物料进出洁净区验证方案13页

1、. . 物料进出洁净区验证方案物料进出洁净区验证方案 2011 年 10 月 . . 验证方案的起草与审批验证方案的起草与审批 验证小组成员验证小组成员 部门人员职责 粉针剂车间李海龙负责验证方案的组织与实施 粉针剂车间黄仁春负责验证方案的拟定、验证报告的起草 设备部霍育生负责验证所需仪器、设备的正常运行 QA 部宋新莉负责验证过程中的监控和取样 QC 部张华负责验证过程中环境和样品的检测 方案起草方案起草 部门起草人日期 方案审核方案审核 审核签名日期 验证委员会 进行审阅会 签 方案批准方案批准 批准人批准日期 方案实施日期：方案实施日期： 目目 录录 1. 验证概述.4 . . 2. 验

2、证目的.5 3. 风险评估.5 4. 验证标准.7 5. 验证范围.7 6. 验证周期.7 7. 验证职责.8 8. 验证实施的前提条件.9 9验证方案的起草与审批.9 10验证时间安排.9 11. 验证.9 11.1 试验及检测项目.9 11.2 试验实施具体时间.10 11.3 取样方法的确定.10 11.4 具体试验方法.10 11.5 可接受标准：.11 11.6 检验方法.12 11.7 验证次数.12 11.8 验证实施.12 12. 偏差处理.12 13 风险的接受与评审.12 14. 验证结果评审和结论.12 15.方案修改记录.13 16.附件.14 . . 1. 验证概述

3、1.1 生产人员在运输一种物料从一个区域到另一个区域时没有采取适当的预防措施而将污染 物带到第二个区域，再或者是浮游粒子通过设施传到生产区域。故物料的传递方式应经过确认， 证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。传递的方式不应对物料本身产生不良影响。 物料出入时，应用正压气流控制保护并监测压差。 1.2 粉针剂车间物料进出洁净区的相关设施和文件情况：粉针剂车间一般区和 C 级区之间有 4 个传递窗，C 级和 A/B 级之间有 2 个传递窗，名称及用途如下表 1。 洁 净 级 别 传递 窗 名称 低级 别传 递室 名称 高级 别传 递室 名称 用途传递处理 物料 传递 窗 传递 间 (二)

4、 物料 暂存 间 传入原料、 铝塑盖、 工器具等。 先开启风机，把物品或器具清洁后放进传递窗，关好门，开启紫外灯， 消毒时间到后关闭紫外灯，开门取出物品或器具，关好门并关闭风机。 瓶塞 传递 窗 瓶塞 暂存 间 瓶塞 清洗 灭菌 间 传入瓶、 胶塞等 管制玻璃瓶在瓶塞暂存间脱去外包装后理瓶，去掉内包装，装在不锈 钢托盘内，洗瓶岗位人员先开启瓶塞传递窗风机，打开传递窗门，把 不锈钢托盘放入传递窗内，关门；理瓶人员把装有瓶子的托盘放入传 递窗内，把瓶子推入空托盘内，关门；洗瓶岗位人员把装有瓶子的托 盘取出，再把空托盘放入传递窗内，关门。按此操作把瓶子传入瓶塞 清洗间，在传递过程中传递窗两扇门不得同

5、时打开。其它物品应用消 毒剂擦拭，同时开启层流罩和紫外灯照射 30 分钟。 传出 传递 窗 传递间 (一) 传递间 (三) 用于传出 物品、废 弃物等 在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开。 一 般 区 和 C 级 区 之 间 中间 产品 传递 窗 灯检 间 灯检 前 暂存 间 只传出中 间产品 先开启传递窗的层流风机，一般区操作员打开一般区门，放入 2 个一 般区专用盘于传递窗中，关闭一般区门后，C 级区操作人员打开 C 级 区门，用 C 级区专用盘与一般区专用盘对接好，将轧盖后中间产品推 入一般区专用盘中，附上对应的中间产品状态标识牌，关好 C 级区门。 一般区操作员打开一般区门，将中间产

6、品搬出传递窗。 按照上述方法继续传递轧盖后中间产品；传递过程中传递窗的层流风 机一直开启。 原料 传递 窗 原料 搽消 间 分装 间 传入原料、 监测仪器 等 在原料擦消间，操作人员戴无菌手套，用经除菌过滤的消毒液仔细将 包装外表面擦试二遍（擦试一次更换抹布） ，开启传递窗的层流风机， 将物料物品置于原料传递窗内，关好门，开启紫外灯照射 30 分钟后关 闭，从 A 级区开门取出，关好门并关闭风机。传入分装间，再用经除 菌过滤的消毒液仔细擦试一遍。 C 级 和 A A 级 之 间 传出 传递 窗 传递 间 (四) 传递 间 (五) 传出容器 具、监测 用品等 在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开

7、。 2. 验证目的 2.1 物料传入时，先对物料内包装外表面进行消毒，然后通过传递窗照射处理传入，并通过物料 表面微生物的检测及环境的监测，确认传入操作不会影响洁净区的洁净环境。 . . 2.2 为了不因低硼硅管制注射剂瓶传递处理方式的变更而在执行中产生显著的偏差，根据 GMP 的要求，应对变更后注射剂瓶的传递进行验证，确保变更的可行性。考察注射剂瓶传递处理方 式变更后，是否能符合洁净区监测管理规程 （SOP-0101-ZL-028/01）中对物品表面菌和环境 的要求。表 2. 低硼硅管制注射剂瓶传递处理方式变更情况 变更前文件变更后文件 文件名称 理瓶岗位标准操作规程 一般区物料传递岗位标准

8、操作规程 文件编号SOP-0203-P-003/00SOP-0203-PS-001/01 变更 主要内容 在一般区去除内包装（塑 料纸）后将瓶整齐放置不 锈钢盘中，将装满瓶的不 锈钢盘放入传递窗，开启 传递窗风机，经紫外灯照 射 30 分钟后，由瓶塞清洗 间操作人员将其搬进瓶塞 清洗灭菌间。 管制玻璃瓶在瓶塞暂存间脱去外包装后理瓶，去掉内 包装，装在不锈钢托盘内，洗瓶岗位人员先开启瓶塞 传递窗风机，打开传递窗门，把不锈钢托盘放入传递 窗内，关门；理瓶人员把装有瓶子的托盘放入传递窗 内，把瓶子推入空托盘内，关门；洗瓶岗位人员把装 有瓶子的托盘取出，再把空托盘放入传递窗内，关门。 按此操作把瓶子传

9、入瓶塞清洗间，在传递过程中传递 窗两扇门不得同时打开。 变更 编号 （变更控制表）变更编号：CC-0203-001 2.3 物料从传递窗传出时，我们通过对环境的监测，来确认在传出操作过程中和结束后气流仍能 得到控制，不会对洁净室造成影响。 3. 风险评估 按照质量风险管理规程 ，并从物品进入洁净区的综合因素出发，发现直接或间接影响产品质 量的因素来确定风险识别。 3.1 经验证小组人员共同对物料进出洁净区程序验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预 防和纠正措施建议，具体见下表（表 3）： 风险 因素 风险影响 现有 控制措施 可 能 性 严 重 性 检 测 性 风险优 先数 风险 级别 建

10、议采取措施 . . 评估人： 根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。 3.2 经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施和验证如下： 3.2.1 物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料 称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程、 清洁剂和消毒剂管理规程制定情 况、对进入车间所有人员的培训情况、计量器具校验情况、相关的设备仪器验证情况，相关试 验用仪器、培养基、试液的准备情况，对上述情况进行检查确认。 3.2.2 物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料 称量岗位标准操作规程、中间产

11、品传递岗位标准操作规程的验证按本验证方案进行，并验证 3 次。 3.3 因拟将生产注射用头孢米诺钠 ，故进入洁净区的物料品种有如下（见下表 4）： 序号物料名称数量 1 低硼硅玻璃管制注射剂瓶约 30000 瓶 程 序的 制定 程序制定（或 变更）不合理， 不能有效外清 处理，或易破 坏气流。 物品未按程 序进入洁净 区会增加对 洁净区的污 染。 物料、容器、工具进出洁净区 标准操作规程、一般区物料传 递岗位标准操作规程、原辅料 称量岗位标准操作规程、中间 产品传递岗位标准操作规程等 文件已建立。 54240 高 对物料传递程 序进行验证。 证明传递方式 的有效性。 人员 操作 人员培训不到

12、位、操作不规 范、每次执行 无等效性。 物品进入洁 净区会增加 对洁净区的 污染。 已对人员进行物料、容器、 工具进出洁净区管理规程和 相关传递SOP的培训，已考核。 53230 中 对人员培训进 行确认 消 毒剂 的使 用 消毒剂的配制 和使用不规范、 消毒不彻底。 物品进入洁 净区会增加 对洁净区的 污染。 已对人员进行清洁剂和消毒 剂管理规程培训，已考核, 已对各种消毒剂的消毒效果进 行了验证，确认目前的配制方 法、浓度、有效期均是有效的， 具体见验证文件。 53230 中 对人员培训进 行确认,对消毒 剂的消毒效果 的验证情况进 行确认。 检 测数 据的 可靠 性 检测产生OOS 检测

13、数据不 能作出正确 评价。 仪器已定期检定、维护； 人员已培训。 23424 中 对仪器定期检 定情况进行确 认，对人员培 训进行确认。 . . 2 注射用无菌粉末用 卤化丁基橡胶塞 约 30000 个 3 抗生素瓶用铝塑组合盖约 30000 个 4 头孢米诺钠约 40kg 5 环境监测平皿 （用不锈钢桶盛装） 约 1 桶 6 浮游菌检测仪1 台 本验证选用数量较大的生产用原辅料包材进行外清试验。并选择传递时间长，传递数量多的存 在风险大的物料传递窗、瓶塞传递窗、原料传递窗、中间产品传递窗作为验证涉及的设施。 3.4 本验证实施之前对检验方法进行验证，满足检验要求。 3.5 本验证共进行 3

14、次，每次验证的所有验证项目均需符合可接受标准的要求。 4. 验证标准 4.1 药品生产质量管理规范（2010 年修订） 4.2 中国药典 2010 版 4.3 药品生产验证指南 2003 年版 5. 验证范围 本方案适用于物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作 规程、原辅料称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程的评价。 6. 验证周期 出现下列情况须对物料进入 C 级、A/B 级洁净区程序进行再验证： 6.1 外清方法、传递程序发生了改变。 6.2 消毒剂发生了变化。 6.3 按照确认与验证管理规程进行再验证。 6.4 传递窗主机更换或者消毒剂更换时需进

15、行再验证。 7. 验证职责 7.1 验证委员会 7.1.1 负责验证文件格式、内容的审核； 7.1.2 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周 期； 7.1.3 组织协调验证活动，确保验证进度； . . 7.1.4 审批验证报告。 7.1.5 验证委员会主任负责验证证书的签字批准。 7.2 验证小组 7.2.1 参与拟订验证方案。 7.2.2 负责验证方案的实施。 7.2.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证 委员会。 7.3 设备部 7.3.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。 7.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正

16、。 7.4 质量管理部 7.4.1 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 7.4.2 负责取样及对样品的检验。 7.4.3 负责验证证书发放，验证的文档管理。 7.5 粉针剂车间 7.5.1 参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行生产操作。 7.5.2 负责根据验证试验结果，修改物料进入 C 级、A/B 级洁净区程序。 8.验证实施的前提条件 8.1 验证中使用的文件是最新版本并已生效。见附件 1 8.2 参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本方案的培训。见附件 2 8.3 粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关 设备已通过校验或验证，

17、已具备工作能力。见附件 3 9验证方案的起草与审批 本次验证方案由验证小组起草，验证委员会进行审阅会签，质量副总进行批准。 10验证时间安排 拟将生产注射用头孢米诺钠 3 批（ 批、 批、 批） ，此次验证与生产同步。 验证取样时间如下表 5： ID 任务名称品种规格批号分装时间取样时间 . . N1 第一次验证注射用头孢米诺钠 - 年 月 日 年 月 日 N2 第二次验证注射用头孢米诺钠 - 年 月 日年 月 日 N3 第三次验证注射用头孢米诺钠 - 年 月 日年 月 日 11. 验证 11.1 试验及检测项目（表 6）： 使用的传 递窗名称 序 号 试验项目操作规程检测项目 物料 传递窗

18、1 由一般区传入原料、 铝塑盖、工器具等至 C 级区 一般区物料传递岗 位标准操作规程 传入后检测物品表面微生物。 传递完毕后检测物料暂存间房间浮 游菌和表面微生物。 瓶塞 传递窗 2 由一般区传入瓶、胶 塞等至 C 级区 一般区物料传递岗 位标准操作规程 传入后检测物品表面微生物。 检测瓶塞清洗灭菌间房间浮游菌和 表面微生物。 中间产品 传递窗 3 由 C 级区传出中间产 品至一般区 中间产品传递岗位 标准操作规程 传递完毕后检测浮游菌和表面微生 物。 原料 传递窗 4 由 C 级区传入原料及 其他至 A/B 级区 原辅料称量岗位标 准操作规程 传入后检测物品表面微生物。 传递完毕后检测分装

19、间浮游菌和表 面微生物。 11.2 试验实施具体时间（表 7）： 物料传递窗传入操作 （一般区C级） 瓶塞传递窗传入操作 （一般区C级） 原料传递窗传入操作 （C级A/B级） 中间产品传递窗传出操作 （C级一般区） 试 验 频 次 本次传递的物品主要为： 铝塑盖 传递物品主要为： 低硼硅管制注射剂瓶 和丁基胶塞 传递物品主要为： 原料桶 传递物品主要为： 中间产品 1 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 2 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 3 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 11.3 取样方法的确定：接触碟法取样 11.4 具体试验方法 11.4.1

20、 执行清洁剂和消毒剂管理规程(SOP-02-SC-029/01)，配制 8000ml 左右的 75%乙醇 溶液。进入 A/B 级区的 75%乙醇溶液采用除菌过滤后使用。 11.4.2 物料传递窗传入操作的试验方法 11.4.2.1 传递时对物料外清操作的外观效果检查确认 . . 试验方法：按照一般区物料传递岗位标准操作规程（SOP-0203-PS-001/01）内容进行确认（见 附件 5） 。可接受标准：外清程序准确，步骤完整，完全符合外清程序。 11.4.2.2 按照一般区物料传递岗位标准操作规程（SOP-0203-PS-001/01）中规定的方法处理 物料后，在物料暂存间对刚传入洁净区的物

21、料用接触碟取样，进行表面微生物检测（每次取 4 件，每件取底部和侧面各 1 个点） ， （检测结果见附件 8） 。 11.4.2.3 在物料进入洁净区前，监测房间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面 2 个点和传递窗 把手 1 个点） 。在物料传入洁净区，并在物料暂存间内放置时，再次监测房间的浮游菌和表面微 生物（邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1 个点） 。具体操作见洁净区监控管理规程 （SOP- 0101-ZL-028/01） ， 浮游菌测试标准操作规程 （SOP-0102-T-005/01） （检测结果见附件 6、附 件 7） 。 11.4.3 瓶塞传递窗传入操作的试验方法 方法同 11.4.

22、2.111.4.2.3，按照一般区物料传递岗位标准操作规程 （SOP-0203-PS- 001/01）中传递的方式传递物料后，对瓶塞清洗灭菌间使用的不锈钢托盘进行表面微生物检测 （每次取 4 个，每个取盘底正反两面各 1 个点） ，并监测瓶塞清洗灭菌间的浮游菌和表面微生物 （邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1 个点） 。由于传递频繁，我们分别在传递开始时、传递中（约 1/2 量时） 、传递完毕后，分三次对传入的物料进行表面微生物检测（每次取 4 件，每件取底部 和侧面各 1 个点） ，并在传递之前、传递中、传递完毕后监测瓶塞清洗灭菌间的浮游菌和表面微 生物（邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1

23、个点） 。 （检测结果见附件 8、附件 6、附件 7） 11.4.3 原料传递窗传入操作的试验方法 方法同 11.4.2.111.4.2.3，按照原辅料称量岗位标准操作规程中传递的方式传递物料后， 对传入分装间的原料桶进行表面微生物检测（取 4 件，每件取底部和侧面各 1 个点） ，并监测传 入前后分装间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1 个点） 。 （检测结果见附 件 8、附件 6、附件 7） 11.4.4 中间产品传递窗传出操作的试验方法 按照中间产品传递岗位标准操作规程 （SOP-0203-PS-009/01）中规定的方法传递中间 产品，因为此次为正常批量的生产，传

24、递中间产品的数量及频次较多，风险较大，我们将整个 传递过程分为三次监测，分别在传递开始前、传递中（约 1/2 量时） 、传递完毕后,监测灯检暂 存间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1 个点） ， （检测结果见附件 6、附件 7） 。 . . 11.5 可接受标准： 洁净区微生物监控的静态标准（表 8） 浮游菌(90mm) 表面微生物 级别 cfu/m3接触（55mm）cfu碟 A 级1l C 级10025 洁净区微生物监控的动态标准（表 9） 浮游菌(90mm)表面微生物 级别 cfu/m3 接触（55mm）cfu碟 A 级1l C 级10025 11.6 检验方法 11.6.1 表面微生物限度检测 采用接触碟法进行物料表面微生物限度检测,操作见洁净区监控管理规程 （SOP-0101- ZL-028/01） ， 表面微生物检查标准操作规程 （SOP-0102-T-047/00） 。 11.6.2 环境监测 监测环境中的浮游菌和表面微生物（邻近墙面 2 个点和传递窗把手 1 个点） ，操作见洁净 区监测管理规程 （SOP-0101-ZL-028/01） ， 浮游菌测试标准操作规程 （SOP-0102-T-005/01） 、 表面微生物检查标准操作规程 （