胰岛素口服降糖药课件

1、胰岛素口服降糖药1 第三十二章第三十二章 胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药 糖尿病糖尿病：胰岛素分泌绝胰岛素分泌绝 对或相对不足对或相对不足, 引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊 乱的疾病。乱的疾病。 糖尿病诊断标准被确定为糖尿病诊断标准被确定为 任何时候血糖任何时候血糖11.1毫摩尔毫摩尔/升升(200毫克毫克/分升分升)， 和和(或或)空腹血糖空腹血糖7.0毫摩尔毫摩尔/升升(126毫克毫克/分升分升)， 则可以诊断为糖尿病则可以诊断为糖尿病 胰岛素口服降糖药2 胰腺胰腺 pancreas 胰岛素口服降糖药3 糖尿病糖尿病 分类分类 型型(insulin-depend

2、ent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰 岛素抵抗岛素抵抗(INR) 胰岛素口服降糖药4 Type I or insulin-dependent diabetes mellitus is the result of a frank deficiency of insulin. The onset of this disease typ

3、ically is in childhood. It is due to destruction pancreatic B cells, most likely the result of autoimmunity to one or more components of those cells. Many of the acute effects of this disease can be controlled by insulin replacement therapy. Maintaining tight control of blood glucose concentrations

4、by monitoring, treatment with insulin and dietary management will minimize the long-term adverse effects of this disorder on blood vessels, nerves and other organ systems, allowing a healthy life. 胰岛素口服降糖药5 Type II or non-insulin-dependent diabetes mellitus begins as a syndrome of insulin resistance

5、. That is, target tissues fail to respond appropriately to insulin. Typically, the onset of this disease is in adulthood. Despite monumental research efforts, the nature of the defect has been difficult to ascertain - in some patients, the insulin receptor is abnormal, in others, one or more aspects

6、 of insulin signalling is defective, and in others, no defect has been identified. Because there is not, at least initially, an inability to secrete adequate amounts of insulin, insulin injections are not useful for therapy. Rather the disease is controlled through dietary t h e r a p y a n d h y p

7、o g l y c e m i c a g e n t s . 胰岛素口服降糖药6 胰岛素口服降糖药7 糖尿病治疗方法及展望糖尿病治疗方法及展望 型糖尿病型糖尿病 普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法( 猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造( 猪胰岛素猪胰岛素 链第链第 30 位的位的 丙氨酸用苏氨酸代替丙氨酸用苏氨酸代替) 重组重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素口服降糖药8 胰岛素口服降糖药9 胰岛素口服降糖药10 型糖尿病型糖尿病 控制饮食控制饮食 药物治疗药物治疗 常用药物种类常用药物种类 磺酰脲类磺酰脲类 双

8、胍类双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗胰岛素治疗 胰岛素口服降糖药11 第一节第一节 胰岛素胰岛素 胰岛素口服降糖药12 胰岛素的结构胰岛素的结构 n分子量为分子量为 58kD 的酸性蛋白质的酸性蛋白质 n由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连 nA 链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基 nB 链有链有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。 胰岛素口服降糖药13 胰岛素口服降糖药14 胰岛素口服降糖药15 （1）糖代谢：增加全身组织（脑除

9、外）对葡萄）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄 糖的摄取和利用，减少血糖的来源。糖的摄取和利用，减少血糖的来源。 1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体 （Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。）转运葡萄糖进入细胞内。 2. 促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。 3. 促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。 4. 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。 5. 抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶 作用作用 胰岛素口服降糖药16 Insulin-medi

10、ated glucose uptake - Insulin binding to the insulin receptor induces a signal transduction cascade which allows the glucose transporter (GLUT4) to transport glucose into the cell. 胰岛素口服降糖药17 糖酵解糖酵解 糖异生糖异生 丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶 磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶羧激酶 1,6-二磷酸果糖磷二磷酸果糖磷 酸酶酸酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 丙酮酸激酶丙酮酸激酶 6-磷酸果糖激酶

11、磷酸果糖激酶-1 己糖激酶己糖激酶 18胰岛素口服降糖药 血血 糖糖 食食 物物 糖糖 消化，消化， 吸收吸收 肝糖原肝糖原 分解分解 非糖物质非糖物质 糖异生糖异生 氧化氧化 分解分解 CO2 + H2O 糖原合成糖原合成 肝（肌）糖原肝（肌）糖原 磷酸戊糖途径等磷酸戊糖途径等 其它糖其它糖 脂类、氨基酸合成代谢脂类、氨基酸合成代谢 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 血糖来源和去路血糖来源和去路 血液中的葡萄糖浓度血液中的葡萄糖浓度 ：3.8-6.1mmol/L 胰岛素口服降糖药19 胰岛素口服降糖药20 （2）脂肪代谢）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。脂肪合成增加，分解减少。 （3）蛋白质代谢：

12、）蛋白质代谢： 蛋白质合成增加，分解减少。蛋白质合成增加，分解减少。 （4）钾离子转运：）钾离子转运： 促进促进K+进入细胞，有降血进入细胞，有降血K+作用。作用。 （5）长时间作用）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。 胰岛素口服降糖药21 作用机制作用机制 n 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 n两个两个 -亚单位亚单位 n两个两个 -亚单位亚单位 n -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 n -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪 氨酸蛋白激酶。氨酸蛋

13、白激酶。 胰岛素口服降糖药22 胰岛素口服降糖药23 S SS S SS P P P P 亚单位TPK激活 IRS SH2域蛋白 对激酶和磷酸酶的作用对激酶和磷酸酶的作用 改变关键酶的磷酸化方式改变关键酶的磷酸化方式 补充葡萄糖补充葡萄糖 转运蛋白转运蛋白 Ras G摄取摄取+ G利用利用+ G生成生成- 作用于作用于 DNA及及RNA 作用于关键作用于关键 酶的合成酶的合成 生长和基生长和基 因表达因表达 G 血糖下降血糖下降 胰岛素口服降糖药24 体内过程体内过程 n 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 n 静注作用出现快，血浆静注作用出现快，血浆 t

14、 仅为仅为 5-6 分钟。分钟。 n主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢 酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解 成短肽或氨基酸。成短肽或氨基酸。 胰岛素口服降糖药25 临床应用临床应用 1. 糖尿病糖尿病 n重症糖尿病重症糖尿病 (IDDM, 型）型） （1）经饮食及口服降糖药未能控制的）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。 （2）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病 （3）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病）经饮食

15、及口服降糖药无效的糖尿病 （4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病尿病 胰岛素口服降糖药26 胰岛素口服降糖药27 代谢定位：代谢定位： 生成：生成：肝细胞线粒体肝细胞线粒体 利用：利用：肝外组织细胞线粒体肝外组织细胞线粒体 酮体的生成和利用酮体的生成和利用 CH3-C-CH2-COOH O CH3-C-CH2-COOH OH CH3-C-CH3 O 乙酰乙酸 -羟丁酸 丙酮 30% 70% 微量 胰岛素口服降糖药28 CO2 CoASH CoASH NAD+ NADH+H+ -羟丁酸羟丁酸 脱氢酶脱氢酶 HMGCoA 合酶合酶 乙酰乙酰乙酰乙

16、酰CoA 硫解酶硫解酶 HMGCoA 裂解酶裂解酶 酮体的生成酮体的生成 CHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO CHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO = = OOCHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO CHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 CSCoA CSCoA ( ( 乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰CoACoA ) ) = = OO = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 CSCoA CSCoA ( ( 乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰CoACoA )

17、) = = OO = = OO = = OO = = OO HOCCHHOCCH 2 2 CCHCCH 2 2 CSCoACSCoA ( (HMGCoAHMGCoA) ) CHCH 3 3 OHOH 羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸单单酰酰羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸单单酰酰CoACoA = = OO = = OO HOCCHHOCCH 2 2 CCHCCH 2 2 CSCoACSCoA ( (HMGCoAHMGCoA) ) CHCH 3 3 OHOH 羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸单单酰酰羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸单单酰酰CoACoA = = OO = = OO = = OO = = OO CHCH 3 3 C

18、HCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 OHOH CHCH 3 3 CHCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 CHCH 3 3 CHCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 OHOH CHCH 3 3 CCHCCH3 3 丙丙酮酮丙丙酮酮 = = OO CHCH 3 3 CCHCCH3 3 丙丙酮酮丙丙酮酮 CHCH 3 3 CCHCCH3 3 丙丙酮酮丙丙酮酮 = = OO = = OO CHCH 3 3

19、CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO = = OO = = OO = = OO 胰岛素口服降糖药29 NAD+ NADH+H+ 琥珀酰琥珀酰CoA 琥珀酸琥珀酸 CoASH+ATP PPi+AMP CoASH 酮体的利用酮体的利用 琥珀酰琥

20、珀酰CoA转硫酶转硫酶 （心、肾、脑及骨（心、肾、脑及骨 骼肌的线粒体）骼肌的线粒体） 乙酰乙酰乙酰乙酰CoA 硫激酶硫激酶 （肾、心和脑（肾、心和脑 的线粒体）的线粒体） CHCH 3 3 CHCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 OHOH CHCH 3 3 CHCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 CHCH 3 3 CHCHCHCH 2 2 COOH COOH D(D(- -) )- - - -羟羟丁丁酸酸羟羟丁丁酸酸 OHOH CHCH 3 3 CCHCCH 2

21、 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 COH COH 乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酰酰乙乙酸酸 = = OO = = OO = = OO = = OO CHCH 3 3 CCHCCH 2 2 CSCoA CSCoA ( ( 乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰CoACoA ) ) = = OO = = OO CHCH 3 3 CC

22、HCCH 2 2 CSCoA CSCoA ( ( 乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰乙乙酰酰CoACoA ) ) = = OO = = OO = = OO = = OO CHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO 2CH CH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO CHCH 3 3 CSCoA CSCoA = = OO = = OO 2 乙酰乙酰乙酰乙酰CoA硫解硫解 酶酶（心、肾、脑及（心、肾、脑及 骨骼肌线粒体）骨骼肌线粒体） 胰岛素口服降糖药30 酮体生成的生理意义酮体生成的生理意义 * 是是肝脏输出能源肝脏输出能源的一种形式。尤其是长期饥的一种形式。尤其是长期饥 饿时的饿时的

23、脑组织脑组织的重要能源。的重要能源。 * 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。 酮症酸中毒酮症酸中毒酮尿酮尿 胰岛素口服降糖药31 2. 其他其他 （1）高钾血症高钾血症 （2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾极化液极化液 n由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与 KCl 组成组成 n纠正胞内缺纠正胞内缺 K+ n提供能量，提供能量， 防治心律失常，减少死亡率。防治心律失常，减少死亡率。 胰岛素口服降糖药32 不良反应不良反应 1. 低血糖反应低血糖反应： 及早发现，严重者立即注射及早发现，

24、严重者立即注射 50%葡萄糖葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷 2. 过敏反应：过敏反应： 异体蛋白进入人体所致异体蛋白进入人体所致 3. 胰岛素耐受性胰岛素耐受性 4. 局部反应：局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等红肿、硬结和脂肪萎缩等 胰岛素口服降糖药33 低血糖症状 发抖发抖 出虚汗出虚汗 心跳加快心跳加快头晕想睡头晕想睡焦虑不安焦虑不安饥饿饥饿 情绪不稳情绪不稳头疼头疼四肢无力四肢无力视觉模糊视觉模糊 33 胰岛素口服降糖药34 制剂制剂 胰岛素口服降糖药35 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 常用药物种类常用药物种类 磺酰脲类磺酰脲类

25、 双胍类双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素口服降糖药36 一、磺酰脲类一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone) 胰岛素口服降糖药37 (一一) 药理

26、作用机制药理作用机制 1. 降血糖降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛 细胞）细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高 靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR 的数目和亲和力）的数目和亲和力） 2. 对水排泄的影响对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用 胰岛素口服降糖药38 磺酰脲类药物的降糖机制磺酰脲类药物的降糖机制 胰岛素口服降糖药39 (二二) 临床应用临床应用 糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依胰岛功能尚存

27、的，饮食控制无效的非胰岛素依 赖型糖尿病。赖型糖尿病。 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。 氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，治疗分泌，治疗尿崩症。尿崩症。 胰岛素口服降糖药40 二二. . 双胍类双胍类 1. 减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收 2. 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 3. 促进肝对葡萄糖的摄取促进肝对葡萄糖的摄取 4. 增加靶组织对胰岛素的敏感性增加靶组织对胰岛素的敏感性 5. 降低胰高血糖素降低胰高血糖素 (一一) 药理作用机制药理作用机制 胰岛素口服降糖药41 临床应用临床

28、应用 肥胖的肥胖的型型糖尿病或饮食控制未成功糖尿病或饮食控制未成功 病人病人 不良反应不良反应 可出现罕见的乳酸血症及酮尿可出现罕见的乳酸血症及酮尿 胰岛素口服降糖药42 三三. -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 新型口服降糖药新型口服降糖药 机制：机制： 在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水 化合物的化合物的 - 葡萄糖苷酶，使淀粉、糊葡萄糖苷酶，使淀粉、糊 精、双糖在小肠的吸收减少。精、双糖在小肠的吸收减少。 胰岛素口服降糖药43 Comparison of Starch and Cellulose 胰岛素口服降糖药44 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶 u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹拜唐苹 寡糖寡糖 小肠细胞小肠细胞 餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低 胰岛素