中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识（完整版）

1、中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识（最全版）乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。我国女性乳腺癌发病率逐年升 高，每年新发患者约27万例1,其中3% 8%的乳腺癌患者初诊时即为 转移性2。即便是接受了手术及规范治疗的早期患者，仍有30%40% 会复发转移3。晚期乳腺癌目前虽难以治愈，但可通过硏发新型治疗药物, 优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量,进一 步延长患者的生存期。维持治疗的理念，最早在白血病治疗中被提出，而后在非小细胞肺癌 和肠癌等实体肿瘤治疗中陆续得到认可。一项基于11项随机对照研究的 荟萃分析显示,延长一线化疗时间，能提高晚期乳腺癌患者的无进展生存 期（PFS）和总

2、生存期（OS）40且有硏究表明，持续治疗直到疾病进展能提 高晩期乳腺癌患者的生活质量5,6。自此，孚L腺癌也开启了维持治疗模式 的探索。关于晚期乳腺癌维持治疗的硏究缺乏系统性,目前国内外均缺乏 晚期乳腺癌维持治疗的指南或共识。亟需结合研究数据与临床经验,达成 共识。一、维持治疗的概念1维持治疗的定义：本共识所指的维持治疗，是接受规范的一线化疗（通常6 8个周期）后 达到疾病控制（包括完全缓解,部分缓解和疾病稳定）的晚期乳腺癌患者, 通过延长药物治疗时间,控制肿瘤进展，达到缓解症状,改善生活质量， 提高PFS的目的。2.维持治疗的模式:维持治疗的模式大致可分为三类：（1）原方案维持：将一线化疗方

3、案延 长至疾病进展或不可耐受。（2）原方案中部分药物维持：一线化疗后，从原 有效方案中选择单个或部分药物来进行维持。（3）换药维持：经过一线化疗 后，换用其他适合维持的化疗药物或内分泌药物进行维持。3维持治疗的时间：建议持续到疾病进展或不良反应难以耐受。在维持治疗过程中,应定 期评估患者的临床获益、长期治疗的不良反应、生活质量、经济水平、家 庭照顾及心理状况，适时调整方案。二、维持治疗的药物及方式选择1联合化疗方案：20世纪90年代的研究发现环磷酰胺联合甲氨蝶吟和氟尿吨卩定（CMF） 方案的延长治疗，能提高患者的无进展生存，但对于总生存的改善不明显, 且增加了不良反应的发生7,8,9。以蔥环为

4、基础的联合方案延长治疗,虽 有硏究表明能显著改善患者的无进展生存和总生存10,但多数硏究都只 能观察到近期疗效的提高,12。随着更加高效和低毒药物的开发，联合维持的方案得到进一步改善。 KCSG - BR0702硏究显示，一线接受吉西他滨联合紫杉醇化疗6个周期 后，达到疾病控制的患者继续接受该方案维持化疗，能显著改善患者的 PFS（7.5 与 3.8 个月,P 二 0.026）和 OS（32.3 与 23.5 个月，P 二 0.047）。亚 组分析显示，年龄S50岁、获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）、发生内脏 转移、转移部位2个，以及激素受体（HR）阴性的患者，更能从联合方案 维持治疗中

5、获益。值得注意的是，该硏究两组患者的中位年龄分别为48 和47岁，较为年轻，化疗耐受性好。即便如此，维持治疗组3级以上白 细胞减少的发生率仍显著高于观察组（61 %与0.9% , P0.001）13o有一项口期随机对照硏究,比较一线使用口服卡培他滨联合长春瑞滨, 与吉西他滨联合紫杉醇和吉西他滨联合多西他赛。结果显示：3组的疾病 控制率（73%、78%、80%）相似，含紫杉类方案的中位无进展生存似乎更 长（7.6、9.0、11.4 个月），但 3 组中位 OS 相似（30.2、29.6、31.0 个月）。 卡培他滨联合长春瑞滨组的2级脱发，乏力发生率均低于含紫杉方案组。 而吉西他滨联合多西他赛方

6、案组3级以上白细胞减少发生率显著高于其他 两组14。专家建议：部分从一线联合化疗方案中获益且耐受性好的患者，可考 虑将联合方案持续用到疾病进展。治疗中可根据患者耐受情况，适时更改 维持方式及用药时长。可选的联合药物有紫杉类、吉西他滨、卡培他滨、 长春瑞滨等。2单药方案：联合方案维持治疗的不良反应，常导致减量甚至停药，在降低疗效的 同时也影响了患者的生活质量。因此，使用有效的单一药物进行维持治疗 似乎更为切实可行。MANTA1研究显示,使用紫杉醇3周方案进行维持 治疗,PFS和OS均无明显改善1 5。另一项GEICAM 2001 - 01硏究显 示，使用脂质体阿霉素单药维持治疗能显著延长疾病进展

7、时间，但OS无 明显改善16。使用紫杉和蔥环类单药进行维持治疗的证据不充分。卡培他滨作为一种新型口服氟尿嚅卩定类药物，单药在晚期乳腺癌显示 出疗效，使用方便且不良反应发生率低，使其成为乳腺癌维持治疗的常用 药物。一项m期随机对照硏究显示,经过卡培他滨联合多西他赛一线化疗 后，达到疾病控制的患者继续口服卡培他滨进行维持治疗，中位pfs达到 8.4个月，中位OS达到35.3个月17。同样，在卡培他滨联合方案后使 用卡培他滨单药维持治疗的疗效和安全性，在中国的几个研究中也得到证 实18,19,20。专家建议：维持治疗需要兼顾疗效、安全性与经济因素。因此，在一 线化疗有效的前提下，选用其中一种适合长期

8、使用、方便、安全又经济的 药物进行维持治疗是目前推荐的方案之一。可选卡培他滨等。3节拍维持：节拍化疗是一种低剂量、短间歇的新型化疗方式，可能通过抗肿瘤血 管生成、免疫调节等作用发挥抗肿瘤效应。同时具有不良反应发生率低， 治疗耐受性好等特点21。21世纪初期，有一项期单臂研究发现，晚期乳腺癌一线口服低剂量 坏磷酰胺联合甲氨蝶吟节拍化疗,能达到21个月的PFS22。但与之相 似的是，其他含环磷酰胺的联合方案节拍化疗均未能进一步改善患者的长 期生存23。后有硏究表明，使用卡培他滨单药节拍化疗,疗效与传统化 疗方案相似,且耐受性明显提高24。而长春瑞滨单药节拍化疗也在老年 患者中显示出良好的疗效与耐受

9、性25。近年有硏究表明，卡培他滨联合 长春瑞滨双口服节拍化疗能达到5.6-10.5个月的至进展生存，但均缺乏 长期生存获益的数据26。然而，目前的节拍化疗，绝大多数都是起始即使用节拍化疗,而不是 仅仅从维持治疗开始才使用节拍化疗的策略。节拍维持治疗的真正价值， 尚有待于中国硏究者发起的多中心、前瞻性、随机对照硏究 (CAMELUA/NCT01917279)(27来证实。专家建议：(1)对于难以耐受常规剂量化疗维持的患者,可考虑节拍化 疗。(2)适合节拍化疗的药物应为高效、低毒且使用方便的口服制剂，推荐 的有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺或甲氨蝶吟。4靶向药物维持：(1)HER2阳性人群:对于HE

10、R2阳性晚期乳腺癌,既往的H0648g , M77001研究均显示,曲妥珠单抗联合化疗后,予曲妥珠单抗治疗至疾病 进展能显著提高患者的PFS与OS且维持阶段的不良反应发生率低28。 CLEOPATRA硏究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，在联合化疗结束后, 继续使用至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS ,且并未增加心脏毒 性29。对于HER2+ , HR +的患者，一项基于805例患者的回顾性分析 显示,HR状态并不影响患者从曲妥珠单抗治疗中的获益30。TAnDEM 研究表明,曲妥珠单抗联合阿那曲呼对比阿那曲瞠,线用至进展，PFS 得到显著改善，但OS改善不明显31o EGF30008硏究显

11、示,拉帕替尼 联合来曲哩对比来曲瞠治疗绝经后患者，一线用至进展，PFS得到显著改 善，但OS改善不明显32。去年公布的PERTAIN研究显示，使用帕妥珠 单抗联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂(AI)进行维持治疗，比曲妥珠单抗 联合AI维持的PFS更长(18.89与15.80个月，P二0.007)33o今年公布 的ALTERNATIVE研究结果显示拉帕替尼联合曲妥珠单抗?口 AI组的PFS 比曲妥珠单抗联合AI组更长与5.7个月，P = 0.006 4）。然而上述两 项研究均缺乏OS数据34。（2） HER2阴性人群：一项基于E2100、AVADO和RIBBON - 1研究 的荟萃分析显示，贝伐珠

12、单抗联合化疗之后，给予贝伐珠单抗进行维持治 疗，可提高临床获益率,延长PFS ,但OS改善不明显35。后有一项DI 期IMELDA研究表明，接受贝伐珠单抗联合多西他赛一线化疗后，与使用 贝伐珠单抗单药维持治疗相比，给予贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗能 显著提高患者的PFS和OS36。专家建议：HER2阳性晚期乳腺癌，如抗HER2治疗有效，建议持 续使用至疾病进展。（2）对于使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗并获益的 患者,建议继续使用双靶药物维持治疗。但考虑到患者耐受情况和经济因 素，可考虑使用曲妥珠单抗维持。（3）对于接受抗HER2治疗后达到完全缓 解数年的患者,考虑到患者经济因素，可暂时中断

13、治疗。对于HER2阳 性且激素受体阳性的患者，经过一线化疗联合抗HER2治疗后,不推荐单 用内分泌治疗维持，建议以抗HER2治疗维持，同时也可加用内分泌治疗 进行维持。（5）HER2阴性乳腺癌，目前缺乏特异性治疗的药物。贝伐珠单 抗在中国无乳腺癌病种适应证，且缺乏长期生存获益的数据，鼓励贝伐珠 单抗联合化疗在维持治疗中的临床硏究探索，临床若有需要，可酌情考虑 使用。5内分泌治疗维持:对于ER + /HER2 -的晚期乳腺癌患者，接受了一线化疗达到疾病控制 之后，应给予化疗还是内分泌维持治疗，缺乏头对头的大型临床硏究证实。项系统性综述显示，内分泌维持治疗目前多为小样本研究或回顾性分 析。与不做维持治疗相比，使用内分泌维持治疗能改善症状，延长PFS , 且提高患者生活质量37。2017年美国临床肿瘤协会(ASCO)报道的一项 前瞻性的多中心II期单臂硏