0.35 血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol） Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478 较低的游离药物浓度，加之对较低的游离药物浓度，加之对DPP-4DPP-4的较高的选择性有助于避免的较高的选择性有助于避免“靶靶 外外”效应的产生。效应的产生。 *计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出计算获得的沙格列汀的数

22、值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2 2倍至倍至7 7 倍。倍。 经肾脏排出的比例经肾脏排出的比例 所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均主抑制剂均主 要经肾脏排出要经肾脏排出* * 所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均需抑制剂均需 要在肾功能受损时调整剂量要在肾功能受损时调整剂量 无需剂量调整无需剂量调整 60-7160-71 阿格列汀阿格列汀5 5 沙格列汀沙格列汀4 4 维格列汀维格列汀3 3 西格列汀西格列汀2 2 8787 利格列汀利格列汀1 1 * 目前全球上市的DPP-4抑制剂 数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药

23、物；单剂量给药后排出的14C标记的药物 % % % % % % % % % 1. 利格列汀中国说明书 2. 西格列汀中国说明书 3. 维格列汀中国说明书 4. 沙格列汀中国说明书 5. 阿格列汀中国说明书 1.估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进行计算 2.缺少有关90%置信区间的信息 3. n 人数, 维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。 Source: Graefe-Mody U, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:939946. 暴露量增加2倍 (n = 6) (n = 6)(n = 6)(n = 6) (n = 6) 8050 t