惰性淋巴瘤治疗进展ppt课件

1、惰性淋巴瘤治疗进展 Pier Luigi Zinzani 血液及肿瘤内科研讨所血液及肿瘤内科研讨所 “L. e A. SergnoliBologna大学大学 意大利意大利 惰性淋巴瘤：总生存期1987-1996 (n=668)1976-1987 (n=513)1960-1976 (n=195)Horning. Semin Oncol. 1996时间 (年)生存率(%)现 状 滤泡淋巴瘤目前的治疗? 根据是什么? 哪些临床实验结果值得等待? 目前一系列临床研讨结果的启示?实验1：R-CVP vs CVP 研讨设计 滤泡淋巴瘤 (国际任务分类 B, C, D组) IIIIV期 18 岁 初治 具有

2、可丈量病变 中心病理复阅随机CVP x 4 周期(q3wk) R-CVP x 4 周期 (q3wk)CVP x 4 周期(q3wk) R-CVP x 4 周期 (q3wk)SD PD 出组CR, PR利妥昔单抗(rituximab) 375 mg/m2 iv d1CTX 750 mg/m2 iv d1VCR 1.4 mg/m2 iv d1PDN 40 mg/m2 po d15 再次分期Marcus R, et al Blood 2005; 105:14171423无事件生存率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 中位

3、 37个月CVP: 中位17 个月P = 0.00036672全体患者的PFS ：R-CVP vs CVPMarcus et al JCO in press 2021 时间 (月)R-CVP 显著延伸各FLIPI评分亚组的TTPFLIPI 01: 预后良好 p = 0.0288 FLIPI 2 : 预后中等 p 0.0001 FLIPI 35: 预后不良 p = 0.0009中位 ：22 个月中位 ：17 个月CVP中位： 11 个月时间 (月)0122436480600.20.40.60.81.072中位： 未到达中位 ：26 个月R-CVP中位 ： 37个月时间 (月)0122436480

4、600.20.40.60.81.072Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481无事件率无事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 尚未到达CVP: 中位 22个月P = 0.00856672CR患者的DFS：R-CVP vs CVP Marcus et al JCO in press 2021 时间 (月)无事件率R-化疗 vs 化疗治疗滤泡淋巴瘤的4 项随机对照临床研讨结果1. Foussard C, et al. J Clin Oncol 2006; 24:Ab

5、stract 7508.2. Herold M, et al. JCO 2007; April 9 (Epub).3. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:37253732.4. Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.诱导方案 结果 (中位) 总生存率CHVPR + IFN-1EFSNR vs 3 年 p 0.00013.5 年91% vs 84%p = 0.029MCPR2PFSNR vs 29 个月 p 0.00014 年87% vs 74%p = 0.0096CHOPR3 TTFNR vs 31 个

6、月p = 0.00062 年95% vs 90%p = 0.016CVPR4TTP34 个月 vs 15 个月p 0.00014 年83% vs 77%p = 0.0290外周血干细胞移植(PBSCT) vs 干扰素(IFN)治疗滤泡淋巴瘤PFSR-CHOP/PBSCT (60/67)CHOP/IFN (60/160)R-CHOP/IFN (78/95)CHOP/PBSCT(94/131)时间 (诱导化疗终了后，年)5432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9生存率6789Buske C, et al. Blood 2006; 108:Abstract 482

7、 and unpublished data24Hiddemann W, et al. Blood 2006; 108:Abstract 483 生存率时间 (月)0.00.20.40.60.81.001236486072p 0.0001风险患者数目：NHL 1996NHL 2000538485457419386332794621440250108824201254608496108120GLSG 实验 NHL 2000GLSG 实验 NHL 1996利妥昔单抗改善滤泡淋巴瘤患者的OS一线治疗中突出的问题 蒽环类药物及干扰素的位置 延伸的利妥昔单抗 +/-诱导化疗治疗的价值 放射免疫治疗的作用S

8、AKK 实验利妥昔单抗规范方案 vs 延伸方案进展或发生不可耐受的毒性者出组延伸规范n = 185n = 151随机SD,PR,CR在第 12周Ghielmini M, et al. Blood. 2004; 103: 4416-4423 375 mg/m每周一次 x 4375 mg/m 每每 2 个月一次个月一次 x 4疗效Hainsworth维持N=60Ghielmini 维持N=73Ghielmini察看N=78ORR (%)737577CR (%)373831中位PFS 或中位EFS (月)34*2336 (化疗初治)15 (既往接受过化疗)1219 (化疗初治)10 (既往接受过化疗

9、)1-年 PFS (%)69NANA2-年PFS (%)64NANA* 滤泡淋巴瘤患者：尚未到达Hainsworth J et al. J Clin Oncol. 2002;20:4261-4267Ghielmini M et al. Blood. 2004;103:4416-4423诱导化疗后的利妥昔单抗治疗 (Hainsworth, Ghielmini)利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次 x 4PD或SD 出组长期维持利妥昔单抗375 mg/m每周一次 x 4短期维持随机PR,CR利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次，至进展新的 SAKK 35/03 实验设计无病症的滤泡

10、淋巴瘤患者协作组间随机对照 “察看、等待 实验滤泡淋巴瘤患者无病症无大肿块无严重器官功能妨碍察看、等待利妥昔单抗 4 周规范方案 继以维持治疗 每 2个月用药一次，继续 2 年随机利妥昔单抗4 周规范方案ECOG 1496 实验初治的惰性淋巴瘤：CVP后利妥昔单抗维持治疗 III期随机对照临床实验 CVP 利妥昔单抗 维持 401例初治的惰性淋巴瘤患者入组，322 例患者随机察看利妥昔单抗 维持 375 mg/m2 q1wk 4 每 6 个月治疗一次 4随机PR, CR 或 SDCVP 68 周期CVP = CTX, VCR, PDN一线诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗改善生存ECOG 1496

11、III期临床实验中的237 例滤泡淋巴瘤患者68 周期 CVP 方案诱导化疗利妥昔单抗 维持治疗 2 年* vs 察看 PFSOS4 年总体p 值4 年总体p 值利妥昔单抗 维持56%0.000000388%0.03察看33%72%Hochster H, et al. Blood 2005; 106:Abstract 349.* 375 mg/m2 每周一次，延续4次， 每 6 个月治疗一次初次完全缓解后的维持治疗 2021 延伸化疗后的 PFS 延伸 利妥昔单抗 单药治疗后的 PFS 延伸二线治疗的 PFS ? 有理由推断：可为一线 R-化疗带来进一步获益 PRIMA 研讨：最终设计SD/P

12、D 出组惰性淋巴瘤IIIIV期,初治维持 (SAKK)每 8 周用药一次 继续 24 个月察看化疗 x 6-8利妥昔单抗 x 8随机CR/PR滤泡淋巴瘤的放射免疫治疗 (RIT)131I Tositumomab 鼠源 IgG2a 单抗 131I放射性标志131I TositumomabCD20TositumomabICD2090Y Ibritumomab90YTiuxetanIbritumomab90Y Ibritumomab(IDEC-Y2B8) Ibritumomab 以利妥昔单抗为母药的鼠源 单抗 Tiuxetan (MX-DTPA) 与抗体结合的螯合剂 构成强有力的碳酰胺键 稳定衔接

13、90YB细胞B细胞抗原抗原 131I tositumomab 一线稳定治疗滤泡淋巴瘤方案氟达拉滨 + 131I tositumomab1CVP + 131I tositumomab2CHOP + 131Itositumoma3患者数目 (n) 35 3090化疗后的 ORR, % CR 率, % 90 9100 508827RIT后的 ORR, % CR 率%10083100 8090 67 结果 (随访) 4.4 年时72% CCR2.3 年时77% CCR4 年时PFS 70% OS 91%1Leonard J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22

14、:560 Abstract 6518)2Link BK, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:560 (Abstract 6520) 3Press O, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 352)欧洲协作组间研讨 90Y Ibritumomab一线治疗滤泡淋巴瘤的 III期临床实验 (FIT)诱导化疗*新诊断的滤泡淋巴瘤 IIIIV期CR /PRNRPD出组90Y Ibritumomab无进一步治疗*由医生决议，如CLB、CHOP、CVP、FLU等等*n=400 (入组终了时间： 2005年1月)研讨开场? 利妥

15、昔单抗 对PFS的影响FIT：随机后的总体 CR 率一线方案对照组, %Zevalin, %CR/CRuCR/CRu总体53.3 87.4苯丁酸氮芥 (瘤可宁)31.6 85.0CVP / COP39.6 86.8CHOP56.1 84.6CHOP-样67.7 86.7含氟达拉滨的结合方案50.0100.0含利妥昔单抗的结合方案71.0 92.9FIT：首要察看终点总体中位 PFS * P 0.0001Zevalin: 37 个月n = 208对照组: 13.5 个月n = 206*中位察看时间 3.5 年 时间 (从随机起，月)无进展生存率(%)FM 后续贯 90YIbritumomab 治

16、疗 初治的非滤泡型惰性淋巴瘤的II期临床实验 FM q28 x 6 周期周期 90Y Ibritumomab tiuxetanFM终了后 610 周FM终了后46 周重新分期共入组26 例患者Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021主要患者特征 (n=26)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021FM 方案化疗的临床缓解情况 (n=26)CR 13 (50 %) PR 8 (30%) PD 5 (20%) Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021Zev

17、alin 治疗的临床缓解情况 (n=20)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021血液学毒性的继续时间Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021Zevalin治疗后的血液学毒性 (n=20)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021 FM (口服的氟达拉滨/米托蒽醌)后续贯90YIbritumomab 治疗初治的滤泡淋巴瘤的II期临床实验 (FLUMIZ) FM q28 x 6 周期 90Y Ibritumomab tiuxetanFM终了后 610 周F

18、M终了后46 周重新分期 共入组 61例患者 Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021主要患者特征 (n=61)Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021FM 方案化疗的临床缓解情况 (n=61)CR 37 (61%) CRu 6 (10%) PR 17 (27%) PD 1 (2%) Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Zevalin 治疗的临床缓解情况 (n=57)Institute Serg

19、noliZinzani et al, Lancet Oncology 2021CR43例CR55例PR17例PR2例不适宜接受Zevalin治疗2 例(12%)3 例(18%)12 例(70%)43 例ZevalinInstitute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Bcl-2 监测* 这些患者均存活, 并处于影像学完全缓解中Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Zevalin治疗后的血液学毒性 (n,%) Institute SergnoliZinzani et al,

20、Lancet Oncology 2021血液学毒性的继续时间Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 202157 例患者的总生存期(OS) 以及无进展生存期 (PFS) 曲线Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021无事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 中位 37个月CVP: 中位17 个月P = 0.00036672全体患者的PFS ：R-CVP vs CVPMarcus et al J

21、CO in press 2021 时间 (月)欧洲协作组间研讨一线治疗数据 (FIT实验) PFS 对照组 13 个月 - 6.3 个月 (PR) - 29 个月 (CR ) PFS 90 Y 37 个月 -29 个月 (PR) -54 个月 ( CR )Hagenbeek et al ASH 2007 ABST 643缓解程度与缓解继续时间相关 上述 RIT 实验结果对新的临床实验设计的影响 RIT能否可较利妥昔单抗带来更大获益? RIT治疗后利妥昔单抗维持治疗的作用? 哪些患者将会获益 ? - FLIPI 评分高危或低危者 - 到达PR 或 CR 者 随机随机 1 1随机随机 2, 2,

22、按缓解情况分层按缓解情况分层Draft 实验设计 UK NCRI滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤 FLIPI FLIPI 评分评分 0 02 2R-CHOP x 6-8 R-CVP x 8CR/PRR 维持治疗维持治疗 2 年年PET 扫描 1生物标志检测生物标志检测PET 扫描 2Zevalin 稳定稳定PDs/SDs出组利妥昔单抗 维持治疗每 8 周用药一次 继续 2 年R-CHOP(4-6周期)Zevalin-BEAM+ ASCTZevalin随机随机随机随机PRCR疗效评价PET ?Draft 协作组间研讨方案65 岁以下的新诊断的滤泡淋巴瘤FLIPI评分 35 分 (或 2 分且肿瘤负荷大者)A

23、SCT( autologous stem cell transplantation )：自体干细胞移植后 R (Rituximab) 时代疾病复发后的治疗选择 患者可大致分为两类 既往未运用过 利妥昔单抗 者 既往利妥昔单抗治疗后复发者 - “早期复发 “晚期复发 随机CHOP 3 周方案(最多 6 周期)R-CHOP 3 周方案(最多 6 周期) EORTC 20981 利妥昔单抗维持治疗复发/耐药的滤泡淋巴瘤察看 (需求时再次治疗)利妥昔单抗 维持(375 mg/m2 每3 个月一次，至复发或最长时间 2 年)CRPRvan Oers MH, et al. Blood 2006; 108:

24、32953301随机CHOP 或 R-CHOP治疗缓解后利妥昔单抗维持治疗均可显著改善 PFS CHOP治疗后的PFS (n=145)总体 log-rank 检验: p 1st CRCUP 实验: PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012243648607284时间(月)生存率 (%) 24 9 6 6 4 2 1 1 22 16 11 11 11 9 8 2 24 16 12 12 12 8 6 3 事件总体化疗2024未净化922净化1124风险患者数目化疗未净化净化Schouten HC, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 3

25、918-3927RIT 治疗复发/难治的低度恶性的B细胞NHL (after Hiddemann et al 2006)文献药物研讨期别患者数目缓解率获益情况Kaminski (2000)BexxarI/II42ORR 71% CR32%中位 PFS 12 个月 (CR 者 20 个月)Vose (2000)BexxarII47ORR 57%CR 32%中位 DR 99 个月 (CR 者 199 个月)Kaminski (2001)BexxarII60ORR 65%CR 20%中位 DR 65 个月Witzig (1999)ZevalinI/II51ORR 67%CR 26%DR 117 + 个月Witzig (2002)ZevalinIII143ORR 80%CR 34%DR 142 个月Wiseman (2002)ZevalinII30ORR 83%CR 43%TTP 94 个月Witzig (2002ZevalinII54ORR 74%CR 15%TTP 68 个月DR：缓解继续时间PR, CRR-化疗利妥昔单抗维持Ibritumomab随机利妥昔单抗维持RITZ 实验降低强度预处置