《护肝药物点评》PPT课件

1、 v重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药 物物 v根据不同的临床类型：根据不同的临床类型： 急性肝炎、重型肝炎、肝癌急性肝炎、重型肝炎、肝癌 “护肝护肝”治疗为主治疗为主 慢性肝炎慢性肝炎( (活动期活动期) ) 抗病毒治疗结合抗病毒治疗结合“护肝护肝”治疗治疗 v降酶为主降酶为主 v退黄为主退黄为主 v改善微循环改善微循环 v改善肝细胞代谢改善肝细胞代谢( (解毒解毒) ) v促肝细胞再生促肝细胞再生 v抗肝纤维化抗肝纤维化 v 木兰科果实木兰科果实( (尤核仁尤核仁) )：降酶最强：降酶最强( (近期近期) ) v 适应症：适应症：慢肝慢肝( (轻中度轻

2、中度) )的心理治疗的心理治疗 不提倡不提倡急肝、肝硬化；湿热急肝、肝硬化；湿热( (黄疸、血脂黄疸、血脂)及及ASTAST v 副作用：副作用：胃刺激胃刺激 ALT ALT反跳，反跳，ASTAST持续异常，少数出现黄疸持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步，动物肝纤维化？病理改善不同步，动物肝纤维化？ v近年认识：近年认识： 适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益一味增加降酶药并非有益 不能替代抗病毒治疗不能替代抗病毒治疗 避免多种五味子类药物联用避免多种五味子类药物联用 五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉五味子浸膏、胆汁粉

3、、促肝浸膏、绿豆粉 五仁醇五仁醇 五仁醇、动物胆汁粉五仁醇、动物胆汁粉 五味子丙素五味子丙素 初步用药共识初步用药共识 l各种原因引起的转氨酶升高各种原因引起的转氨酶升高 l难治性或不明原因的转氨酶升高难治性或不明原因的转氨酶升高 l其他肝酶的升高其他肝酶的升高 ：2525mg tidmg tid，疗程疗程6 6个月以上个月以上 必要时加至必要时加至5050mg tidmg tid 联用其他保肝降酶药或抗病毒药联用其他保肝降酶药或抗病毒药 （剂量、疗程同上）（剂量、疗程同上） 在拉米夫定减量至停药期间合用在拉米夫定减量至停药期间合用 百赛诺百赛诺1-21-2个月（剂量、疗程同上）个月（剂量、疗

4、程同上） l建议建议25-5025-50mg tid (50mg mg tid (50mg 疗效更佳）疗效更佳） l已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量5050mg tidmg tid l建议一年以上（一般为一年到一年半）建议一年以上（一般为一年到一年半） l抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势 和其他抗病毒药物联合和序贯用药和其他抗病毒药物联合和序贯用药 v 疗程期满疗程期满(6-9(6-9个月个月) )减至减至25mg bid(1-325mg bid(1-3个月个月) ) 无反跳再减至无反跳再减至2525mg qd (1-3mg qd

5、 (1-3个月个月) )无反跳可停药无反跳可停药 病程少于病程少于5 5年年 未经足疗程的抗病毒治疗未经足疗程的抗病毒治疗 ALT200IU/L ALT200IU/L DNA DNA低拷贝低拷贝 剂量剂量(50(50mgmg更佳更佳) )、疗程、疗程( (有延长趋势有延长趋势) ) 继续用药：一般情况良好，总胆红素继续用药：一般情况良好，总胆红素3535umol/L,umol/L, 转氨酶转氨酶1010倍正常值倍正常值 直接停药：并作相应处理直接停药：并作相应处理 甘草酸甘草酸结构式：结构式： 1分子甘草次酸分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸分子葡萄糖醛酸 甘草次酸甘草次酸 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸

6、-葡糖苷酶葡糖苷酶 分解分解 有效成分：有效成分： 甘草次酸甘草次酸 膜磷脂膜磷脂 CH2-O-脂肪酸脂肪酸 CH-O-花生四烯酸花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱磷酸胆碱 花生四烯酸花生四烯酸 CH2-O-脂肪酸脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱磷酸胆碱 甘草次酸甘草次酸 抑制抑制 抑制抑制 脂加氧酶脂加氧酶 环加氧酶环加氧酶 白三烯白三烯前列腺素前列腺素 磷脂酶磷脂酶A2 _保护肝细胞膜保护肝细胞膜 _ 抗炎作用抗炎作用 _ 免疫调节作用免疫调节作用 _ 抑制病毒增殖抑制病毒增殖 _ 类固醇样作用类固醇样作用 v甘草酸单胺甘草酸单胺( () ) v甘草酸二胺甘草酸二胺( () ) 体甘

7、草酸、半胱氨酸、甘氨酸体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 v复方甘草甜素复方甘草甜素( () ) 体甘草酸、半胱体甘草酸、半胱/ /蛋氨酸、甘氨酸蛋氨酸、甘氨酸 v其他：其他：等等 v 体甘草酸药理作用体甘草酸药理作用( (抗炎抗炎) )强强 同时抑制磷脂酶同时抑制磷脂酶A2A2、补体补体C2C2 v 体甘草酸毒性小体甘草酸毒性小 无心肌损害、心律失常、心肌溶解坏死等无心肌损害、心律失常、心肌溶解坏死等 v降酶疗效：降酶疗效：确切确切 v副作用：副作用：长期大量用药时可能出现长期大量用药时可能出现( (尤高龄患者尤高龄患者) ) 伪醛固酮症伪醛固酮症( (低血钾、浮肿、血压上升低血钾、浮肿、血压上升)

8、 )： 合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果 休克休克( (特异体质者特异体质者) ) 皮疹皮疹 v巩固疗效：巩固疗效：不应骤停，宜减量维持不应骤停，宜减量维持 v增强疗效：增强疗效：与多种药物联合报道与多种药物联合报道 v无效处理：无效处理：不宜盲目增量或同类联用不宜盲目增量或同类联用 v菊科草本植物菊科草本植物( (原产南欧原产南欧/ /北非民间草药北非民间草药) ) v常用品种常用品种： 水飞蓟素水飞蓟素+ +五仁醇五仁醇 德国水飞蓟素种子德国水飞蓟素种子 v 机理：机理： 诱导诱导：胞内：胞内Y Y蛋白蛋白( (胆红素转换胆红素转换) )、UDPGUDPG转移酶

9、转移酶( (结合结合) )、 毛细胆管膜毛细胆管膜Na/K-ATPNa/K-ATP酶酶( (分泌分泌) )、胆固醇降解酶、胆固醇降解酶( (胆酸胆酸) v 适应症：适应症： 肝内胆汁郁积，移换酶活性低下肝内胆汁郁积，移换酶活性低下( (GilbertGilbert、肝炎后高胆红素血症等、肝炎后高胆红素血症等) ) v 注意：注意： 长期应用有肝损可能长期应用有肝损可能( (重症不宜重症不宜) ) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶( (迪先迪先) )或消胆胺或消胆胺 v 用法用法 v内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 v生物活

10、性仅次于生物活性仅次于ATPATP v在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 v参与两大重要生化反应参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基转甲基和转硫基 v思美泰用途思美泰用途特异性治疗肝内胆汁郁积特异性治疗肝内胆汁郁积 病病 毒毒 性性 毒毒 物物 性、性、 药药 物物 性性 酒酒 精精 性性 自自 身身 免免 疫疫 性性 代代 谢谢 性（性（ 妊妊 娠娠 性）性） v注意：注意： 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨(昏迷昏迷) )者忌者忌 胃肠：烧心感胃肠：烧心感( (酸性酸性) )，两餐间整粒吞服十二指肠崩解，两餐间整粒吞服十

11、二指肠崩解 v机理：机理： 门冬氨酸门冬氨酸结合氨成门冬酰胺结合氨成门冬酰胺 钾镁钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环 v品种及注意点：品种及注意点： 品种：品种： 常用于急黄肝。常用于急黄肝。注意注意：钾含量钾含量，肾衰慎肾衰慎 v 机理：机理： 双羟基胆汁酸双羟基胆汁酸( (亲水性亲水性) )，降胆酸治瘙痒，降胆酸治瘙痒( (阻断胆盐肠阻断胆盐肠- -肝循环肝循环) ) v 应用及注意点：应用及注意点： PSC/PBCPSC/PBC疗效确切疗效确切 忌铝剂忌铝剂/ /消胆胺消胆胺( (影响影响UDCAUDCA吸收吸收) ) 孕妇忌

12、孕妇忌 血血胆汁酸胆汁酸？ v中药中药苦豆子苦豆子中提取的一种生物碱中提取的一种生物碱 v草药中有效成分被纯化的草药中有效成分被纯化的“三素三素”之之 一一 v植物单体植物单体氧化苦参碱氧化苦参碱(98%)(98%) 分子量分子量282282，分子式，分子式C C15 15H H2222O O2 2N N2 2， ，结构式：结构式： ： 血药、肝靶向性、安全性、升白血药、肝靶向性、安全性、升白 v常用品种：常用品种： ( (软胶囊软胶囊) ) O N N O 抑制抑制HepGHepG细胞分泌细胞分泌HBeAg(HBeAg(93%)93%)和和HBsAg(HBsAg(63%)63%) 降低降低H

13、BVHBV转基因小鼠肝脏内转基因小鼠肝脏内HBsAgHBsAg及及HBeAgHBeAg含量含量 增殖增殖/ /抑制双向调节，有助于打破免疫耐受抑制双向调节，有助于打破免疫耐受 稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢 抑制巨噬细胞释放抑制巨噬细胞释放TNF-TNF- 等等细胞因子细胞因子 阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡( (减少减少Fas/FasLFas/FasL表达）表达） 抑制胶原活动度抑制胶原活动度( (TNF-TNF- 、IV-CIV-C、HAHA等等) ) 机制不明，可能与促进骨髓细胞增生有关机制不明，可能与促进骨

14、髓细胞增生有关 ：胆碱脂酶下降：胆碱脂酶下降 v机理：机理： 清热利胆、疏肝退黄清热利胆、疏肝退黄( (用于阳黄，湿热黄疸用于阳黄，湿热黄疸) ) v针剂针剂 ( (苦参、大黄苦参、大黄) ) ( (茵陈、栀子、黄芩、金银花茵陈、栀子、黄芩、金银花) ) ( (茵栀黄、灵芝茵栀黄、灵芝) ) ( (，麝香，麝香、郁金郁金、冰片冰片、薄荷脑等薄荷脑等) ) v注意点：注意点： 常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应 v 口服制剂：口服制剂： ( (麝香、牛黄、蛇丹、三七等麝香、牛黄、蛇丹、三七等) ) ( (麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩麝香、牛黄、蛇丹

15、、三七、郁金、黄芩/ /连连/ /柏等柏等) ) ( (熟大黄、土敝虫等熟大黄、土敝虫等) ) ( (龙胆、柴胡、黄芩等龙胆、柴胡、黄芩等) ) v机理：机理： 双向调节血管张力双向调节血管张力( (解痉解痉/ /维持低阻力维持低阻力) ) 受体激活，和受体激活，和/ /或或血栓素血栓素( (TX)B2TX)B2合成合成 改善血液流变性：改善血液流变性：TX-A2TX-A2合成合成 抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘 v 常用品种：常用品种： 西药制剂西药制剂： 中药制剂中药制剂： v载体靶向药物载体靶向药物（脂微球载体制剂）脂微球载体制剂） v药物转运系统药

16、物转运系统( (DTT)DTT) 卵磷脂卵磷脂 前列地尔前列地尔 软基质油软基质油 v作用：作用： 改善微循环改善微循环( (双向调节双向调节) ) 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集，改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 抗炎：阻止免疫细胞释放抗炎：阻止免疫细胞释放TNFTNF等；抑制等；抑制Ag-AbAg-Ab 利尿排钠利尿排钠 v注意点：注意点： 无脏器选择性无脏器选择性( (副作用大，可合用激素副作用大，可合用激素) ) 半衰期短半衰期短(

17、 (需持续给药需持续给药) ) v类糖胺聚糖：类糖胺聚糖：19171917年开始作抗凝药，生物学功能复杂年开始作抗凝药，生物学功能复杂 v作用：作用： 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供降粘防肝窦微血栓形成，肝血供，微细胆管排泄，微细胆管排泄 其他其他( (抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) ) v近年认识：近年认识： 提高疗效：合用低分子右旋糖酐提高疗效：合用低分子右旋糖酐 新品种：低分子肝素钠新品种：低分子肝素钠( (速避凝、栓复欣、吉派啉速避凝、栓复欣、吉派啉) ) 特点特点：抗：抗a a因子活性强于抗凝血酶因子活性强于抗凝血酶( (肝素肝素等同等同) )

18、半衰期长肝素半衰期长肝素4 4倍倍 v 分子结构：分子结构： 谷氨酸谷氨酸- -半胱氨酸半胱氨酸- -甘氨酸甘氨酸 v 品种：品种： ( (含活性巯基的甘氨酸衍生物含活性巯基的甘氨酸衍生物) ) v - GT：GSH跨膜转运的关键酶跨膜转运的关键酶 v药动学特点：药动学特点： 快速进入细胞快速进入细胞 5 分钟分钟 细胞内发挥作用细胞内发挥作用 血浆中迅速降解血浆中迅速降解 15分钟分钟 不影响其它药物的使用不影响其它药物的使用 v吞噬细胞侵润吞噬细胞侵润大量氧自由基大量氧自由基弥散进入肝细胞弥散进入肝细胞 损伤生物膜、蛋白质、 损伤生物膜、蛋白质、DNADNA肝细胞死亡肝细胞死亡 v氧化应激

19、氧化应激吞噬细胞核转录因子吞噬细胞核转录因子Kappa BKappa B激活激活 TNFTNF- - 等合成增加等合成增加肝细胞损伤肝细胞损伤 v主要机制主要机制：清除氧：清除氧自由基自由基，对抗吞噬细胞引起的急性，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤肝损伤 ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH-PX (H2O2) (H2O) v减轻肝细胞氧化损伤减轻肝细胞氧化损伤 lKupfferKupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 l主要致炎因子：自由基和细胞因子主要致炎因子：自由基和细胞因子( (TNF-TNF- 等等)

20、 ) l作用机制：作用机制：清除自由基，抑制清除自由基，抑制KupfferKupffer细胞合成过多的细胞合成过多的 细胞因子细胞因子 v加强肝细胞解毒功能加强肝细胞解毒功能 药物、毒物药物、毒物 氧化、羟化氧化、羟化与与GSH结合结合 肝脏细胞色素肝脏细胞色素 P 代谢酶系代谢酶系 直接结合直接结合 小分子结合物小分子结合物 胆汁排出胆汁排出 大分子结合物大分子结合物 降解后肾排出降解后肾排出 潜在致癌物潜在致癌物 的灭活清除的灭活清除 v加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应 转甲基反应转甲基反应 n合成辅酶A n合成肉毒碱 n灭活雌激素 转丙胺基反应转丙胺基反应 n

21、合成蛋白质 n合成多胺类 n合成核糖核酸 v预防肝纤维化预防肝纤维化 氧化应激氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生 肝细胞损伤肝细胞损伤 GSH v预防肝细胞癌变预防肝细胞癌变 l吞噬细胞激活O2- 、H2O2、HOCl 邻近细胞长时间长时间 DNA损伤DNA突变几率增加 l外源性外源性GSH细胞内GSHDNA损伤明显减轻 DNA突变几率降低 v对抗内毒素引起的肝细胞损伤对抗内毒素引起的肝细胞损伤 l内毒素内毒素细胞色素细胞色素P450水平水平 氧自由基氧自由基 l内毒素内毒素激活吞噬细胞激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子细胞因子 外源性外源性

22、GSH肝细胞内GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用体会：应用体会：尽早保护未受损的肝细胞 足量对应于强烈的氧化损伤 多次持续发挥药效 v 急慢性肝细胞损伤急慢性肝细胞损伤 病毒性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 v 肝细胞功能紊乱肝细胞功能紊乱 v 肝纤维化肝纤维化 v 肝细胞癌变肝细胞癌变 v 作用：作用：( (L-L-鸟氨酸鸟氨酸- -L-L-门冬氨酸门冬氨酸) ) 降氨降氨 降酶降酶( (清除自由基清除自由基) ) 退黄退黄( (增加胆红素摄取、排泄增加胆红素摄取、排泄) ) (37 (37例重肝

23、例重肝TBiL 461,HGFTBiL 461,HGF对照组对照组435.4166.1)435.4166.1) v 注意点注意点肾衰慎用肾衰慎用 v 共同作用共同作用参与细胞代谢、产能、解毒参与细胞代谢、产能、解毒 机理机理：加速糖酵解：加速糖酵解( (肝病常缺氧肝病常缺氧) )；改善膜极化状态；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞、肾损？不足：不易进入肝细胞、肾损？ ( (ATP+CoA+ATP+CoA+胰岛素胰岛素4 4U)U) ( (复合辅酶，复合辅酶，NADNAD、GSHGSH、Ade-SD4Ade-SD4、ATPATP、CoACoA、FDP

24、)FDP) ( (次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷)/)/葡萄糖液葡萄糖液( () ) 机理机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： 使无氧酵解使无氧酵解有氧氧化；防止细胞酸中毒有氧氧化；防止细胞酸中毒 E(E(抗氧化抗氧化) )，B B、C(C(解毒解毒) )；水溶性水溶性Vit(Vit() ) ( (葡萄糖醛酸内酯葡萄糖醛酸内酯) ) ( (二异丙胺、葡萄糖酸钙二异丙胺、葡萄糖酸钙) ) 提供甲基提供甲基( (合成卵磷脂合成卵磷脂、B12B12、叶酸叶酸、肌酸肌酸、核酸核酸) )；祛脂祛脂 乳果糖乳果糖( () )，乳梨醇乳梨醇( () ) v作用：作用： 蛋

25、白合成蛋白合成(刺激刺激DNA)DNA)，能量代谢能量代谢 免疫免疫( (吞噬细胞吞噬细胞) 抗毒抗毒( (降低内毒素并阻断其诱生降低内毒素并阻断其诱生TNFTNF，抗脂质过氧化抗脂质过氧化) ) 抗纤维化抗纤维化 v近年认识：近年认识： 暴肝否定暴肝否定( (HGFHGF高正常人高正常人2020倍，且来不及奏效倍，且来不及奏效) ) 与甲胎蛋白相关性？与甲胎蛋白相关性？ v品种：品种：( (乳猪乳猪) )、( (乳猪乳猪) )、( (乳猪乳猪) )、 ( (小牛小牛) )、( (小牛血清小牛血清) )、片片 v 氨基酸营养疗法近年高度重视：氨基酸营养疗法近年高度重视：肝再生原料肝再生原料 v

26、 肝病氨基酸不平衡说：肝病氨基酸不平衡说：丙氨酸丙氨酸，支，支/ /芳芳 v 促肝合成蛋白优点促肝合成蛋白优点( (较外源输入较外源输入) )： 合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等 v 常用品种：常用品种：肝安、六合肝安、六合 v 用法：用法： 交替交替/ /序贯序贯肝损程度影响氨基酸失平衡模式肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖串联：与葡萄糖 v 注意点：注意点： 过量：尿素排出过量：尿素排出、血氨、血氨 过快：恶心、心悸、胸闷过快：恶心、心悸、胸闷 长期：低钙长期：低钙( (因磷酸盐因磷酸盐) )且补钙无效且补钙无效 v G-IG-I疗法：疗法：G(1mg)+I(10u) (G(1mg)+I(10u) (滴滴2-42-4周周) ) 近年否定：慢重肝疗效差近年否定：慢重