最新肝内胆汁淤积武汉PPT文档

1、肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管系统的解剖胆管系统的解剖胆汁的转运胆汁的转运, 代谢代谢, 排泄过程排泄过程ihc 的发生机制的发生机制ihc 的临床特点的临床特点ihc 的病因分型的病因分型ihc 的治疗的治疗腺苷蛋氨酸的地位腺苷蛋氨酸的地位胆小管的组织解剖胆小管的组织解剖相邻肝细胞膜形成由紧密连接相邻肝细胞膜形成由紧密连接, 桥粒组成的连接复合体桥粒组成的连接复合体, 封闭胆小管周围的细胞间隙封闭胆小管周围的细胞间隙, 防止胆汁外溢防止胆汁外溢hering canal, 卵圆细胞卵圆细胞, 胆管上皮细胞胆管上皮细胞相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道,

2、0.5 1 m肝细胞胆小管面形成许多微绒毛肝细胞胆小管面形成许多微绒毛, 突入管腔突入管腔基底 (肝窦面)膜顶端 (毛细胆管面) 膜侧膜胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管hering 管胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管hering 管肝细胞肝细胞胆汁胆汁炎症炎症, 药物药物酒精酒精, 胆酸胆酸激素激素psc, pficbric, icp 囊性纤维化囊性纤维化pbc胆石胆石肿瘤肿瘤pfic: 家族性进展性肝内胆汁淤积; bric: 良性复发性肝内胆汁淤积; icp:妊娠肝内胆汁淤积;胆红素的分类胆红素的分类非结合胆红素非结合胆红素血红蛋白形成的游离胆红素血红蛋白

3、形成的游离胆红素, , 间接胆红素间接胆红素脂溶性脂溶性, 与白蛋白配位结合在血循环中运输与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成, 直接胆红素直接胆红素胆红素葡萄糖醛酸脂胆红素葡萄糖醛酸脂, 约占胆红素总量的约占胆红素总量的 75%胆红素双醛糖酸脂胆红素双醛糖酸脂, 占正常胆汁的占正常胆汁的 70%-80%胆红素单醛糖酸脂胆红素单醛糖酸脂, 占占 20%-30%蛋白非结合型胆红素蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素 胆红素高效液相色谱分析胆红素高效液相色谱分析

4、-组份胆红素组份胆红素-非结合胆红素非结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素-即单葡萄糖醛酸结合胆红素即单葡萄糖醛酸结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素-即双葡萄糖醛酸结合胆红素即双葡萄糖醛酸结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成凡登白试验直接反应凡登白试验直接反应胆蛋白胆蛋白 - 与血清蛋白牢固结合与血清蛋白牢固结合, 不能被肝细胞摄取不能被肝细胞摄取肝炎肝炎, 肝硬化肝硬化, 胆汁淤积随病情进展逐渐增高胆汁淤积随病情进展逐渐增高 8-90%清除率低清除率低, 尿结合胆红素消失尿结合胆红素消失, 血浆中仍可测出血浆

5、中仍可测出血清蛋白配位结合点血清蛋白配位结合点ligand binding sites on serum albumincarter dc, advances in protein chemistry (45); 1994肝细胞内外胆红素的转运肝细胞内外胆红素的转运bilirubin胆汁转运机制胆汁转运机制血窦面胞膜血窦面胞膜na+/k+atp 酶酶 - 维持膜两侧电化学梯度维持膜两侧电化学梯度na+牛磺胆酸盐复合转运多肽牛磺胆酸盐复合转运多肽 (ntcp)有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽 (otap) na 无关转运蛋白无关转运蛋白 - 有机阴离子有机阴离子, 胆汁酸和胆红素胆汁酸和胆红

6、素有机阳离子转运泵有机阳离子转运泵 (oct 1)na 相关转运蛋白相关转运蛋白 - 甘氨酸甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸牛磺酸结合胆汁酸胆汁转运机制胆汁转运机制毛细胆管面胞膜毛细胆管面胞膜多重耐药蛋白多重耐药蛋白 (mdr) i 大分子疏水大分子疏水 (阳离子阳离子) 化合物化合物多重耐药蛋白多重耐药蛋白 (mdr) iii分泌磷脂酰胆碱分泌磷脂酰胆碱多重耐药相关蛋白多重耐药相关蛋白 (mrp)有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白 - 胆红素胆红素-葡萄糖醛酸化合物葡萄糖醛酸化合物小胆管胆盐外运泵小胆管胆盐外运泵 (bsep)氯氯/碳酸氢盐交换泵碳酸氢盐交换泵 (ae2)囊性纤维化跨膜传导调节蛋白

7、 (cftr)胆汁转运机制胆汁转运机制肝细胞内胆汁酸转运肝细胞内胆汁酸转运3- -羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体内质网膜微粒体囊泡胞转囊泡胞转远端小胆管细胞远端小胆管细胞阴离子交换泵阴离子交换泵 (ae2)na+/h+交换交换; na+/hco3-同向转运同向转运胆汁酸胆胆汁酸胆 - 肝短路肝短路主动交换吸收熊去氧胆酸主动交换吸收熊去氧胆酸胆红素的转运胆红素的转运 代谢代谢非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经经 disse 间隙到肝细胞的微突而被摄取间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞进入肝细胞后后, 由胞质由胞质载体蛋白载体蛋白 y 和和 z 携带运携带运到

8、光面内质网内的线粒体部分到光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶催化催化结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突微突bilirubin先天性胆红素代谢异常先天性胆红素代谢异常慢性非溶血性非结合型高胆红素血症慢性非溶血性非结合型高胆红素血症 udp-葡萄糖醛酸转移酶缺乏葡萄糖醛酸转移酶缺乏/缺陷缺陷gilberts 综合征综合征 (家族性溶血性黄疸家族性溶血性黄疸)crigier-najjar 综合征综合征 i 型型crigier-najjar 综合征综合征 ii 型型遗传性结合型高胆红素血症遗传性结合型高胆红素血症 结合

9、胆红素排泌功能障碍结合胆红素排泌功能障碍dubin-johnson 综合征综合征 (膜载体膜载体, 微绒毛微绒毛)rotors 综合征综合征 (载体蛋白载体蛋白)gilberts 综合征综合征crigier-najjar 综合征综合征 i 型型crigier-najjar 综合征综合征 ii 型型发病率发病率 7%人群人群极罕见极罕见不常见不常见遗传因素遗传因素常染色体两性遗传常染色体两性遗传?常染色体隐性常染色体隐性遗传遗传常染色体隐性常染色体隐性遗传遗传胆红素水平胆红素水平*餐后或无溶血时餐后或无溶血时207-45, 通常通常20临床特点临床特点常早年发病常早年发病, 常在饥常在饥饿后出现

10、饿后出现婴幼儿婴幼儿, 青壮年青壮年黄疸或核黄疸黄疸或核黄疸通常为无症状通常为无症状性黄疸性黄疸相关检查相关检查 50%患者轻度溶血患者轻度溶血, bsp 清除率清除率 40%无无无无苯巴比妥试验苯巴比妥试验阳性阳性阴性阴性阳性阳性治疗治疗无需治疗无需治疗首选肝移植首选肝移植苯巴比妥苯巴比妥慢性非溶血性非结合型高胆红素血症慢性非溶血性非结合型高胆红素血症*mg/dl; 溴磺酞钠dubin-johnson 综合征综合征rotors 综合征综合征发病率发病率不常见不常见罕见罕见遗传因素遗传因素常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传胆红素水平胆红素水平*2-5, 约约60%

11、为结合型为结合型, 雌激素雌激素和妊娠时增高和妊娠时增高2-5, 约约60%为结合型为结合型临床特点临床特点幼年出现无症状黄疸幼年出现无症状黄疸, 偶见偶见肝脾肿大肝脾肿大无症状黄疸无症状黄疸bsp 清除清除初始减缓初始减缓, 90min继发性增高继发性增高显著减缓显著减缓, 无继发性增高无继发性增高口服胆囊造影口服胆囊造影显影模糊或不显影显影模糊或不显影一般正常一般正常肝脏组织学肝脏组织学小叶中央细胞褐色素沉着小叶中央细胞褐色素沉着正常正常治疗治疗使用雌激素可加重黄疸使用雌激素可加重黄疸无有效疗法无有效疗法遗传性结合型高胆红素血症遗传性结合型高胆红素血症*mg/dl; 溴磺酞钠; 粪卟啉总量

12、80%排泌功能排泌功能胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞临床生化临床生化应由胆汁排泄的物质排出受阻应由胆汁排泄的物质排出受阻胆盐胆盐, 胆红素胆红素, 胆小管酶等在血液中积聚胆小管酶等在血液中积聚形态学形态学肝细胞和胆管内胆汁积聚肝细胞和胆管内胆汁积聚胆汁淤积胆汁淤积 (cholestasis) 定义定义sherlock s, dooley j. diseases of the liver and billary system. 9th edit,1993肝外胆汁郁积肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁积肝内胆

13、汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞肝细胞, 胆小管胆小管形态和功能完整性受到破坏形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁郁积长期肝外胆汁郁积, 梗阻未能解除梗阻未能解除胆汁郁积胆汁郁积 (ihc) 的分类的分类mrp2mdr3bsepntcpoatpcftr胆酸胆酸有机阴离子有机阴离子磷脂磷脂hco3ci-cific1 磷脂磷脂abcg5/g8胆固醇胆固醇be 07-06阴离子阴离子交换泵交换泵有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽na+-牛磺胆酸盐复合转运泵牛磺胆酸盐复合转运泵小胆管胆盐外运泵小胆管胆盐外运泵囊性纤维化囊性纤维化跨膜传导跨膜传导调节蛋白调节蛋白有机

14、阳离子转运泵 (oct 1)p 型 atp 酶 (fic1); 小胆管胆盐外运泵 (bsep) 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 (ihc) 的机制的机制肝细胞膜肝细胞膜质膜脂类改变质膜脂类改变膜流动性降低膜流动性降低膜转运系统障碍膜转运系统障碍na+/k+atp 酶酶/其他载体抑制其他载体抑制细胞骨架破坏细胞骨架破坏微管微管, 微丝微丝, 连接系统连接系统bilirubin质膜流动性取决于膜上磷脂质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比胆固醇之比, 及磷脂动态流动及磷脂动态流动;磷脂磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度质膜流动性质膜流动性( 60%

15、tba 增高增高alp 及及-gt 增高增高肝细胞损伤肝细胞损伤alt 及及 ast 均增高均增高ast alt肝细胞损伤与毛细胆管损伤肝细胞损伤与毛细胆管损伤多能祖细胞多能祖细胞肝细胞肝细胞胆小管细胞胆小管细胞表面抗原类型不同表面抗原类型不同肝炎病毒肝炎病毒免疫反应免疫反应肝细胞损伤与毛细胆管损伤肝细胞损伤与毛细胆管损伤ast / alp 5肝细胞损伤为主肝细胞损伤为主ast / alp 2毛细胆管损伤为主毛细胆管损伤为主2 ast / alp 171 mol/lalt, ast 增高幅度相对较小增高幅度相对较小alt, ast 峰值下降时峰值下降时, tbil持续上升持续上升黄疸程度与症状

16、分离黄疸程度与症状分离无肝性脑病无肝性脑病黄疸达高峰时黄疸达高峰时, 消化道症状缓解消化道症状缓解黄疸程度与黄疸程度与 pt 分离分离pta 40%与重型肝炎的鉴别与重型肝炎的鉴别vit k 依赖性凝血因子生成减少依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状严重消化道症状, 导致导致 vit k 摄入不足摄入不足长期瘀胆长期瘀胆, 胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性vit k 吸收不良吸收不良vit k 纠正试验予以确认纠正试验予以确认注射单剂维生素注射单剂维生素 k1 10 mg, 24 h后后, pta 上升上升 30% 以上以上连续注射连续注射 3 d 后后pta恢复正常恢

17、复正常凝血因子 ii vii ix 和 x 等在肝细胞内合成, 需由维生素k参与, 通过细胞膜释放至细胞外故当 vit k缺乏时, 将影响依赖维生素k凝血因子的生成长期淤胆的潜在危害长期淤胆的潜在危害细胞变性坏死细胞变性坏死潜在的肝细胞毒性潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死肝细胞凋亡和坏死局部炎症反应局部炎症反应, 门脉及其周围纤维化门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤细胞免疫性损伤调控调控 mhc-1 在肝细胞上的表达上调在肝细胞上的表达上调抑制肝细胞再生抑制肝细胞再生潜在性肾小管损害作用潜在性肾小管损害作用“黄疸肾黄疸肾”, 不同于肝肾综合症不同于肝肾综合症mhc-1: 主要组织相容性抗原复合

18、体 iihc 的常见病因的常见病因病毒性肝炎淤胆型病毒性肝炎淤胆型急性急性/慢性淤胆型肝炎慢性淤胆型肝炎 重型肝炎重型肝炎, 肝衰竭肝衰竭药物性药物性/中毒性肝炎中毒性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病酒精性肝病自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎妊娠期黄疸妊娠期黄疸淤胆型肝炎淤胆型肝炎cholestatic hepatitis以以 ihc 为主要表现的病毒性肝炎为主要表现的病毒性肝炎又称又称 “毛细胆管型肝炎毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的发生率约占病毒性肝炎的 3%病程长病程长, 恢复慢恢复慢一般病程一般病程 3-4 个月

19、个月个别可迁延半年以上个别可迁延半年以上淤胆型肝炎淤胆型肝炎急性淤胆型急性淤胆型hbv 约占约占 36.5%hav 的发生率为的发生率为 2.7-4.59%hev的发生率为的发生率为 0.19-20% 慢性淤胆型慢性淤胆型慢性肝炎中发生率约慢性肝炎中发生率约 32肝硬化中的发生率约肝硬化中的发生率约 43hbv 占占 80-87, hcv 占占 6hbv + hcv 占占10.8-15淤胆型肝炎临床特点淤胆型肝炎临床特点重度黄疸重度黄疸高胆红素血症高胆红素血症全身消化道症状相对较轻全身消化道症状相对较轻黄疸达高峰时黄疸达高峰时, 消化道症状缓解消化道症状缓解肝脏轻度肿大肝脏轻度肿大, 很少其它

20、特征很少其它特征不同于慢性阻塞性黄疸不同于慢性阻塞性黄疸与血清转氨酶增高不成比例与血清转氨酶增高不成比例无高活动性病变无高活动性病变pt 无明显延长无明显延长重度黄疸重度黄疸, 非重度肝炎非重度肝炎病毒性肝炎淤胆型的治疗病毒性肝炎淤胆型的治疗抗炎保肝退黄治疗抗炎保肝退黄治疗皮质激素皮质激素腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸中药制剂中药制剂人工肝血液净化人工肝血液净化腺苷蛋氨酸治疗急性黄疸性肝炎腺苷蛋氨酸治疗急性黄疸性肝炎前瞻性, 随机, 多中心 (25) 对照试验序贯治疗序贯治疗思美泰组思美泰组茵栀黄茵栀黄+丹参丹参静脉给药静脉给药1 g/d 2w30 ml/d 2w例数例数124 例例113 例例1, 2

21、 w疗效疗效+ +口服给药口服给药1 g/d 4w30 ml/d 4w例数例数74 例例74 例例4,6 w疗效疗效+ +stb, scb, alt 平均值及 stb, scb 正常或降低 50% 的比率均优于对照组水平腺苷蛋氨酸治疗慢性黄疸性肝炎腺苷蛋氨酸治疗慢性黄疸性肝炎前瞻性, 随机, 开放, 多中心 (28) 对照试验序贯治疗序贯治疗思美泰组思美泰组茵栀黄茵栀黄+丹参丹参静脉给药静脉给药1 g/d4w30 ml/d 4w例数例数131 例例141 例例1, 2 w 疗效疗效+ +口服给药口服给药1 g/d 4w30 ml/d 4w例数例数89 例例92 例例4,6 w 疗效疗效+ +s

22、tb, scb 平均值及 stb, scb 正常或降低 50% 的比率均显著优于对照组水平q茵栀黄茵栀黄q腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸治疗后血清总胆红素 (stb), 结合胆红素 (scb) 均值明显优于对照组组间比较, p0.01腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的退黄疗效腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的退黄疗效，治疗期间丙氨酸转氨酶 (alt), 冬氨酸转氨酶 (ast) 降幅均以腺苷蛋氨酸治疗组明显高于对照组 (组间比较 p0.05, p0.01)腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的降酶疗效腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎的降酶疗效q茵栀黄茵栀黄q腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸stbstb0 020204040606080801001001201

23、20140140160160beforebeforetreattreat2nd w2nd w4th w4th w6th w6th wumol/lumol/lscbscb0 01010202030304040505060607070beforebeforetreattreat2nd w2nd w4th w4th w6th w6th wumol/lumol/l腺苷蛋氨酸治疗组治疗后血清总胆红素(stb),结合胆红素(scb)均值明显优于对照组 (组间比较p0.05)候世荣等1999年5月第17卷第2期，思美泰与苦黄治疗思美泰与苦黄治疗黄疸型病毒性肝炎的疗效观察黄疸型病毒性肝炎的疗效观察q茵栀黄茵栀

24、黄q腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸altalt0 05050100100150150200200250250300300350350400400450450beforebeforetreattreat2nd w2nd w4th w4th w6th w6th wu/lu/l astast0 05050100100150150200200250250300300350350beforebeforetreattreat2nd w2nd w4th w4th w6th w6th wu/lu/l腺苷蛋氨酸治疗组丙氨酸转氨酶(alt)、门冬氨酸转氨酶(ast)降幅均以显著高于苦黄对照组 (组间比较 p 1000 u/

25、l, tbil 205 mol/lcore (+), 抗抗hbe (+), 抗抗hev (+)b超超: 肝弥漫性病变肝弥漫性病变, 胆汁淤积胆汁淤积, 脾稍大脾稍大pta 33.3%, 44.3%, 1周后周后 92.8%血糖持续血糖持续 6.5 mmol/l常规抗炎退黄治疗常规抗炎退黄治疗第第 2 周周 dexamthason 短程冲击短程冲击 3 天天第第 7 周思美泰周思美泰 2.0 g 序贯治疗序贯治疗 4 周周病例病例 1.实验室肝功检查实验室肝功检查altasttbildbilalptba入院入院24271852314.9167.4158286第第1周周32890350.1211.

26、2131230第第2周周7987379.0233.3124176第第3周周119137390.4232.4第第4周周5489289.4183.3148105第第6周周53101290.4208.214839第第8周周3861154.2111.411971第第9周周3353107.482.913313第第11周周484254.039.99826临床病例临床病例 2.男性男性, 57岁岁, 糖尿病史糖尿病史 10 年年, 乏力乏力, 纳差纳差, 尿黄尿黄 5 天天门诊门诊 alt 1000 u/l, tbil 205 mol/l抗抗 hev (+)b超超: 肝弥漫性病变肝弥漫性病变, 胆汁淤积胆汁

27、淤积血糖持续血糖持续 9mmol/l常规抗炎退黄治疗常规抗炎退黄治疗第第 2 周思美泰周思美泰 2.0g 序贯治疗序贯治疗病例病例 2.实验室肝功检查实验室肝功检查altasttbildbilalptba入院入院990685214.4165.4194280第第2周周23677604.2410.6205127第第3周周5442450.3307.321865第第4周周5665256.7182.624822第第5周周4142138.1101.721313第第6周周273091.167.614713第第7周周202064.049.014810第第8周周332853.638.41479病例病例 1. 2

28、. 血清胆红素变化血清胆红素变化内科综合治疗内科综合治疗支持治疗支持治疗通过静脉补给肝脏代谢的基质通过静脉补给肝脏代谢的基质ffp, 凝血因子不做预防性补给凝血因子不做预防性补给改善代谢改善代谢, 减轻肝细胞损伤减轻肝细胞损伤还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 (gsh), n-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 (same) 抗炎抗炎, 免疫调节治疗免疫调节治疗皮质激素皮质激素, 甘草甜素类甘草甜素类胸腺素类胸腺素类腺苷蛋氨酸代谢流程图腺苷蛋氨酸代谢流程图蛋氨酸蛋氨酸腺苷蛋氨酸合成酶腺苷蛋氨酸合成酶atp腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸ch3转甲基化反应转甲基化反应转硫化通路转硫化通路s腺苷高胱氨酸

29、腺苷高胱氨酸高胱氨酸高胱氨酸腺苷腺苷胱硫醚胱硫醚半胱氨酸半胱氨酸牛磺酸牛磺酸丝氨酸丝氨酸胱硫醚胱硫醚合成酶合成酶谷胱甘肽谷胱甘肽硫酸盐硫酸盐磷磷 酸酸内源性氨基酸,普遍存在于机体所有组织, 生物活性仅次于atp, 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 atp 合成, 参与两大重要生化反应 - 转甲基和转硫基病毒性肝炎的激素治疗病毒性肝炎的激素治疗抑制免疫性损伤抑制免疫性损伤, 控制炎症控制炎症不利于抑制病毒复制不利于抑制病毒复制; 各种不良反应各种不良反应适应症适应症急性重型肝炎早急性重型肝炎早, 中期中期合并脑水肿合并脑水肿, 合并甲亢合并甲亢淤胆型肝炎淤胆型肝炎建议用法建议用法中等剂

30、量短程冲击中等剂量短程冲击临床病例临床病例 5.患者患者, 男性男性, 32慢性活动型乙型病毒性肝炎慢性活动型乙型病毒性肝炎 (重度重度)89.06.12 入院入院 - 07.24 死亡死亡06.14 - 07.21 共应用共应用 dexamethason 104 mg06.27 wbc 13700/mm3, 07.18 wbc 16000/mm3, n 均均90%07.09 持续发热持续发热07.12 x 线胸片发现病灶线胸片发现病灶, 07.14 出现咳嗽等症状出现咳嗽等症状x 线胸片线胸片 - 肿瘤肿瘤 ？实验室肝功检查实验室肝功检查alt (u/l)tbil (mg/dl)alb (m

31、g/dl)pta (%)入院入院 2 天前天前 3302.8入院入院4254.833.76100入院入院 1 周周15213.333.5151入院入院 2 周周7519.743.5255入院入院 3 周周7524.223.2560入院入院 4 周周7519.513.1148入院入院 5 周周6315.572.37571 1101010010010001000入院前 入院前 入院入院1 周1 周2 周2 周3 周3 周4 周4 周5 周5 周 alt(u/l) tbil(mg%)alb(mg%)pta(%)6.14 dexamethason 102 mg 7.21 6.127.25皮质激素应用示

32、意图皮质激素应用示意图35.53636.53737.53812345678910 11 12 13 14 15 16青霉素先锋必氨苄氨苄头孢他定头孢他定丁胺卡那邻氯邻氯痰培养绿脓疑似酵母菌左颈部包块x线胸片有表现低血压, 肾衰左下肢病变7.097.12尸解病理检查结果尸解病理检查结果大体大体左肺尖和中部分别见左肺尖和中部分别见 4 4 7 cm 大小包块大小包块, 肺底见肺底见3 5 5 cm包块包块右肺尖和中部分别见右肺尖和中部分别见 4 5 7 cm 的包块的包块肺膜下见有栗子大小包块肺膜下见有栗子大小包块包块内充满黄褐色粘稠脓性液包块内充满黄褐色粘稠脓性液肝表面布满米粒大小颗粒肝表面布满

33、米粒大小颗粒尸解病理检查结果尸解病理检查结果镜下镜下肺膜部分破坏肺膜部分破坏肺泡及肺泡壁大部分断裂脱落肺泡及肺泡壁大部分断裂脱落, 大量坏死组织大量坏死组织填充填充支气管上皮变性坏死脱落支气管上皮变性坏死脱落, 腔内充满坏死组织腔内充满坏死组织肺内小血管破坏肺内小血管破坏, 局部出血局部出血坏死组织内坏死组织内, 血管周围及肺膜下可见大量曲霉血管周围及肺膜下可见大量曲霉菌菌, 菌丝细长菌丝细长, 有分隔有分隔, 呈呈 45角分支角分支, 嗜碱性嗜碱性肝细胞呈桥状和亚大块坏死肝细胞呈桥状和亚大块坏死, 淤胆和胆栓形成淤胆和胆栓形成临床病例临床病例 6.患者患者, 男性男性, 28 急性病毒性肝炎

34、急性病毒性肝炎, 甲型甲型95.11.23 入院入院 - 96.01.26 死亡死亡12.07 因淤胆因淤胆 dex 5 mg+ 5 mg qod 312.14 dex 2 mg qod 3, 12.20 dex 10 mg qd 312.23 dex 5 mg qod 3, 12.27 dex 2 mg qod 301.05 出现咳嗽出现咳嗽, 少痰少痰, 01.17 开始持续发热开始持续发热01.20 wbc 15100/mm3, n 90%01.23 x 线双肺弥漫性片状棉絮状影线双肺弥漫性片状棉絮状影实验室肝功检查实验室肝功检查alt (u/l)tbil (mg/dl)alb (mg/

35、dl)pta (%)入院14294.014.893入院 1 周13616.964.586入院 2 周7218.034.578入院 3 周6219.874.2入院 4 周8420.714.190入院 5 周9619.314.0入院 6 周8819.33.4100入院 7 周7420.143.4入院 8 周6318.363.4发热, wbc, 肺阴影入院 9 周5515.972.2931 11010100100100010001000010000入院入院1周1周2周2周3周3周4周4周5周5周6周6周7周7周8周8周9周9周 alt(u/l) tbil(mg%)alb(mg%)pta(%)12.7

36、 12.31 11.131.26皮质激素应用示意图皮质激素应用示意图dexamethason 77 mg35.53636.53737.53838.53939.54040.5123456789101112青霉素青霉素头孢米诺钠头孢米诺钠环丙沙星环丙沙星先锋先锋iv氟康唑氟康唑甲类链球菌金葡菌甲类链球菌金葡菌阳性球菌尿疑似酵母菌wbc1510014300290004600062300n90%85.7%91%82.4%88.2%x线胸片1.17药物性肝病药物性肝病drug induced liver disease在治疗剂量药物应用过程中在治疗剂量药物应用过程中, 由于其毒性由于其毒性或过敏反应所致

37、的肝脏损害或过敏反应所致的肝脏损害全球药物性肝病的总发生率为全球药物性肝病的总发生率为 3-9%约占急性或暴发性肝功能衰竭的约占急性或暴发性肝功能衰竭的 20%药物导致肝损害的因素药物导致肝损害的因素药物对肝脏的毒性药物对肝脏的毒性机体对药物的反应机体对药物的反应 药物性肝损害机制药物性肝损害机制可预测与不可预测性可预测与不可预测性主要是药物的直接毒性作用所致主要是药物的直接毒性作用所致, 较少发生较少发生大多数药物性肝损害系不可预测性大多数药物性肝损害系不可预测性代谢异常代谢异常代谢特异质代谢特异质 (metabolic idiosyncrasy), 与个体与个体的细胞色素的细胞色素 p 4

38、50 遗传多态性密切相关遗传多态性密切相关过敏反应过敏反应过敏特异体质过敏特异体质 (hypersensitive idiosyncrasy) 肝脏与药物代谢肝脏与药物代谢肠道肠道肾脏及肾脏及泌尿系统泌尿系统相相相相肝脏系统及肝脏系统及胆道胆道药物药物p 450结合结合细胞色素细胞色素 c还原酶还原酶分子量分子量200者则由胆道排出者则由胆道排出分子量分子量 1 年年排除肝损害或肝功能异常的其他原因排除肝损害或肝功能异常的其他原因肝活检组织病理学检查可确诊肝活检组织病理学检查可确诊我院近年药物我院近年药物/ /中毒性肝炎中毒性肝炎药物性药物性中药中药: 牛皮癣牛皮癣, 白癜风白癜风, 甲亢甲亢

39、, 减肥药减肥药醋氨酚醋氨酚抗痨药抗痨药: 异烟肼异烟肼 + 利福平利福平中毒性中毒性有机溶剂有机溶剂毒蕈毒蕈动物胆动物胆： 药物过敏性肝炎参考指标药物过敏性肝炎参考指标用药后用药后 1-4 周出现肝功能损害征象周出现肝功能损害征象发热发热, 皮疹皮疹, 瘙痒和黄疸瘙痒和黄疸全身乏力全身乏力, 肝区痛等相对较轻肝区痛等相对较轻嗜酸性粒细胞上升嗜酸性粒细胞上升 (6%), 或有血白细胞增加或有血白细胞增加停药后停药后, 血清血清 alt 应为应为 8 d 后开始逐步下降后开始逐步下降, 并并于于 30 d 内不再上升内不再上升激发试验阳性激发试验阳性, 再次使用该药可出现类似症状再次使用该药可出

40、现类似症状药物药物/ /中毒性肝炎病因及特异性治疗中毒性肝炎病因及特异性治疗药物肝炎药物肝炎, 立即停用一切相关药物立即停用一切相关药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚n-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 (nac)口服首剂口服首剂 140 mg/kg, 70 mg/kg17, q4h5%gs 液静脉点滴液静脉点滴, 最初最初 15 min 150 mg/kg , 以后以后 4 h 40 mg/kg, 最后最后 16 h 内内 100 mg/kg毒蕈中毒毒蕈中毒青霉素青霉素 g 30-100 万万u/kg 静脉点滴静脉点滴水飞蓟素水飞蓟素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或静点口服或静点药物药物/

41、/中毒性肝炎的治疗中毒性肝炎的治疗人工肝血液净化人工肝血液净化清除导致肝损害的病因物质清除导致肝损害的病因物质清除肝功障碍所产生的病理产物清除肝功障碍所产生的病理产物无低凝血症无低凝血症, 血浆灌流血浆灌流, 白蛋白透析白蛋白透析低凝血症低凝血症, 血浆置换血浆置换, 血浆滤过透血浆滤过透内科药物治疗内科药物治疗抗炎和保护修复肝细胞膜药物抗炎和保护修复肝细胞膜药物补充外源性补充外源性 gsh 减轻肝毒性减轻肝毒性肝内胆汁郁积者宜采用腺苷蛋氨酸肝内胆汁郁积者宜采用腺苷蛋氨酸思美泰对中毒性思美泰对中毒性 ihc 和肝损伤的作用和肝损伤的作用毒性制剂毒性制剂作用作用临床适应症临床适应症雌激素雌激素预

42、防预防/逆转逆转口服避孕药口服避孕药/妊娠性肝内胆汁郁积妊娠性肝内胆汁郁积氯丙嗪氯丙嗪预防预防/逆转逆转精神药物引起的肝损伤精神药物引起的肝损伤对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚预防预防/逆转逆转药物性肝损药物性肝损/急性肝功能损伤急性肝功能损伤环孢霉素环孢霉素 a预防预防环孢霉素环孢霉素 a 肝毒性肝毒性乙醇乙醇预防预防/逆转逆转酒精性肝病酒精性肝病, 肝纤维化肝纤维化四氯化碳四氯化碳预防预防/逆转逆转肝纤维化肝纤维化思美泰思美泰预防和治疗药物性肝损害预防和治疗药物性肝损害多中心对照研究多中心对照研究肾移植术后采用三联免疫抑制剂治疗上海长征医院, 北京友谊医院, 北京朝阳医院, 广州南方医院, 200

43、2 年 6 月- 12 月2 21 110101 17.14%7.14%36.67%36.67%0 05 5101015152020252530303535404045455050sgpt升高(例）sgpt升高(例）stb升高（例）stb升高（例）肝功能损害肝功能损害思美泰预防组思美泰预防组对照组对照组思美泰预防组的疗效思美泰预防组的疗效* p80g/d 但应注意性别、遗传易感性等因素的影响但应注意性别、遗传易感性等因素的影响 临床症状为非特异性临床症状为非特异性 可无症状可无症状, 或有右上腹胀痛或有右上腹胀痛, 食欲不振食欲不振, 乏力乏力, 体重减轻体重减轻, 黄疸等黄疸等 随着病情加重

44、，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征 ast, alt, ggt, tbil, pt 和和 mcv 等指标升高等指标升高 禁酒后这些指标可明显下降禁酒后这些指标可明显下降, 通常通常 4 周内基本恢复正常周内基本恢复正常 ast/alt 2, 有助于诊断有助于诊断 肝脏肝脏 b 超或超或 ct 检查有典型表现检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染排除嗜肝病毒的感染, 药物和中毒性肝损伤等药物和中毒性肝损伤等酒精量换算公式为: g = 饮酒量 (ml)酒精含量 (%)0.8;符合第 1, 2, 3 项和 5 项或第 1, 2, 4 项和 5 项

45、可诊断酒精性肝病; 仅符合第1, 2 项和 5 项可疑诊酒精性肝病酒精性肝病的临床分型酒精性肝病的临床分型轻症酒精性肝病轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝炎重症酒精性肝炎重症酒精性肝炎酒精性肝纤维化酒精性肝纤维化酒精性肝硬化酒精性肝硬化酒精性肝病临床分型酒精性肝病临床分型轻症酒精性肝病轻症酒精性肝病肝脏生物化学肝脏生物化学, 影像学和组织病理学检查基本正常或影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常轻微异常酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝影像学诊断符合脂肪肝标准影像学诊断符合脂肪肝标准, 血清血清 alt、ast 可轻微可轻微异常异常酒精性肝炎酒精性肝炎血清血清 alt, ast

46、或或 ggt 升高升高, 可有血清可有血清 tbil 增高增高重症酒精性肝炎重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中是指酒精性肝炎中, 合并肝昏迷合并肝昏迷, 肺炎肺炎, 急性肾功能衰急性肾功能衰竭竭, 上消化道出血上消化道出血, 可伴有内毒素血症可伴有内毒素血症酒精性肝病临床分型诊断酒精性肝病临床分型诊断酒精性肝纤维化酒精性肝纤维化症状及影像学无特殊症状及影像学无特殊未做病理检查时未做病理检查时, 应结合下列指标应结合下列指标饮酒史饮酒史血清纤维化标志物血清纤维化标志物ggt, ast/alt胆固醇胆固醇, 载脂蛋白载脂蛋白-a1, tbil 2 巨球蛋白巨球蛋白, 转铁蛋白转铁蛋白, 稳态模式胰岛素

47、抵抗稳态模式胰岛素抵抗这些指标并非十分敏感这些指标并非十分敏感, 应联合检测应联合检测酒精性肝硬化酒精性肝硬化有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变酒精性肝损害的机制酒精性肝损害的机制直接损伤直接损伤酒精对肝细胞的作用酒精对肝细胞的作用间接损伤间接损伤内毒素内毒素-细胞因子激活细胞因子激活免疫介导机制免疫介导机制纤维生成纤维生成乙醛加合物免疫性损伤乙醛加合物免疫性损伤乙醛与蛋白杂合形成乙醛与蛋白杂合形成具有免疫源性的具有免疫源性的, 是强有力的致敏原是强有力的致敏原 酒精性肝损害的机制酒精性肝损害的机制乙醇乙醇-乙醛乙醛-乙酸过程消耗辅酶乙酸过程消

48、耗辅酶 i (nad)nadh 增高增高, 肝细胞对脂肪酸氧化能力降低肝细胞对脂肪酸氧化能力降低, 引起肝引起肝内脂肪堆积内脂肪堆积, 促进肝内脂肪变及胶原形成促进肝内脂肪变及胶原形成氧自由基损伤氧自由基损伤酒精在肝内细胞微粒体氧化过程中产生自由基酒精在肝内细胞微粒体氧化过程中产生自由基, 损损伤胞膜系统伤胞膜系统乙醛的毒性作用乙醛的毒性作用具有强烈的脂质过氧化反应及毒性，破坏肝细胞胞具有强烈的脂质过氧化反应及毒性，破坏肝细胞胞膜及骨架膜及骨架营养缺乏营养缺乏肝内氨基酸及酶类减少肝内氨基酸及酶类减少, 促进酒精的毒性促进酒精的毒性 药物治疗酒精性肝硬化药物治疗酒精性肝硬化治疗药物治疗药物证据等

49、级证据等级益处益处糖皮质激素糖皮质激素i s-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸ii-1 抗氧化剂抗氧化剂 (甘草酸甘草酸, 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱, 水飞蓟素水飞蓟素)ii-1 marsii-1 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶ii-1 非随机对照试验, stewart sf,day cp. j hepatol 2003;38:s2-13 思美泰治疗酒精性肝病思美泰治疗酒精性肝病降低肝脏和血液中乙醇浓度降低肝脏和血液中乙醇浓度减轻酗酒患者酒精依赖症状和抑郁症状减轻酗酒患者酒精依赖症状和抑郁症状恢复肝脏谷胱甘肽含量恢复肝脏谷胱甘肽含量减轻肝损伤减轻肝损伤降低肝损伤生化参数降低肝损伤生化参数有效降低酗酒患者血清有效

50、降低酗酒患者血清 -gt 水平水平预防肝纤维化预防肝纤维化延迟酒精性肝硬化进展至移肝移植延迟酒精性肝硬化进展至移肝移植123 例酒精性肝硬化的一项随机双盲, 安慰剂对照随访两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸 1200 mg/天)显示: 生存率与肝移植率 p=0.025. jose m.mato journal of hepatology 1999; 30;1081-1089 29%29%71%71%安慰剂组安慰剂组88%88%12%12%腺苷蛋氨酸组腺苷蛋氨酸组腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗 ac死亡或肝移植死亡或肝移植腺苷蛋氨酸治疗组两年生存曲线显著优腺苷蛋氨酸治疗组两年生存曲线显著优于于安慰剂安

51、慰剂kaplan & meier 生存率分析生存率分析p=0.046 妊娠期黄疸妊娠期黄疸virushepatitis41%intrahepatischeschwangerschaftscholestase21%gallengangsobstruktion (choledocholithiasis)6%andere21%eklampsie5%hyperemesisgravidarum6%akuteschwangerschaftsleber0,01%hellp - syndrom0,5%病毒性肝炎病毒性肝炎41 %妊娠妊娠肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积21 % 妊娠剧吐妊娠剧吐 5 % 胆管梗阻胆管梗

52、阻(胆石症胆石症)6 %其他其他*21 %妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝0.01 %“黄疸黄疸 in gravitate“*drugs, aih, pbc, psc, wilsons disease, budd-chiari-s., dubin-johnson-s. etc. haemmerli. acta med scand 1966;179 (suppl.): 444妊娠高血压综合征妊娠高血压综合征(前兆前兆)子痫子痫6 % help 综合征综合征0.5%妊娠肝内胆汁淤积诊断标准妊娠肝内胆汁淤积诊断标准妊娠第妊娠第 2 和和 3 期的瘙痒期的瘙痒空腹血清空腹血清 tba 10 mmol/l临

53、床和生化指标异常临床和生化指标异常alt, tbil 在分娩后在分娩后 2 周内正常周内正常再次妊娠可出现同样的表现再次妊娠可出现同样的表现无必要进行肝活检无必要进行肝活检雌激素所致胆汁淤积的机理雌激素所致胆汁淤积的机理 otap: 有机阴离子转运多肽; bsep: 小胆管胆盐外运泵; 多重耐药蛋白 (mdr) iii 分泌磷脂stieger et al. gastroenterology 2000;118:422; huang et al., hepatology 2000;32:66 ; debry et al. j biol chem 1997;272:1026mrp2bsepntcpo

54、atp雌二醇雌二醇 mdr3黄体酮黄体酮 反式抑制反式抑制 bsep顺式抑制顺式抑制 mdr3妊娠肝内胆汁淤积治疗策略妊娠肝内胆汁淤积治疗策略 药药 物物疗效及安全性疗效及安全性熊去氧胆酸熊去氧胆酸 (udca)+腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 (思美泰思美泰)+地塞米松地塞米松消胆胺消胆胺(+)苯巴比妥苯巴比妥?sdfa 批准的适应症: 肝硬化前及肝硬化的肝内胆汁预计和妊娠性肝内胆汁淤积. 本药可用于妊娠期和哺乳期思美泰治疗思美泰治疗 icp55 例例 icp 疗效与安全性研究疗效与安全性研究800 mg, 10-30 d显著改善显著改善 tba 等生化指标等生化指标瘙痒症状瘙痒症状 73% 消失消失; 27% 减轻减轻30 例例 icp 安慰剂对照单盲试验安慰剂对照单盲试验800 mg, 18 dtba, scb, alt, ast 显著降低显著降低瘙痒明显改善瘙痒明显改善急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝肝衰竭症状出现前即有肝衰竭症状出现前即有 严重出血严重出血 肾功能损害肾功能损害黄疸深黄疸深, 尿胆红素阴性尿胆红素阴性产后出血产后出血, dic 发生率高发生率高脑水肿少脑水肿少b 超有鉴别诊断价值超有鉴别诊断价值急性妊娠脂肪肝病理变化急性妊娠脂肪肝病理变化大量的小泡性脂肪变大量的小泡性脂肪变肝小叶结构无紊乱