解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)课件

1、解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)1 第第 六六 章章 解热镇痛药和非甾 体抗炎药 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药 在同一章里学习，二者有何联系？在同一章里学习，二者有何联系？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)2 第 一 节 解热镇痛药 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)3 解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用 n解热：解热： n 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 n镇痛：镇痛： n 对对慢性钝痛慢性钝痛有良好的作用有良好的作用 n 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等痛等 n大部分药物还兼有大部分药物还兼有消炎、抗风湿消炎

2、、抗风湿作用作用 n凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体非甾体 消炎药消炎药。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)4 解热解热 作用作用 n对中枢的作用：对中枢的作用： n作用于作用于下丘脑的体温调节中枢下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温，使发热的体温 降至正常，但降至正常，但对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响 n可能通过抑制可能通过抑制环氧酶环氧酶而抑制而抑制prostaglandine在在 下丘脑的生物合成下丘脑的生物合成 n对外周的作用：对外周的作用： n可阻止细胞受可阻止细胞受外源性致热原外源性致热原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑 制其

3、在外源性致热原刺激下释放制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞内源性白细胞 致热原致热原 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)5 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径 磷脂（细胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位点 作用位点 加剧炎症反应 促进血小板聚集， 形成血栓 导致发热， 及痛觉敏感 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)6 镇痛作用镇痛作用 与中枢镇痛药的区别与中枢镇痛药的区别 n作用部位主要是在外周，与吗啡类作用部位主要是在外周，与吗啡类

4、 镇痛药不同，不能代替镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛吗啡类镇痛 药药使用。使用。 n只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、 关节痛等常见的关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛有良好的有良好的 作用作用 n对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效 n不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及成瘾性 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)7 解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类 毒副作用大毒副作用大 部分品种已被淘汰部分品种已被淘汰 副作用低，应用较广副作用低，应用较广 水杨酸类水杨酸类 苯胺类苯胺类 吡唑酮类吡唑酮类 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 安乃近安乃近 解热镇痛

5、药和非甾体抗炎药(3)8 阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 n(2-(acetyloxy)benzoic acid) n又名：乙酰水杨酸又名：乙酰水杨酸 HOO OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)9 发现发现 水杨酸水杨酸 n在公元前十五世纪在公元前十五世纪 nHippocrates 描述了咀嚼柳树皮可描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛以减轻疼痛 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)10 发现发现水杨酸水杨酸 n1838年年salicylic acid首次从植物中首次从植物中 提取出来提取出来 n1860年年Kolbe首次合成首次合成salicylic acid，

6、从此开辟了一条大量、廉价，从此开辟了一条大量、廉价 生产生产salicylic acid的道路的道路 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)11 发现发现阿司匹林阿司匹林 n1875年年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛首次将水杨酸钠作为解热镇痛 和抗风湿药物用于临床。和抗风湿药物用于临床。 n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠），钠盐对胃肠 道的刺激仍比较大道的刺激仍比较大 n水杨酸的结构改造：水杨酸的结构改造： n1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 n1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年

7、 后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于应用于 临床，改名为临床，改名为阿司匹林（阿司匹林（Asprin） n至今已有至今已有110多年的历史。多年的历史。 HOO OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)12 理化性质理化性质 n1, 水解及产物的变水解及产物的变 化化 n2, 氧化氧化 n3, 鉴别反应鉴别反应 HOO OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)13 水解及产物的变化水解及产物的变化 n水解生成水解生成Salicylic Acid， nSalicylic Acid较易氧化较易氧化 n酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质 n空气中可渐变

8、为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 n水溶液变化更快水溶液变化更快 n、光、升温温及及量量、光、升温温及及量量、 等离子可促进反应进行。等离子可促进反应进行。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)14 水杨酸的氧化水杨酸的氧化 黄色 蓝至黑色 O OH O OH OH O OH HO O O O O OH O O O OH OH O OH + O HO O HO O OH O OH 或 O HO O HO O O OH 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)15 鉴别鉴别 nAspirin的水溶液加热放冷后与三氯的水溶液加热放冷后与三氯 化、溶液反应，呈紫堇色化、溶液反应，呈紫堇色 解

9、热镇痛药和非甾体抗炎药(3)16 合成合成 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)17 杂质杂质 水杨酸水杨酸 n反应的原原反应的原原 n产产品储中水解产生产产品储中水解产生Salicylic Acid n检查检查 n用、盐产生紫堇色，检游离用、盐产生紫堇色，检游离Salicylic Acid的储在的储在 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)18 过敏性杂质过敏性杂质 n合成中可能有乙酰水杨酸酸酐产合成中可能有乙酰水杨酸酸酐产 物生成物生成 n可引起过敏反应可引起过敏反应 n含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则）时，则 无影响无影响 O OH O O O O O + O O O O O O O

10、解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)19 其它杂质其它杂质 n药典规定应检碳酸钠中不溶药典规定应检碳酸钠中不溶 物物 O O O + + O O O + OH OH O O O O O OH O O OH O O O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)20 代谢主产物代谢主产物 水杨酸 salicylic acid 阿司匹林 acetylsalicylic acid O N H OH OH O O OH OH O OH O O Glycin O OH OGluc O OGluc OH O OH OH HO 水杨酰甘氨酸 salicylglycine 水杨酸葡萄糖醛酸 glucuronide 水杨酸葡

11、萄糖醛酸 glucuronide 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)21 aspirin的作用模式的作用模式 COOH O C O CH3 乙酰基转移 到环氧化酶上 aspirin H2O 环氧化酶 （活性形式） 乙酰环氧化酶 （非活性） COOH OH CH3COOH salicylic acid 作为酰化剂作为酰化剂 磷脂（细胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位点 作用位点 加剧炎症反应 促进血小板聚集， 形成血栓 导致发热， 及痛觉敏感

12、解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)22 临床应用临床应用 n年来的临床应用，证为有年来的临床应用，证为有 效的解热镇痛药效的解热镇痛药 n现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头 痛、神经痛、关节痛、急性和慢性痛、神经痛、关节痛、急性和慢性 风湿痛及类风湿痛等风湿痛及类风湿痛等 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)23 老药新用途老药新用途 n用于于心血管系统疾的的预和用于于心血管系统疾的的预和 治疗治疗抗心栓抗心栓 n最近研还还证：对结肠肠有最近研还还证：对结肠肠有 的预作用的预作用 n其应用用范不不被被拓其应用用范不不被被拓 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)24 作用靶点作用靶点

13、n不可逆的花不可逆的花 生四烯酸环氧酶生四烯酸环氧酶 抑制剂抑制剂 n抑制心血小抑制心血小 中心栓素中心栓素A2 （TXA2）的合成）的合成 n具有强效的具有强效的抗血抗血 小板凝聚小板凝聚作用作用 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)25 不良反应不良反应 n阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性（pKa），解热镇痛），解热镇痛 作用比水杨酸钠强，酐作用相对较血，但若作用比水杨酸钠强，酐作用相对较血，但若 大剂量或长期使用时仍大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用对胃黏膜有刺激作用， 甚至引起出心。甚至引起出心。 n另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘 膜膜失去了

14、前列腺素对它的保护作用失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃，造成胃 部心流减少，缺心而引起溃疡。部心流减少，缺心而引起溃疡。 n游离羧基储在游离羧基储在 n 将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯） 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)26 贝诺酯贝诺酯 n采用采用前药原理前药原理和和拼合原理拼合原理，将，将阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基 和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的羟基进行缩合，得到贝诺酯贝诺酯 n口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来 的两个药物，共同发挥解热镇痛作用的两个药物，共同发挥解热镇痛作用 n酐作用

15、较血，适合老人和儿童使用酐作用较血，适合老人和儿童使用 OCOCH3 COONHCOCH3 贝诺酯，Benorilate 扑炎痛 协同前药协同前药 （Mutual Prodrug） 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)27 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)28 其它类似衍生物其它类似衍生物 COO- OCOCH3 乙酰水杨酸铝 Aluminum acetyl salicylate 2 AlOH COO- OCOCH3 赖氨匹林 Lysine Acetylsalicylate H3NCH(CH2)4NH3 COO- + COO- OH （CH3）3NCH2CH2OH + 水杨酸胆碱 Choline Sa

16、licylate F F COOH OH 二氟尼柳 Diflunisal，Dolobid 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)29 n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的 重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团 n降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺 （Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠也保留镇痛作用，且对胃肠 道几乎无刺激性，但道几乎无刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失。也基本消失。 CONH2 OH 水杨酰胺 Salicylamide 其它水杨酸衍生物其它水杨

17、酸衍生物 水杨酰胺水杨酰胺 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)30 双水杨酸酯双水杨酸酯 n将二分子水杨酸进行分将二分子水杨酸进行分 子间酯化，得到子间酯化，得到 （Salsalate） n口服后在胃中不分解，口服后在胃中不分解， 而在肠道的性条件下而在肠道的性条件下 逐渐分解成两分子水杨逐渐分解成两分子水杨 酸酸 n几乎无胃肠道的酐作用。几乎无胃肠道的酐作用。 OH CO O COOH 双水杨酸酯 Salsalate，Disalcid 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)31 对乙酰氨基酚苯胺类苯胺类 nN-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺 n(N-(4-hydroxyphenyl)acetami

18、de) n商产名：扑热息痛商产名：扑热息痛 HO H N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)32 发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺 n在在1886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺 n具很强的解热镇痛作用，称具很强的解热镇痛作用，称“退热冰退热冰” 并在临床上使用。并在临床上使用。 n其其毒性太大毒性太大 n可可致出现升、心红红白和黄黄可可致出现升、心红红白和黄黄 n在临床上已不用在临床上已不用 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)33 发现发现-非那西汀非那西汀 n后发现对氨基酚的羟基被被化后，药药作后发现对氨基酚的羟基被被化后，药药作 用增强而毒性降低，用增强而毒性降低， n在在1887年合成年合成非那西汀

19、非那西汀（Phenacetin），）， n对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显 著，著， n曾广泛用于临床曾广泛用于临床 n70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可对肾有持续性的毒性并可 可致胃肠及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃可致胃肠及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃 使用。使用。 n我国在我国在1983年废弃了该产的单方，于年废弃了该产的单方，于2003年年6月月 又停止了含有又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)34 发现发现- Paracetamol n

20、1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药 n良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 n临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛 经等，经等， n毒性低于毒性低于Phenacetin。 HO H N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)35 n在在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是 phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物的体内代谢产物 乙酰苯胺 acetanilide 非那西丁 phenacetin N H O N H O O HO H N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)36 葡萄糖醛酸结合物 主要反应

21、主要反应 引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血 引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞 N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物 GSH 肾排泄 引起肝坏死、肾 衰竭 N-乙酰半胱氨酸 HO N O OH N H O HO N H O O NH2 O N H O N O HO 肝蛋白 O N O N O HO S NH O O HO N O HO SG 主要反应 N H O Glu O O O N H O O S HO 硫酸酯 主要反应主要反应 乙酰苯胺对乙酰氨基酚 非那西丁 代谢代谢 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)37 作用特点作用特点 n解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当 n无抗炎作用

22、无抗炎作用 n对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对 Paracetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)38 合成合成 Fe,HClAcOH HO NH2 HO NO2 HO H N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)39 稳定性稳定性 n空气中稳定空气中稳定 n水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关值有关 n在在pH6时为稳定，半衰期为时为稳定，半衰期为21.8年（年（25） n在酸性及性条件下，稳定性较差。在酸性及性条件下，稳定性较差。 HO H N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)40 第 二 节 非甾体抗炎药 解热镇

23、痛药和非甾体抗炎药(3)41 炎症 n炎症炎症 n体对感感的一一预防制体对感感的一一预防制 n 主要还现为红肿，疼痛等主要还现为红肿，疼痛等 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)42 炎症的发展过程炎症的发展过程 （1 1）初期，释放炎症介质）初期，释放炎症介质 （2 2）扩张心血）扩张心血 （3 3）增加心血通透性和渗出液）增加心血通透性和渗出液 （4 4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用 （5 5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)43 抗炎药物的作用抗炎药物的作用 n治疗疗原组织统疾治疗疗原组织统疾 n如风湿、类风湿性关节炎

24、、风湿热、如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、 骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎 炎等统疾炎等统疾 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)44 抗炎药物的分类及发展抗炎药物的分类及发展 n始于始于19世纪末水杨酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin 一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗炎药物在临床上使用 n从从20世纪世纪40年代起抗炎药物的近研年代起抗炎药物的近研 和开发得到迅速发拓和开发得到迅速发拓 n主要包括：主要包括： n1、甾体消炎药、甾体消炎药，如可的松、强的松，如可的松、强的松 n2、解热镇痛药、解热镇痛药，除苯胺类，除苯胺类 n3、非甾体抗炎药、非甾

25、体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)45 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 n化学结构化学结构与皮质激素类抗炎与皮质激素类抗炎 药物不同，因此被称为非甾药物不同，因此被称为非甾 体抗炎药体抗炎药 n现在所用的大部分非甾体消现在所用的大部分非甾体消 炎药通过选择性抑制花生四炎药通过选择性抑制花生四 烯酸烯酸环氧化酶环氧化酶，而显示消炎，而显示消炎 抗风湿作用。抗风湿作用。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)46 非甾体抗炎药与前列腺素非甾体抗炎药与前列腺素 n n前列腺素前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素 E2(PGE2)致热作用致热作用强。强。 n前列腺素本身前列腺素本身

26、致痛作用致痛作用较弱，但能增强其他致较弱，但能增强其他致 痛物质例如缓激肽、痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，羟色胺等的致痛作用， 使疼痛加重。使疼痛加重。 n另外，前列腺素也是一类另外，前列腺素也是一类炎症介质炎症介质。 n非甾体抗炎药通过抑制非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶环氧合酶(COX)阻不前阻不前 列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)47 非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的分类分类 n吡唑酮类吡唑酮类 n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n芳基烷酸类芳基烷酸类 n1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类

27、 n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)48 重点学习药物重点学习药物 n吡唑酮类吡唑酮类-羟布宗羟布宗 n 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸甲芬那酸 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类-吲哚美辛吲哚美辛 n 芳基烷酸类芳基烷酸类-布洛芬布洛芬 n 1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类-吡罗昔康吡罗昔康 n 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)49 羟布宗羟布宗吡唑酮类吡唑酮类 n4-丁基丁基-1-(4-羟基苯基羟基苯基)-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 n(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2

28、-phenyl-3,5- pyrazolidinedione) n羟基保泰松羟基保泰松 N N OH O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)50 发现发现-安替比林安替比林 n1884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine） n近研奎宁类似物的过程中偶然发现的具近研奎宁类似物的过程中偶然发现的具 有有解热镇痛作用解热镇痛作用的药物的药物 N N O N N O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)51 发现发现-氨基比林氨基比林 n在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基 n 受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发 n解热镇痛作用比安替比林更好解热镇痛作用

29、比安替比林更好 n 但作用稍慢但作用稍慢 N N O N N N O N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)52 发现发现-淘汰氨基比林淘汰氨基比林 n曾广泛用于临床曾广泛用于临床 n 镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与 Aspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似 nAntipyrine和和 Aminophenazone都可引起白都可引起白 细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等 n 各国相继淘汰各国相继淘汰 N N O N N N O N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)53 发现发现-安乃近安乃近 n在在Aminophenazone的分子中引入的分子中引入 水溶性基团亚甲

30、基磺酸钠水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃最，得到安乃最 n主要用于解热主要用于解热 n毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏 症症 n水溶性大水溶性大，可以制成注射剂，可以制成注射剂 N N O NS OO O-Na+ N N O NS OO O-Na+ 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)54 发现发现-保泰松保泰松 n1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构吡唑烷二酮结构 的保泰松的保泰松 n作用类似作用类似氨基比林氨基比林 n解热镇痛作用较弱，而解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强抗炎作用较强 n临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风 n毒酐作用毒

31、酐作用较大较大 n 胃肠道酐作用及过敏反应胃肠道酐作用及过敏反应 n 对肝脏及心象有不良的影响对肝脏及心象有不良的影响 N N O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)55 发现发现-羟布宗羟布宗 n1961年发现保泰松体内的年发现保泰松体内的代谢物代谢物羟布宗羟布宗 （Oxyphenbutazone） n 具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用 n 毒性低，酐作用血毒性低，酐作用血 N N OH O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)56 发现历程发现历程 N N O 安替比林 phenazone 氨基比林 aminophenazone 安乃最 metamizole sodium N N O N

32、S OO O-Na+ N N O N N N O 安替比林 phenazone 氨基比林 aminophenazone 安乃最 metamizole sodium N N O NS OO O-Na+ N N O N N N O O 保泰松 phenylbutazone N N OH O O 羟布宗羟布宗 都具有吡唑酮的结构都具有吡唑酮的结构 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)57 酸性酸性 n3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用吡唑烷二酮类药物的抗炎作用 与化合物的与化合物的酸性酸性有密切关管有密切关管 n 二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性 n 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢

33、氧化钠和碳酸钠溶液 NH N H R H O O NH N H R O O + H NH N H R O O H + H 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)58 鉴别鉴别 n酸水解后重重，呈酸水解后重重，呈芳伯胺芳伯胺反应反应 n与亚亚酸钠钠液作用生成黄色重重与亚亚酸钠钠液作用生成黄色重重 盐盐 n与与b b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀 H N N H OH + NH2 NH2 HO N H NH2 HO N N O O OH O O OH OH + 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)59 体内代谢体内代谢 羟布宗 oxyphenbutazone - 羟基保泰松 -hydrophenyl

34、butazone 保泰松 phenylbutazone N N O O N N O O OH N N O O OGlu N N O O OH N N O O OH OH N N O O O -酮保泰松 -ketophenylbutazone N N O O OH Glu N N O O Glu 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)60 临床应用临床应用 n 5-吡唑酮类药物吡唑酮类药物具有较证显的解热，镇痛和具有较证显的解热，镇痛和 一定的抗炎作用，曾是临床上用于升热、镇痛一定的抗炎作用，曾是临床上用于升热、镇痛 的较常用药物。的较常用药物。 n由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞由于该类药物有

35、的可引起白细胞减少及粒细胞 缺乏症等缺乏症等毒酐作用毒酐作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林 已被淘汰。已被淘汰。 n临床上仍在使用的药物主要是临床上仍在使用的药物主要是安乃近安乃近 解热镇痛解热镇痛作用迅速而强大作用迅速而强大 易溶于水，易溶于水，可制成注射液可制成注射液，对顽固性发热有效，对顽固性发热有效 但仍可引起粒细胞缺乏症但仍可引起粒细胞缺乏症,需需慎用慎用。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)61 构效关系构效关系 吡咯、异f唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性 1 2 3 4 5 N N O O OH活性增加 , CH3,NH2也有活性 H,活性增加 , CH

36、3取代活性消失 丙基、烯丙基也有抗 炎作用, -羟基正丁基 无活性, -酮基正丁基 活性增加 Cl, 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)62 甲芬那酸甲芬那酸邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 nN-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基-苯甲酸苯甲酸 n(2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid) OOH H N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)63 发现发现 n采用采用生物电子等重原药生物电子等重原药设计设计 n以重原子取代以重原子取代Salicylic acid中氧原子的衍中氧原子的衍 生物生物 n较较Salicylic acid类药物并无证显的优类药物并无

37、证显的优 点点 HOO OO OOH H N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)64 结构特点结构特点 n苯环与邻氨基苯甲酸不共共平苯环与邻氨基苯甲酸不共共平 n 由于位阻由于位阻 n可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求 OOH H N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)65 体内代谢体内代谢 OOGlu H N OH H N OH O O OOGlu H N OH OOH H N HO OOH H N 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)66 同类药物同类药物 nN-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇 痛作用，也称为痛作

38、用，也称为灭酸类药物。灭酸类药物。 n酐作用酐作用较多，主要是胃肠道障碍如恶于、呕吐、腹泻、较多，主要是胃肠道障碍如恶于、呕吐、腹泻、 食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症 n临床上已渐少用。临床上已渐少用。 O OH NH ClCl O OH NH F F F O OH NH Cl 甲氯芬那酸 meclofenamic acid 氟芬那酸 flufenamic acid 氯芬那酸 chlofenamic acid 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)67 构效关系构效关系 OOH H N n重原子若以重原子若以O，S， CH2，SO2， NCH3或或COCH3置

39、置 换，活性降低换，活性降低 若将氨基移到羧基的若将氨基移到羧基的 对位或间位，与对位或间位，与 Salicylic Acid结构相结构相 似性降低，活性消失。似性降低，活性消失。 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)68 吲哚美辛吲哚美辛 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3- 乙酸乙酸 n(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl- 1H-indole-3-acetic acid) N O OHO O Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)69 发现发现 5-羟色胺羟色胺（Serotonin

40、，5HT）为炎症的化）为炎症的化 学致痛物质学致痛物质 n5-羟色胺的体内生物来源与羟色胺的体内生物来源与色氨酸色氨酸 （Tryptophan）有关）有关 n风湿疾患者体内色氨酸代谢水共较升风湿疾患者体内色氨酸代谢水共较升 N H NH2HO N H HO O OH NH2 5-羟色胺 serotonin 色氨酸 tryptophan 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)70 发现发现 n对吲哚乙酸类衍生物进行了近研对吲哚乙酸类衍生物进行了近研 n300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到 Indometacin N O OHO O Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)71 作用机制作用机制

41、 n不能能抗不能能抗5-HT，不能纠正色氨，不能纠正色氨 酸的异常代谢酸的异常代谢 n偶然性偶然性 n能抑制能抑制prostaglandins的生物合成的生物合成 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)72 酸性酸性 npKa = 4.5 n几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液 N O OHO O Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)73 水解性水解性 n可被强酸或强水解可被强酸或强水解 n 水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定 n室温空气中稳定，但对、敏感室温空气中稳定，但对、敏感 N O OHO O Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)74 吸收与代谢吸收与代谢

42、n口服服吸迅速口服服吸迅速 n23血时心药浓温达峰值血时心药浓温达峰值 n与心血红白升温结合（与心血红白升温结合（97%） n酸性物质（酸性物质（pKa=4.5） n代谢失活，代谢失活， n 大大50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物 n 10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)75 体内代谢体内代谢 N O OGluO O Cl N O OHO O Cl N O OHHO O Cl N H O OGluHO N H O OHHO N H O OHO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)76 作用特点作用特点 n强力强力的镇痛消炎药的镇痛消炎药 n 为保泰松的为保泰松的25

43、倍倍 n 解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol n 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍 n治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 n具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大 n 对肝功能和造心管系也有影响。对肝功能和造心管系也有影响。 n 毒酐作用较大毒酐作用较大 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)77 同类药物 n齐多美辛齐多美辛为为indomethacin中氯原子以叠重基中氯原子以叠重基 取代的化合物，比取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用的抗炎作用 强，且毒性较低。强，且毒性较低。 n舒林酸舒林酸

44、临床使用时，起效慢，作用持久，酐作临床使用时，起效慢，作用持久，酐作 用血，耐受性较好用血，耐受性较好 舒林酸 sulindac 齐多美辛 zidometacin OHF O S O N OHO O O N3 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)78 合成合成 N O Cl O N HN N O O H HN NH2 O NH2 O N O O Cl OHO N O Cl O NH2 Cl O Cl N 1.NaNO2,HCl OH O O HA c HCl 2.SnCl2 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)79 布洛芬布洛芬芳基烷酸类芳基烷酸类 na a-甲基甲基-4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯

45、乙酸 n(a a-methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acid) n别名：异丁苯丙酸别名：异丁苯丙酸 O OH 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)80 发现发现 n近研某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和近研某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和 苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用。具有抗炎作用。 O OH 4-异丁基苯乙酸 ibufenac O OH O OH 布替布芬 butibufen 布洛芬布洛芬 消炎作用增强消炎作用增强 毒性降低毒性降低 首先应用于临床首先应用于临床 大剂量服用时使大剂量服用时使 谷草转氨酶增升谷草转氨酶增

46、升 致溃疡作用较轻致溃疡作用较轻 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)81 代谢代谢 n主要代谢产物为主要代谢产物为S（）（）-构型构型 nR（）异构体在体内可以转化为（）异构体在体内可以转化为S（）（）-异异 构体构体 n在体内这两一异构体生物活性为等价的在体内这两一异构体生物活性为等价的 O OH OH O HO O OHO O OH HO O OH O OH OH O OHHO () isomer major () isomer ()ibuprofen 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)82 合成合成 OH O H O 1.NaOH 2.HCl O O O O Na-C A lCl3 ClCH2C

47、OOC2H5 CH3CH2ONa CH2CHCH3CH3COCl 1.AgNO3,OH 2.H Darzen缩合缩合 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)83 类似药物类似药物 名称 结构式 抑制鹿角菜水肿 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3C CH3 O OH CH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OH F CH3 O 5 4.2 非诺洛芬 Fenoprofen OH CH3 O O 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OH CH3 O O 1.5 4.55 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)84 萘普生 Naproxen

48、 OH CH3 O O H3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOH CH3 O O - 3.0 吡洛芬 Pirprofen N OH CH3 O Cl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen N OH CH3 O O 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONa CH3 O O - - 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)85 构效关系构效关系 nAr为一共平结构芳香环或芳杂环。为一共平结构芳香环或芳杂环。 n羧基与芳香环羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧之间相距一个或一个以上碳原子；在羧 基的基的位有一个甲基位有一个甲基，以限制羧基的

49、自由旋转，使其保，以限制羧基的自由旋转，使其保 持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。 n在芳环（通常是苯环）上可以引入一个在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团疏水基团，可以，可以 在羧基的对位或间位活性均有所加强。在羧基的对位或间位活性均有所加强。 n在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一 个服电子基团，如个服电子基团，如F, Cl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。 Ar O OH X S构型 对位也可以取代 芳基、杂环、脂环等 引入甲基或乙基 非共平面间位F，

50、 Cl，活性增强 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)86 萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 O O OH H O O 萘丁美酮 nambumetone n萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药非酸性非甾体抗炎药 n胃肠道刺激作用血胃肠道刺激作用血 n体内被代谢成体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效 n生物前体药物生物前体药物成功设计的用例成功设计的用例 萘普生萘普生 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)87 双氯芬酸钠双氯芬酸钠芳基乙酸芳基乙酸 类类 n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠 n(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) aminobenz

51、eneacetic acid) ONa NH ClCl O 与芳基烷酸类的区别？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)88 空间结构空间结构 n两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯 乙酸中的苯环乙酸中的苯环非共共平非共共平 n有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部 分结合分结合 ONa NH ClCl O 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)89 作用机制作用机制 n它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性升它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性升 n作用制：作用制： n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶管系环氧酶管系，可致，可致 prostaglandin

52、s和心血小生成的减少。和心血小生成的减少。 n抑制抑制脂氧酶脂氧酶，该酶能可致白三烯的生成，特，该酶能可致白三烯的生成，特 别对白三烯别对白三烯B4的抑制作用更强。的抑制作用更强。 n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的的释放和刺激花生四烯酸的 摄入，结果可致花生四烯酸数量的减少摄入，结果可致花生四烯酸数量的减少 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)90 磷脂（细胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位点 作用位点 加剧炎症反应 促进

53、血小板聚集， 形成血栓 导致发热， 及痛觉敏感 作用强作用强 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)91 合成合成 NaOH Cl Cl N O AlCl3 ClCH2COCl OH ClCl ONa O NH ClCl NH2 H N Cl Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)92 吡罗昔康吡罗昔康 昔康类昔康类 n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪- 3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物 n(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dio

54、xide) n别名炎痛昔康别名炎痛昔康 S N N H N OOH OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)93 发现发现 n为了得到为了得到不含羧酸不含羧酸的的 抗炎药抗炎药 n20世纪世纪70年代，年代， Pfizer公司，筛选了不公司，筛选了不 同结构的同结构的苯并杂环化苯并杂环化 合物合物后而得到的一类后而得到的一类 抗炎药抗炎药 S N N H N OOH OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)94 酸性酸性 N H N S N O- O OO S N OH N H ON OO H+ N H O S N O OO N S N O N OHN OO 酸性烯醇羟基酸性烯醇羟基 解热镇痛药和非甾

55、体抗炎药(3)95 作用机制作用机制 n抑制多核白细胞向炎症抑制多核白细胞向炎症 部位迁移和抑制这些细部位迁移和抑制这些细 胞中溶酶体酶的释放胞中溶酶体酶的释放 n抑制诱可心血小的聚集抑制诱可心血小的聚集 n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶环氧酶 的活性，的活性， n从而从而抑制抑制 prostaglandins的生物的生物 合成合成。 S N N H N OOH OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)96 代谢代谢 O O S N OH N H ON O O S N OH N H ON OH OH O S N OH N H ON O S N NN O OO S N OH OH O OO S

56、N O OO S NH OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)97 合成合成 N NH2 S N O OO OO DMF ClCH2COOC2H5 S NNa OO O NaOH (CH3)2SO4 C2H5ONa S NH O O OH OO S N OH N H ON OO S N OH O O OO 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)98 构效关系构效关系 nR1为甲基时，活性强为甲基时，活性强 n而而R则可以是芳核或芳杂环则可以是芳核或芳杂环 S N OH R1 N R O OO oxicams 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)99 同类药物同类药物 舒多昔康 sudoxicam 依索昔康 i

57、soxicam 噻吩昔康 tenoxicam 美洛昔康 meloxicam H S N OH N ON S OO N H S N OHON S OO H S N OH N O O N OO H S N OH N ON S OO 环系电子等排体的应用环系电子等排体的应用 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)100 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n吡唑酮类吡唑酮类 n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n芳基烷酸类芳基烷酸类 n1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 共同的副作用：共同的副作用： 胃肠道反应胃肠道反应 解热镇痛药和非甾体抗炎药(

58、3)101 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n前列腺素前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损是产生炎症的介质，当细胞膜受到损 伤时，便可释放伤时，便可释放prostaglandins。 n体内的花生四烯酸（体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（）经环氧化酶（COX） 的作用转化为的作用转化为prostaglandins。 n非甾体抗炎药的作用制主要是非甾体抗炎药的作用制主要是抑制抑制COX，减，减 少了少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的合成，从而起到了抗炎 的作用。的作用。 n最年来发现，最年来发现，COX至少有两一异构体储在，即至少有两一异构体储在，即 COX-1和

59、和COX-2 n经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了抑制了 COX-2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)102 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径 磷脂（细胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位点 作用位点 加剧炎症反应 促进血小板聚集， 形成血栓 导致发热， 及痛觉敏感 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3)103 COX-1和COX-2 nCOX-1和和COX-2

60、是一一结合在细胞膜上的心红糖红白，是一一结合在细胞膜上的心红糖红白， 分子量在分子量在71ku左右。左右。都能将花生四烯酸氧化成都能将花生四烯酸氧化成PGG2， 并转化为并转化为PGH2， nCOX-1和和COX-2属于属于不同的基因还达不同的基因还达。 n COX-1：基础性：基础性 COX-2：诱可性的：诱可性的 nCOX-1在正常在正常静态条件下静态条件下就储在与胃肠道、肾脏和心就储在与胃肠道、肾脏和心 栓烷栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏心合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏心 流和促进心血小聚集等内环境稳定作用。流和促进心血小聚集等内环境稳定作用。 nCOX-2在正常