NatureReview洞悉非小细胞肺癌的耐药机制

1、Nature Review 洞悉非小细胞肺癌的耐药机制非小细胞肺癌（ non-small-cell lung cancer ， NSCLC ）作 为肺癌的主要组织学亚型，其临床管理方式已经被分子生物 学研究彻底改革， 为改善患者预后提供了更广泛的机会： 2/3 的 NSCLC 患者携带致癌基因驱动突变，其中一半的患者可 以通过基因检测的手段鉴定出治疗靶点，与传统的化疗方法 相比，增加了治疗选择、改善了生存质量且提高了安全性。目前， NSCLC 中激酶抑制剂治疗的靶点包括 EGFR、ALK 、 ROS1 和 BRAF 等位点的突变或者融合（见表 1）。 表 1： NSCLC 靶向治疗里程碑时间里

2、程碑 1977 发现 EGFR1978 顺 铂获 FDA 批准 1984 发现 NSCLC 致癌基因 KRAS1985 发现 致癌基因 RET1994EGFR TKI 的第一次报道在间变性大细 胞淋巴瘤中发现 ALK 融合 2002NSCLC 中发现 BRAFV600E2003 吉非替尼获 FDA 批准（二线） 2004 厄洛替 尼获 FDA 批准（二线）发现 EGFR 突变与 EGFR TKIs 的 应答相关肺癌中报道了 HER2 突变 2005 发现 EGFRT790M 耐 药突变发现 NSCLC 中 MET 14外显子突变 2006 案例报道： HER2 突变的 NSCLC 对曲妥珠单抗

3、 化疗产生应答 2007NSCLC 发现 EML4-ALK 融合 NSCLC 发现致癌基因 ROS1 重排 2008 克唑替尼在 ALK 重排肿瘤中的有效性临床 前研究 2010ALK TKI 治疗耐药的 ALK 继发性突变 NSCLC 中纳武单抗的有效性研究 2011 克唑替尼获 FDA 批准（一线，ALK重排的NSCLC患者）2012ROS1重排的NSCLC中克唑 替尼的有效性临床前研究 BRAFV600E 型 NSCLC 中 BRAF 抑制剂有效性的研究 HER2 突变的 NSCLC 应答于 HER2TKI 发现 NSCLC 的 RET 融合 2013 厄洛替尼和阿法替尼 获FDA批准（

4、一线，EGFR突变的NSCLC患者）EGFR-T790M 阳性的患者对第三代 EGFR TKIs 产生应答报道继发性ROS1 耐药突变 RET 重排的 NSCLC 中 RET TKI 的有效性研 究肺癌中发现 NTRK 融合 20 1 4色瑞替尼获 FDA 批准（二线， ALK 重排的 NSCLC 患者） MET 扩增的 NSCLC 对克唑替尼 产生应答 2015 奥希替尼获 FDA 批准（二线， EGFR-T790M 突变的 NSCLC 患者）针对三代 EGFR TKIs 发现EGFRC797S 耐药突变艾乐替尼获 FDA 批准（二线， ALK 重 排的 NSCLC 患者） BRAF 抑制剂

5、在 BRAFV600E 阳性的NSCLC 中有效 MET TKIs 在 MET 14 外显子突变的 NSCLC 中有效案例报道： NTRK 融合的 NSCLC 中对 NTRKTKI 的应答纳武单抗获 FDA 批准（二线， NSCLC）2016 克 唑替尼获FDA批准（一线，ROS1重排的NSCLC ）色瑞替 尼在 ROS1 重排的 NSCLC 中的有效性研究达拉菲尼和曲美 替尼联用可以改善 BRAFV600E 阳性 NSCLC 患者的预后FDA 批准 EGFRT790M ctDNA assayFDA 批准 NSCLC 中派 姆单抗的使用（一线， > 50% PDL1 阳性） 2017色瑞替尼获 FDA 批准（一线， ALK 重排的 NSCLC ）布加替尼获FDA 批准（二线， ALK 重排的 NSCLC ）达拉菲尼