从NKF精粹看中国慢性肾病合并高血压管理讲述

1、从NKF精粹看中国慢性肾病合并高血压管理 L.CN.MKT.GM.06.2016.5801 目 录 p 中国慢性肾病患者的血压管理思考 p2016 NKF 春季会议为中国CKD患者的血压管理带来的新启示 重视特殊类型高血压的筛查 夜间血压与高血压的时间治疗学 CKD患者的血压目标值探讨 CKD高血压的药物治疗 78.8% 85.5% 81.8% 79.5% 72.2% 66.7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 总体20-2930-3940-4950-5960-70 中国CKD患者中高血压广泛流行 患病率高达85 Nephrology (

2、Carlton). 2015 Jul;20(7):474-84. 中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）旨在收集一套代表中国 45岁及以上中老年人家庭和个人的高质量微观数据，用以分析我国人口老龄化问题，推动老龄化问题的跨学科研究。 本次关于CKD的研究最终纳入了8659名参与者 eGFR (mlmin-11.73 m-2) 患者比例() 中国CKD高血压的时间变化特点： 单纯性夜间高血压的比例高 J Am Heart Assoc. 2015 Jun 18;4(6):e002025 纳入中山大学第三附

3、属医院，2010年5月至2014年11月，1475岁共1282例CKD患者，患者经动态血压监测，分析 CKD患者的血压特点 正常血压 单纯性日间高血压 单纯性夜间高血压 全天持续性高血压 正常血压 单纯性日间 高血压 单纯性夜间 高血压 全天持续性 高血压 与正常血压相比， 单纯性夜间高血压显著增加靶器官损害 J Am Heart Assoc. 2015 Jun 18;4(6):e002025 纳入中山大学第三附属医院，2010年5月至2014年11月，1475岁共1282例CKD患者，患者经动态血压监测，分析 CKD患者的血压特点 正常血压 单纯性日间高血压 单纯性夜间高血压 全天持续性高血

4、压 肾功能损伤左心室肥厚颈动脉内中膜厚度异常 *与正常血压组对比 P0.05 与单纯性日间高血压组相比P0.05 与单纯性夜间高血压组相比 P0.05 中国CKD高血压的类型组成特点： 具有一定比例的特殊类型高血压不容忽视 Nephrology (Carlton). 2015 Nov 13. doi: 10.1111/nep.12672. * 与 stage-1 CKD相比，P0.05 # 与stage-2 CKD相比，P 0.05 $ 与stage-3 CKD相比，P0.05 #与白大衣高血压组相比, P0.05; $与隐匿性高血压组相比, P0.05. Nephrology (Carlto

5、n). 2015 Nov 13. doi: 10.1111/nep.12672. 一项横断面研究，纳入2010年5月到2014年11月期间，1793例CKD患者，年龄14-75岁 CKD的定义根据KDOQI指南：肾脏损伤或肾功能下降(eGFR60 mL/min per 1.73 m2，3 个月） 正常血压 白大衣高血压 隐匿性高血压 持续性高血压 肾功能损伤左心室肥厚颈动脉内中膜厚度异常 纵观历年指南推荐 CKD患者的血压目标将如何设定？ 2012 KDIGO 2013 日本CKD实践指南 2013 欧洲高血压指南 2014 JNC8 140/90 mmHg JNC7 2003 KDOQI 2

6、004 欧洲高血压指南 2007 中国高血压防治指南 2010 加拿大高血压指南 2012 130/90mmHg ? 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 总体20-2930-3940-4950-5960-70总体20-2930-3940-4950-5960-70 中国 美国 无论降压目标如何， 中国CKD患者的血压控制率均明显低于美国 Nephrology (Carlton). 2015 Jul;20(7):474-84. 中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study,

7、CHARLS）旨在收集一套代表中国 45岁及以上中老年人家庭和个人的高质量微观数据，用以分析我国人口老龄化问题，推动老龄化问题的跨学科研究。 本次关于CKD的研究最终纳入了8659名参与者 血压控制率 140/90mmHg 患者比例() 血压控制率 130/80mmHg eGFR (mlmin-11.73 m-2) 56 36.8 24.5 4.1 10.4 0.1 11 38.3 26.5 8.9 54.3 27.3 5.3 7.7 0 0.4 00 0 10 20 30 40 50 60 DIUCCBACEIARBBBABCTMCADVASO 单药和联合治疗 单药治疗 中国社区卫生中心降压

8、药使用分析： 无论单药还是联合方案，CCB占有主要地位 AB, -受体阻滞剂; ACEI, 血管紧张素转化酶抑制剂; ARB, 血管紧张素受体阻滞剂; BB, -受体阻滞剂; CAD, 中枢降压药; CCB, 钙拮抗 剂; CTM, 中药; DIU, 利尿剂; VASO, 血管舒张剂. 调查涉及中国8个省份共1000个社区卫生服务中心的249830例高血压患者，分析其用药方案及达标情况。 n= 249,830 Am J Hypertens. 2014 Feb;27(2):252-9 药物 患者（） 思考： 1.在临床诊疗中是否了解患者的血压特点？ 2.对于单纯夜间高血压的如何调整治疗？ 3.如

9、何制定不同患者的血压目标值？ 4.如何优化CCB药物的治疗，使获益最大化？ 2016 NKF 春季会议 为中国CKD患者的血压管理 带来哪些新的启示？ 目 录 p中国慢性肾病患者的血压管理思考 p 2016 NKF 春季会议为中国CKD患者的血压管理带 来的新启示 重视特殊类型高血压的筛查 夜间血压与高血压的时间治疗学 CKD患者的血压目标值探讨 CKD高血压的药物治疗 血压分类、eGFR及蛋白尿之间的关联 血压分类 eGFR (ml/min/1.73m2) 调整beta (95% CI) 蛋白尿 (Log2 mg/mg) 调整 beta (95% CI) 血压获得控制RefRef 白大衣高血

10、压-3.4 (-8.3 1.4)0.81 (0.3 1.3) 隐匿性高血压-3.2 (-5.5 -0.9)0.90 (0.7 1.1) 持续性高血压 -1.8 (-4.6 0.9)1.44 (1.1 1.7) 调整了年龄、性别、种族、临床中心、吸烟、ACEI/ARBs、利尿剂、beta阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗高 血压药物总数、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、糖尿病、BMI、LDL胆固醇、血清磷、血清钙、血清 尿酸、C反应蛋白、24h尿钠。 红色/粗体表示P0.05 隐匿性高血压与低eGFR及蛋白尿增加相关 Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 7;11(4):642-5

11、2 血压分类与左心室质量、PWW之间的关联 血压分类 LVMI (g/m2.7) 调整beta (95% CI) PWV (m/sec) 调整 beta (95% CI) 血压获得控制RefRef 白大衣高血压-0.21 (-3.5 3.1)0.80 (0.02 1.6) 隐匿性高血压2.52 (0.9 4.1)0.92 (0.5 1.3) 持续性高血压 2.99 (1.1 4.9)1.03 (0.6 1.5) 调整了年龄、性别、种族、临床中心、吸烟、ACEI/ARBs、利尿剂、beta阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗 高血压药物总数、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、糖尿病、BMI、LDL胆固醇、血清磷

12、、血清钙、 血清尿酸、C反应蛋白、24h尿钠。 红色/粗体表示P20% 血压晨峰 血压在24小时中不断变化，夜间低于日间 高血压的时间治疗学研究内容 Smolensky. Adv Drug Deliv Rev 2007 高血压的时间治疗学是将投药 剂量与疾病发生昼夜节律有机 结合，找出药物毒性最低、疗 效最高时间规律，选择最佳给 药时间。 时间病理学 （疾病的病理生理学） 时间药理学 （时间药代学、时间 药效学、时间毒理学） 人类昼夜节律的时间结构 在不同时间给予不同剂量的药物 Am J Kidney Dis. 2007 Dec;50(6):908-17 改为傍晚给药可改善杓型改为傍晚给药可降

13、低蛋白尿 N = 32 年龄 = 6611岁 eGFR = 4512 ml/min PER = 271284 mg/天 夜间/日间平均血压比值 蛋白尿的绝对变化（g/天） 基线 夜间/日间比值的绝对变化 给药改变 CKD患者夜间服药能够改善非杓型血压 睡前服用至少一种降压药物 显著降低心血管事件更多 Chronobiol Int. 2010 Sep;27(8):1629-51 BEDTIME AWAKENING RR=0.33 0.19-0.55 N = 2156 降压药物：所有均 在晨起服用 vs. 至少 有1种在睡前服用 非杓型降低 （34% vs. 62%） ABPM控制改善 （63%

14、vs. 52%） 中位随访 = 5.6年 所有药物均在晨起服用 1种药物在睡前服用 无事件生存概率 随访时间（年） 危险患者数 晨起 睡前 睡前服药 晨起服药 早期CKD患者睡前服用降压药物研究 所有药物均在晨起时服用或至少1种药物在睡前服用 睡前服用的药物： ACEi：雷米普利或螺普利 ARB：缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦 CCB：氨氯地平或硝苯地平GITS 研究结束时的血压：睡前给药组较低，123/63 vs. 117/65 （P0.001） 研究结束时非杓型：41% vs. 71%（P0.001） J Am Soc Nephrol. 2011 Dec;22(12):2313-21. N=6

15、61，PROBE设计，单中心 GFR 65 ml/min，33% DM，7%既往有CVD病史 基线时66%的患者为非杓型 危险比 0.31 0.210.46 0.28 0.130.61 危险比 主要终点 次要终点 总事件 严重事件 心血管死亡 心血管事件 心肌梗死 血运重建 心力衰竭 视网膜动脉阻塞 心绞痛 睡前服药更好晨起服药更好 早期CKD患者睡前服用降压药物的心血管结局 J Am Soc Nephrol. 2011 Dec;22(12):2313-21. 夜间服用降压药的顾虑 小型早期研究显示，夜间服药可增加超杓 型高血压患者缺血性卒中和脑损伤的风险， 但未得到近期大规模研究的证实 J

16、Clin Hypertens (Greenwich). 2008 Jan;10(1):34-42. Hypertension. 1996 Jan;27(1):130-5. Hypertension. 2016 Apr;67(4):693-700. 增加缺血性视神经炎风险（单独或合并青 光眼) Am J Ophthalmol. 1994 May 15;117(5):603-24. Blood Press. 2012 Aug;21(4):240-8. 小结 夜间高血压是高血压的一个独立危险因素 对于许多患者，睡前服用（多种类型）降压药可改善夜 间高血压 血压额外降低的幅度较小且不一致 睡前给药的获

17、益仍有待证实 目 录 p中国慢性肾病患者的血压管理思考 p 2016 NKF 春季会议为中国CKD患者的血压管理带 来的新启示 重视特殊类型高血压的筛查 夜间血压与高血压的时间治疗学 CKD患者的血压目标值探讨 CKD高血压的药物治疗 SPRINT 入组患者血压及肾功能基线情况 N Engl J Med.2015;373(22):2103-16. 研究整体结局： 强化降压组显著获益更多 强化降压组患者获益显著，本研究于2015年9月份提前终止 N Engl J Med.2015;373(22):2103-16. 标准治疗组：134.6 mm Hg VS 强化治疗组：121.5 mm Hg 强化

18、降压（243例事件） 标准降压（319例事件） 风险比=0.75(95% CI: 0.64-0.89) 主要终点事件 全因死亡 25 累积风险 标准 4683 4437 4228 2829 721 强化 4678 4436 4256 2900 779 处于风 险人数 年 强化降压（155例死亡） 27 死亡风险 标准 4683 4528 4383 2998 789 强化 4678 4516 4390 3016 807 处于风 险人数 年 风险比=0.73(95% CI: 0.60-0.90) 标准降压（210例死亡） P0.001P=0.003 基线CKD患者预后： 强化降压未增加CKD患者的

19、肾脏不良事件 N Engl J Med.2015;373(22):2103-16. 重视蛋白尿的影响 对于合并蛋白尿的患者血压可降得更低 3项随机对照试验对目标血压130/80和 140/90 mm Hg进行了比较 MDRD 蛋白尿* (事后分析) AASK蛋白尿* (预先设定分析) REIN-2 阴性 (预先设定分析) *合并蛋白尿的患者，目标血压更低则CKD 进展更为缓慢 目 录 p中国慢性肾病患者的血压管理思考 p 2016 NKF 春季会议为中国CKD患者的血压管理带 来的新启示 重视特殊类型高血压的筛查 夜间血压与高血压的时间治疗学 CKD患者的血压目标值探讨 CKD高血压的药物治疗

20、 CCB是CKD患者的有效降压药物 许多CKD患者需要联合药物进行降压，包括 能够引发或加剧体位性低血压的血管舒张药 钙离子通道阻滞剂是CKD患者有效的降压药 物 除了尼卡地平和尼莫地平，大部分CCB不会 在肾功能损伤的患者中蓄积 2012KDIGO慢性肾病血压管理临床实践指南 CCB可作为多种联合方案的基础用药 证据不足不推荐优先推荐 J Hypertens.2013 Jul;31(7):1281-357. 关注：不良反应小 2010版中国高血压指南 DHB-CCB 是唯一无绝对禁忌症的降压药 DHB-CCB活性药物浓度不受透析影响 2010, Nephrology Pharmacy Ass

21、ociates, Inc. Dialysis of Drugs. ！ 透析方法腹膜透析 常规高渗（KUI） 氨氯地平No(NS)UNo 非洛地平No(NS)UU 硝苯地平No(NS)UNo U：虽然无已出版数据支持，但理化特性表明药物不会被透析显著清除 No：透析对于血浆清除率没有临床上很重要的影响。不需要增加剂量 NS：不受透析膜类型的限制 2013Dialysis of Drug收录数据显示： DHB-CCB不易被腹膜、常规和高渗透析清除 Dialysis of Drugs 是一本透析室医生权威的 参考书。它以指南的形式 收录血液和腹膜透析对药 物影响的数据，每年更新 一版 拜新同采用高科

22、技控释技术 动态监测结果显示可24小时平稳降压 Drugs 1994;48(Suppl 1):23-31. 平均血压（mmHg） 时间（h） 研究入选126例轻中度高血压患者，随机分配到三个试验组：硝苯地平控释片30mg/d（n=42），硝苯地平控释 片60mg/d（n=42）， 安慰剂（n=42），治疗4周后，动态监测（间隔15分钟）最后一次服药后24至36小时的 血压变化。 T/P：109.3 T/P：98.6 硝苯地平控释片（60mg） 基线最后一次服药后 # SBP DBP 血压值(mmHg) 159 162 141* 130* 128*128* 135* 99 100 88* 84*

23、 80*80*80* 160 101 162 102 148* 94* 139* 89* 133* 86* 135* 86* 135* 86* 清洗期双盲治疗 # #：治疗组间相比 P0.05 *：与基线相比 P0.05 -2w0w4w8w12w16w治疗结束 # # # # # # # # ADVANCE-Combi： 与氨氯地平相比，拜新同联合ARB达标更早 Hypertension Research. 2006.29: 789-796. 服药四周后，组间血压即出现显著差异 比较硝苯地平控释片20-40mg或氨氯地平2.5-5mg分别联用缬沙坦40-80mg治疗原发性高血压临床疗效 肾功能

24、标记物 *p0.05 vs 0周 BP, blood pressure; SCr, serum creatinine; Cys-C, Cystatin-C; DM, diabetes mellitus; SU, sulphonylurea; U-Alb/U-Cr, urinary-albumin/urinary- creatinine ratio; VA, valsartan+amlodipine; VN, valsartan+nifedipine. Tanaka T et al. J Clin Med Res 2013; 5: 43240. MONICA: 与氨氯地平相比，拜新同联合ARB改善肾功能指标更优 VA 组VN 组 SCr 0.2 0 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 (mg/dl) 1.6 * 016 (周) Cystatin-C 0 016 (周) (mg/dl) 0.4 0.8 1.2 1.6 2 * 100 150 200 U-Alb/U-Cr 比值 016 (周) -50 0 (mg/g.CR) 50 与基线相比，16周时VA组的SCr 水平有明显升高 (1.03 0.34 vs 0.92 0.27 mg/dL; P0.05) 两组间Cys-C变化无显著差异 16周时，VN组的U-Alb/U-Cr比 值与基线相比有显著降低 (2