病理生理学课件：肺脏病理生理学

1、肺脏病理生理学肺脏病理生理学 (Pulmonary Insufficiency) Department of pathophysiology Contents Introduction Etiology and pathogenesis Alterations of function and metabolism Introduction Normal physiological function of lung External respiration Defensive function Filter function Metabolic function Defensive functi

2、on 肺泡表面积肺泡表面积80m80m2 2，接触空气，接触空气15000L/15000L/天天 Defensive function Defensive function 非特异性：气道异物的清除 （颗粒、气体颗粒、气体）。 Defensive function 粉尘、吸烟削弱呼吸道屏障功能粉尘、吸烟削弱呼吸道屏障功能 尼古丁诱导的气道平滑肌细胞增值中的作用和信号分子作用机制。 基因多态性与吸烟相关疾病男性患者吸烟行为关系研究。 吸烟与慢性阻塞性肺疾病 、哮喘的相关性分子机制研究。 吸烟诱导的气道上皮细胞氧化损伤及细胞间紧密连接蛋白的分布和表 达影响。 吸烟对肺泡巨噬细胞防御功能和细胞因子产

3、生的影响。 吸烟对肺泡灌洗液中炎细胞和前炎性和抗炎性细胞因子的影响。 吸烟对肺部血管病变及肺动脉高压的关系 。 吸烟与其他如心血管疾病、糖尿病、癌症的相关性。 二手烟问题。 电子香烟问题。 吸烟的热点研究方向吸烟的热点研究方向 (2012) IF= 13.75 Defensive function 非特异性：气道异物的清除（颗粒、气体）。 (溶酶体和蛋白水解酶溶酶体和蛋白水解酶) Defensive function 非特异性化学屏障非特异性化学屏障: 巨噬细胞、溶酶体、组织蛋白酶 溶酶体介导的自噬（Autophagy): 电镜、Beclin、ATG、LC3 Defensive functio

4、n 非特异性：气道异物的清除（颗粒、气体）。 气体的清除：反射性停息、喷嚏、咳嗽。 M T 抗原信息 淋巴因子 免疫反应 吸引、激活 抗原 抗原量少，引起局部免疫反应； 抗原量大，引起全身免疫反应。 Defensive function 非特异性：气道异物的清除（颗粒、气体）。 (2011) IF= 31 (2011) IF= 53.484 PC Filter function arterial superior venainferior vena 热点问题： 肿瘤与肺栓塞？肿瘤与肺栓塞？ 肺栓塞与肺动脉高压？肺栓塞与肺动脉高压？ 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班？阿哌沙班？ Metabolic f

5、unction 肺组织参与糖、脂肪、蛋白质的代谢。 Surfactant T 肺泡 T 无表面活性物质 塌陷 有表面活性物质 充盈 妊娠妊娠25253030周，肺泡内开始出现周，肺泡内开始出现 分娩分娩4040周，达最高周，达最高 可经胎儿呼吸道到羊水可经胎儿呼吸道到羊水 腹腔穿刺采取羊水定量分析法腹腔穿刺采取羊水定量分析法 1、羊水检查、羊水检查： 胃液泡沫稳定试验：阳性者可除外胃液泡沫稳定试验：阳性者可除外NRDS L/S（卵卵/鞘）鞘）2:1 其它：磷脂酰甘油（其它：磷脂酰甘油（-），磷脂二棕榈卵磷），磷脂二棕榈卵磷 脂脂5mg/L 2、血气分析：、血气分析： PHPaO2高钾血症。高钾

6、血症。 4、心超：、心超：PPHN、PDA Metabolic function Metabolic function Metabolic function 血管活性物质 能生成、灭活的有5-HT、NE等。 能生成、极少灭活的有组胺、E等。 肺是合成、释放、灭活PGs和LTs的重要场所。 收缩肺血管：LTs、TXA2、PGF2、 扩张肺血管：PGI2、PGE2等。 Metabolic function 肽类：血管紧张素、缓激肽、血管活性肠肽、P物质等。 Pulmonary dysfunction External respiratory Defensive function Filter fu

7、nction Metabolic function In the study ? ? ? The respiration process in normal body External respirationHypotonic hypoxia Respiratory failure Internal respiration Histogenous hypoxia Transport of gas Blood gas circulation Tissue gas Fresh airAlveolar gas Hemic Circulatory hypoxia ventilationexchange

8、 The abnormal respiration process Case study A 25-year old man who fractured his chest wall in an accident. One day after operation in hospital ( 23h later), the patient appeared dyspnea, cyanosis. Before this accident he was healthy. Physical examination: respiratory rate 35-40 times/ min， heart ra

9、te 138 times / min，Bp 97.5/45.0 mmHg. Blood gas：SaO2 0.70-0.78, pH 7.216；PaCO2 35.2mmHg， PaO2 39.0mmHg. Chest radiographs: diffuse fog-like infiltration. 1. What pathological process did the patient get after 23 hours of hospitalization according to his symptoms? 2. Why did the patients PaO2 descend

10、 after 23 hours of hospitalization ? Tell the mechanism. 3. How to correct hypoxia? Questions a syndrome in which the respiratory system fails to adequately oxygenate the venous blood with or without carbon dioxide retention. Conception of respiratory failure External resPaO2/ PaCO2 Pathological pro

11、cess （respiratory failure） FiO2 20%, RFI 300 ( RFI= PaO2 / FiO2 ) PaO2 50mmHg Diagnosis of respiratory failure 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120 140 PO2(mmHg) Venous Arterial Sat ura tio n （%） O2-Hb Dissociation curve injury healthy Case study A 25-year old man who fractured his chest wall in an

12、 accident. One day after operation in hospital ( 23h later), the patient appeared dyspnea, cyanosis. Blood gas：SaO 2 0.70-0.78, pH 7.216;PaCO2 35.2mmHg，PaO2 39.0mmHg. 1. What pathological process did the patient get after 23 hours of hospitalization according to his symptoms? Type I respiratory fail

13、ure 2. Why? According to PaCO2 Type I, hypoxemic （低氧血症型） Type II, hypercapnic （高碳酸血症型） Hypoxemia, no hypercapnia exists Hypoxemia，accompanied with hypercapnia Classification of respiratory failure According to pathogenesis According to primary site According to duration Contents Introduction Etiolog

14、y and pathogenesis Alterations of function and metabolism PiO2 150mmHg PAO2 105 PACO2 40 externel resp. PvO2 40mmHg PvCO2 46mmHg PaO2 100mmHg PaCO2 40mmHg gas exchange ventilation Ventilatory disorder Pathogenesis of Respiratory Failure Disorder of air exchange 肺通气功能障碍肺通气功能障碍 肺换气功能障碍肺换气功能障碍 Ventilat

15、ory disorder 肺通气功能障碍肺通气功能障碍 Alveolar ventilation （4L / min ) dead space Pulmonary ventilation （ 6L / min ) 3 5 4 3 2 1 1. Center 2. Muscles 3. Chest wall 4. Alveoli 5. Airway 3 2 5 Causes of impaired ventilation PaCO2 35.2mmHg，PaO2 39.0mmHg. 1. What pathological process did the patient get after 23

16、hours of hospitalization according to his symptoms? 2. Why? Acute respiratory distress syndrome, ARDS （急性呼吸窘迫综合征（急性呼吸窘迫综合征） -Acute respiratory failure caused by acute lung injury 1992年欧美ARDS联席会议认为，ARDS不是一个 独立的疾病而是一个连续的病理过程。 *早期为急性肺损伤（ALI）,重度ALI即为ARDS ARDS Epidemiology Incidence: 5 71 per 100,000 Fin

17、ancial cost: $5,000,000,000 per annum Fatality: 40%-60% ARDS Etiology ARDS-Etiology ARDS Pathophysiology 肺间质/肺泡水肿 进行性缺氧 due to intra-pulmonary shunt (V/Q = 0) shunt 25% - 50% 气道阻力增加 病因病因 直接损伤直接损伤 急性肺泡毛细血管膜损伤急性肺泡毛细血管膜损伤 间接激活炎症细胞间接激活炎症细胞 急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭 ? Causes and mechanisms of ARDS SIRS 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 A

18、RDS发病624，肺巨噬细胞数量速增，且持续时间 长。肺巨噬细胞来自骨髓单核细胞，是肺的正常细胞成分。 分为型： 肺泡巨噬细胞（AM）：其数量为肺泡常驻细胞80； 肺间质巨噬细胞； 树突状细胞（dendritic cell）； 肺血管内巨噬细胞（pulmonary intravascular macro phage， PIM） Pathophysiology of ARDS Bello证实，支气管肺泡灌注液，PMNs凋 亡延迟: * 粘细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） * 粘细胞集落刺激因子（G-CSF） * TNF-2、IL-1、IL-6 延长PMNs生命周期 维持了白细胞的多种功

19、能。 3. 3. NF-NF-BB活性显著增高活性显著增高, , 促进蛋白质转录。促进蛋白质转录。 4. 4. 在炎性介质作用下在炎性介质作用下, ,中性粒细胞流变学特性的改变（如变中性粒细胞流变学特性的改变（如变 形性降低、体积增加形性降低、体积增加, ,聚集聚集） 肺循环低灌注压、大容量、分枝少，肺血管中性粒 细胞含量较其他部位大血管高4080倍。 中性粒细胞通过肺毛细血管时间延长：26s(2120s)， 红细胞12s。 2.2.多形核中性粒细胞（多形核中性粒细胞（PMNsPMNs）凋亡延迟或抑制的调控作用凋亡延迟或抑制的调控作用 Pathophysiology of ARDS Drost

20、用细胞通过分析仪研究脓毒血症病人中 性粒细胞流变学特性 ，这些细胞通过直径为8um， 长为20um微管。 * * 移动方式：跳跃式快速移动与停顿，变形，在5.3 m毛细血管变形时间延长。 硬化(rinidity)，变形性降低，体积增大20100%。 （Na+/H+) * 粘附形成双联体。 幼稚粒细胞增加。 5.5.血小板血小板： 释放AAM、5-羟色胺（5-HT）,血小板激活因子（PAF）,表皮 生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）等。 Pathophysiology of ARDS 6. 血管内皮细胞血管内皮细胞： 可选择性地代谢生物活性物质，如5-HT、去甲肾上腺素、 缓激肽、血管紧

21、张素等；可释放氧自由基、花生四烯酸、 前炎症因子和生长因子；也可表达某些粘附分子。 HMGB1与炎症、免疫、与炎症、免疫、 细胞分化、肿瘤侵袭细胞分化、肿瘤侵袭 密切相关。密切相关。 7. 肺泡上皮细胞肺泡上皮细胞 分为型肺泡细胞（pneumocyte type，PC-）和 型肺泡细胞（PC-）。它们在ARDS发病中的变化，包 括直接受损和PC-表面活性物质（PS）代谢异常两个方 面。 Pathophysiology of ARDS ARDS Acute Exudative Phase ARDS Proliferative Phase Type II pneumocyte proliferat

22、e differentiate into Type I cells reline alveolar walls Fibroblast proliferation interstitial/alveolar fibrosis ARDS Fibrotic Phase Characterized by: local fibrosis vascular obliteration Repair process: resolution vs fibrosis *ARDS发病的三个阶段发病的三个阶段 局部炎症反应阶段： 有限全身炎症反应阶段：介质入血 SIRS/CARS失衡阶段： 瀑布样释放炎症扩散，失控。

23、 细胞因子，保护自身破坏。 Pathophysiology of ARDS Causes Inflammatory response MODS Primary inflammation SIRS CARS 抗炎因子大抗炎因子大 量释放量释放 致炎因子大致炎因子大 量释放量释放 Balance Anti-inflammatory response Coagulation cascade Prostaglandins leukotrienes Complement cascade DIC MODS Proinflammatory cytokines Secondary mediators agen

24、ts（chemical, physical or biological） inflammation Pulmonary edema atelectasis bronchospasm vasoconstriction thrombosis Diffusion disorder shunt dead space like ventialtion hypoxia Type I RF ARDS Clinical Phases I. Injury Phase II. Latent/Lag Phase III. ARF Phase IV. Recuperative/Terminal Phase 1994年

25、ARDS定义标准： (1) 急性起病; (2) 动脉血氧分压/吸氧浓度(PaO2/FiO2)40kPa(300mmHg)(不论是否使用 呼气末正压通气); (3) X线胸片示双肺浸润影; (4) 肺动脉楔压(Paw)2.4kPa(18mmHg)或无左房高压的临床证据。 ARDS的诊断标准除PaO2/FiO226.7kPa(200mmHg)外, 其余与ALI相同 2012年6月ARDS柏林诊断新标准 CT 1.血清表面活性蛋白-A (SP-A) ARDSARDS早期预测早期预测 ARDS病人支气管肺泡灌洗液（BALF） 中(SP-A)水平 降低，而血清水平明显增高。因此，血清SP-A可以作为 预

26、测ARDS发生的高危因素。 2. 抗IL-8/IL-8复合物 具有ARDS高危因素的病人中，BALF抗IL-8/IL-8复合 物含量越高，发生ARDS的几率越大，死亡率也越高。与 PMNs在肺泡的浓度呈正相关。 3. HT156 ALI发病机理中，肺泡上皮屏障的损伤处于中心位置， HT156是人类I型肺泡上皮细胞膜蛋白成分。ALI病人肺水肿 液及血浆中含量数倍于正常人，表明HT156可以作为肺泡上 皮损伤的生化标记物，有助于预测ALI的发生。 T r a n s l R e s. 2 0 1 2 A p r; 1 5 9 ( 4) : 2 0 5 - 1 7. E p u b 2 0 1 2

27、F e b 7. B i o m a r k e r s i n a c u t e l u n g i n j u r y. B h a r g a v a M, W e n d t C H. S o u r c e P u l m o n a r y a n d C r i t i c a l C a r e Bhargava M, Wendt CH. Biomarkers in acute lung injury. Transl Res. 2012 Apr;159(4):205-17. 治疗原则及目前正在进行的治疗探索 -重建完整的呼吸屏障 n抗氧化剂： N乙酰半胱氨酸（NAC），谷胱甘

28、肽、VitE、 VitC n高频通气（低潮气量+适度PEEP) n肾上腺素能受体兴奋剂 n中心粒细胞内皮黏附抑制剂 n补体、弹性蛋白酶抑制剂、IL10、布洛酚 n表面活性物质替代疗法 n持续大流量CVVH的作用 n体外膜肺氧合ECMO :V-V,V-A; Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Chronic bronchitis Emphysema Chronic airway obstruction （diameter2mm） 中国城市十大死亡原因 (2003) RankDiseaseMortality(per 105) 1Malignan

29、t tumor134.5 2Cerebrovascular diseases105.4 3 4Heart diseases76.2 5Trauma/Poisoning32.6 6Digestive diseases19.3 7Endocrinal, Nutritional & Metabolic Disorders 14.1 8Genitourinary diseases7.1 9Neurological diseases4.8 10Perinatal diseases162.1 中国农村十大死亡原因 (2003) RankDiseaseMortality (per 105) 1Maligna

30、nt tumor95.7 2Cerebrovascular diseases89.9 3 4Heart diseases45.5 5Trauma/Poisoning21.5 6Endocrinal, Nutritional & Metabolic Disorders 14.5 7Digestive diseases10.5 8Genitourinary diseases7.2 9Perinatal diseases372.2 10Pulmonary TB4.2 WHO和中国呼吸界关注和中国呼吸界关注COPD 世界世界COPD日：日：11月月 世界戒烟日：世界戒烟日：5月月31日日 GOLD:G

31、lobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2011) 中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南 2011 AECOPD:急性加重和合并症 罗氟司特（roflumilast）、阿奇霉素 Symptoms When its hard to breathe, its hard to do anything People with COPD: avoid activities that they used to do more easily limit activity to accommodate shortness

32、of breath and other symptoms. Some activities include: Take elevator instead of stairs. Park close by instead of walking. Avoid shopping or other similar day-to-day tasks. Stay home rather than go out with friends. u不可逆的气流受限的疾病不可逆的气流受限的疾病 u支气管扩张症 u囊性纤维化 u肺结核 u支气管哮喘 除非与COPD重叠的部分外均不属于COPD的范 畴 发发 病病 机机

33、 制制 炎症炎症/ /免疫与免疫与COPDCOPD 炎症炎症/ /免疫与免疫与COPDCOPD 英国AstraZeneca 公司研发的AZD-5122、GlaxoSmithKline 公司研发的 656933 均为趋化因子抑制剂，处于期临床研究阶段。 德国的Revotar 生物制药公司研发的Bimosiamose，TBC1269是内皮素抑制 剂，处于期临床研究。 antitrypsin与与COPD 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他（sivelestat，ONO 5046）、米地司坦（midesteine，MR889）、ONO- 6818 ROS与与COPD Chun-zhen Zhao e

34、t al. Respiratory Medicine (2010) 104, 1391-1395. 与与COPD 与与COPD 分级 特征 分级特征 0：危险状态 肺功能正常 慢性症状(咳嗽、咳痰) :轻度COPD FEV1/FVC70% FEV180%的预计值 有或没有慢性症状(咳嗽、咳痰) :中度COPD FEV1/FVC70% 30%FEV180%的预计值 （A：50%FEV180%的预计值 B：30%FEV150%的预计值） 有或无慢性症状(咳嗽咳痰、呼吸困难) :重度COPD FEV1/FVC70% FEV130%的预计值或FEV150%的预计值 伴有呼吸衰竭或右心衰的临床表现 CO

35、PD Airway obstruction, constriction or EPP Shift up Obstructive hypoventilation Type II RF Lack of surfactant， dysfunction of respiratory muscles Diffision memembrane area V/Q imbalance Restrictive hypoventilation Diffusion disorder Functional shunt or dead space like ventilation Pathophysiology of

36、COPD-induced RF 3 Alterations of function and metabolism 外呼吸障碍 血气异常血气异常 酸碱、电解质异常酸碱、电解质异常 各系统各系统 器官反应器官反应 代偿代偿 失代偿失代偿 总体变化趋势总体变化趋势 Acid-base imbalance and electrolyte disturbances 呼吸衰竭呼吸衰竭 缺缺 氧氧 COCO2 2潴留潴留 代酸代酸 呼酸呼酸 呼碱呼碱 代偿性通气增强时代偿性通气增强时 医源性医源性 代碱代碱 （血钾升高）（血钾升高） （血氯升高（血氯升高） （血钾升高）（血钾升高） （血氯降低）（血氯降低）

37、 （血钾降低）（血钾降低） （血氯升高）（血氯升高） （血钾降低）（血钾降低） （血氯降低）（血氯降低） Effects on respiratory system 低氧血症 外周化感器 （PaO2 8KPa) 呼吸中枢 + 直接作用 （PaO2 4KPa) _ 高碳酸血症 中枢化感器 （PaCO2 10.7KPa) _ 呼吸运动的变化 呼吸中枢病变潮式呼吸 限制性通气不足呼吸浅快 阻塞性通气不足呼吸加深 Effects on cardiovascular system 间接作用兴奋心血管中枢 直接作用抑制心血管中枢 严重疾病时肺源性心脏病 Pulmonary heart disease Me

38、chanism of Pulmonary heart disease Long time Stable chronic pulmonary artery hypertension globulism, blood viscosity heighten Respiratory failure lung arteriole contract, pulmonary artery hypertension Hypoxia, hypercapnia after-load of right heart Chronic lung disease inhibit the function of cardiac muscles myocardial injury Disorder of cell