医学遗传学11单基因病(2)精编版

1、第二节第二节 先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷前言前言先天性代谢缺陷的共同规律先天性代谢缺陷的共同规律糖代谢疾病糖代谢疾病氨基酸代谢疾病氨基酸代谢疾病前前 言言 先天性代谢缺陷（先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷使后代产生相应的先天性代谢

2、缺陷（或遗传性酶病（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。）。 首先提出首先提出“先天先天性代谢缺陷性代谢缺陷”概概念的念的Garrod一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷先天性代谢缺陷疾病的类型先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病维

3、生素代谢遗传病 金属代谢遗传病金属代谢遗传病 药物代谢遗传病药物代谢遗传病 二、糖代谢障碍二、糖代谢障碍（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症（galactosemia） 遗传学遗传学 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为发病率约为1/50000 。二、糖代谢病（一）半乳糖血症具三种亚型：I; II; III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶*磷酸葡萄糖变位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶I型II

4、型III型9p1317q241p35-36半乳糖代谢途径*具有多态性发病机制发病机制 半乳糖和半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。排出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。等。临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。水、智力发育不全等。半乳糖血症半乳糖血症 诊诊 断断实验

5、室检查实验室检查 测定酶活性测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量磷酸的含量预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。细胞培养物的酶学分析行产前诊断。（二）蚕豆病（二）蚕豆病（葡萄糖（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。缺陷。

6、 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。尤其是广东。发病机制发病机制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，导致缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链链93位半胱氨酸巯基氧化，位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。临床表现临床表现

7、常见于常见于10岁以下小儿，岁以下小儿，1-5岁为发病高峰。进食蚕豆岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出

8、胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后疗，发病后1-2天内就会死亡。天内就会死亡。 三、氨基酸代谢障碍三、氨基酸代谢障碍（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于定位于12q24.1。 国外发病率约国外发病率约1/4 5001/100 000，我国发病率约为，我国发病率约为1/16 500。 发

9、病机制发病机制 PKU患者苯丙氨酸羟化酶患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者基因突变使患者肝脏内肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病苯丙氨酸羟化酶缺乏临床表现临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头

10、发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。严重的智力发育障碍。 PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色虹膜色素减退，头发呈赤褐色诊断诊断 临床表现临床表现 新生儿筛查新生儿筛查 尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验 血氨基酸分析血氨基酸分析 酶学分析酶学分析 DNA分析分析治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行目前临床上常在婴儿

11、出生后立即进行PKU的的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。可以达到临床痊愈。 右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。 （二）白化病（二）白化病（albinism）遗传学遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基；致病基因定位于因定位于11q14-q21。发病机制发

12、病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。素缺乏。 酪氨酸酶酪氨酸酶临床表现临床表现 全身白化；视网膜全身白化；视网膜无色素，畏光。无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素（三）尿黑酸尿症（三）尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学遗传学 本病呈常染色体隐性遗传，本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。，患者尿黑酸氧化酶缺陷。发病机制发病机制尿黑酸氧化酶临床表现临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（病人的尿中含有尿黑酸