慢乙肝丙肝2015指南解读

1、中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南及及 丙型肝炎肝炎防治指南丙型肝炎肝炎防治指南2015版解读版解读 三峡大学第一临床医学三峡大学第一临床医学 宜昌市中心人民医院宜昌市中心人民医院 周晓琳周晓琳 2016.12016.1 国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新 2015年10月25日 中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点正式发布 2001 中国指南 AASLD Keeffe治疗流程 APASL Keeffe治疗流程 Keeffe治疗流程 AASLD EASL APASL AASLD 2000 APASL NIH EASL 中国指南 AASLD EASL 2015 WHO

2、中国中国 指南指南 APASL NICE 2003200420052006 2007 20082009201020122013 APASL Keeffe治疗流程 指南相关数字 1个目标：长期抑制HBV复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间 2类药物：IFN和NAs，强调一线治疗的重要性 3个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点 4点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测 22条推荐意见：其中特殊患者和难治性患者占11条，孕妇和儿科患者是重中之重 10个待解决问题：关注中国实际临床需求 基于循证医学证据， 列出推荐意见的证据等级和推荐等 级 级别详细说明 证据级别 A 高质量

3、B 中等质量 C 低质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心 进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响 进一步研究很 有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变 推荐等级 1 强推荐 2 弱推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会 有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐 1.术语 2. 流行病学和预防 3. 病原学 4. 自然史及发病机制 5. 实验室检查 6.肝纤维化非侵袭性诊断 7. 影像学诊断 8. 病理学诊断 9. 临床诊断 2015年版中国慢乙肝防治指南的主要内

4、容 10.治疗目标 11.抗病毒治疗的适应证 12. 普通IFN和PegIFN-治疗 13. NAs治疗和监测 14. 抗病毒治疗推荐意见及随访管理 15. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 16. 待解决的问题 2015年10月25日，中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 流行病学预防 2006年全国乙型肝 炎血清流行病学调查 表明，我国1-59岁一 般人群HBsAg携带率 为7.18%。据此推算， 我国有慢性HBV感染 者约9300万人，其中 CHB患者约2000万例。 在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种 9.67 9.76 2.42 7.1 0.96 0.32 0.94 4.38 0 2

5、 4 6 8 10 12 14岁514岁1529岁 2006年 2014年 我国HBsAg流行率变 化 10.74 根据2014年全国血清流行病学调查结果 1.Xia GL, Liua CB, et al. Int Hepatol Commun 1996;5:6273. 2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7. doi: 10.1016 1 1992年 2 实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断 实验室检查 2015年版指南新增内容 在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）和 NAs治疗

6、的疗效有一定的预测价值。 血清HBsAg定量检测可用亍预测疾病进展、抗 病毒疗效和预后。 肝纤维化非 侵袭性诊断 2015年版指南新增内容 1. APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（APRI）可用于 肝硬化的评估。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。 2. FIB-4指数：基亍ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维 化的诊断和分期。 3. 瞬时弹性成像（TE）：能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或 早期肝硬化。 病理学诊断 Metavir评分系统 17.5kPa12.4 胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者

7、 6.0 7.4 9.4 10.6 显著肝纤维化 肝硬化 排除肝硬化 进展性肝纤维化 排除进展性 肝纤维化 无法决策考虑 肝穿 进展性肝纤维化 (ALT30岁，伴有肝硬化或 HCC家族史，建议行肝穿戒无创性 检查，明确肝脏纤维化情况后给予 抗病毒治疗（B2） 明显的肝脏炎症（2 级以上） 或 纤维化，特别是肝纤维化2 级以 上（A1） 抗病毒治疗的适应证 持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准的患者 抗病毒治疗 存在肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒 治疗（A1） ALT持续处亍1ULN 至2 ULN之 间，特别是年龄30 岁者，建议行 肝组织活检戒无创性检查

8、，明确肝 脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2) or or oror HBsAg+ HBV DNA- （连续3次每次 间隔3个月） HBV DNA+ 否是 肝硬化1？ 立即启动抗病毒 治疗 HBeAg+患者：HBV DNA20 000 IU/mL HBeAg-患者：HBV DNA2000 IU/mL 持续监测ALT ALT持续正常但同时存在： 肝硬化肝癌家族史 年龄30岁 12ULN 2ULN 排除ALT升高的其他原因2 持续波动（12ULN） 3个月以上 应考虑肝组织学检查 及无创肝纤维化诊断 持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝 功能失代偿，应立 即 启动抗

9、病毒治疗 存在明显的炎症或纤 维 化时启动抗病毒治疗 证据不足时，继续监测 对 所 有 H B s A g / H B V DNA+患者，应每6个 月筛 查肝细胞癌： B超 AFP 1肝硬化：1）组织学戒临床提示存在肝硬化的证据； 2）病因学明确的HBV 感染证据。通过病史戒相应的 检查予以明确戒排除其他常见引起肝硬化的病因如 HCV感染酒精和药物等。 2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染 药物酒精免疫脂肪肝等。 每612个月：血常 觃生物化学病毒 学AFPB超等 慢性HBV感染者管理流程图 HBeAg+ 2. Viread China package insert, June 2008

10、 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 肾功能损害患者 推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患 者，应尽可能避免 应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患 者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。 新增关于“肾功能不全患者”的推荐意见 2015年版指南相较于2010年版指南更新内容 删除辅助治疗 聚焦抗病毒 免疫调节治疗 中药及中药制剂治疗 抗炎、抗氧化和保肝治疗 抗纤维化治疗 抗病毒治疗适应征进一步放宽 （尤其肝硬化） 明确推荐ETV、TDF、Peg-IFN 作为一 线抗病毒药物 NAs抗病毒疗程延长 特殊人群的抗病毒推荐意见更为 详细和 清晰 待解决的问题 1. 生物学标志

11、在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和 作用； 2. 肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用； 3. NAs和IFN-联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析； 4. 寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志； 5. 长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC 发生率的影响； 6. 长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA 治疗对母婴长期安全性的影响； 7. 基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究； 8. 探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性； 9. 开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径； 10. 探索清除HBsAg的新

12、疗法及HBsAg清除后的长期临床转弻。 31 2015版中国 丙型肝炎防治指南 更新要点 NP/HCV/861/11/10/15-11/09/16 32 指南更新背景 考虑因素 丙型肝炎病毒感染的特点 国内外的循证医学证据 药物的可及性 更新目的 旨在帮助医生在丙型肝炎诊断、治疗和预防工作中做出合 理决策 更新过程严格按照关于制定临床实践指南的规 范进行，并经中华医学会肝病学分会及中华医学 会感染病学分会的常委的讨论和审改 33 新版指南两大创新之处： 增加推荐意见与前瞻性DAAs治疗策略 证据级别详细说明 A （高质量） 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心 B （中等质量） 进一步

13、研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响 C （低质量） 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变 推荐等级 1 （强推荐） 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得 出的 推荐意见； 2 （弱推荐） 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能 会有 较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐 首次前瞻性地详述了抗HCV直接抗病毒药物（DAAs）* *国内尚未上市 34 指南更新要点 中国HCV的流行病学 HCV的诊断治疗目标及抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗方案 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林（PR方案）治疗 直接抗病毒药物（d

14、irect-acting antiviral agents，DAAs）治疗初治及经治 患者 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 肝硬化患者 肾损害患者 肝移植患者 待解决的问题 35 我国HCV感染人数众多， 以GT1b型为 主 我国HCV感染者约 1000万例* 56.8 24.1 9.1 0 6.3 30 20 10 0 60 50 40 56 0 中国HCV基因型 （%） *一般人群HCV感染者约560万,加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约1000万例。 56.8 1B 23 4 36 HCV自然史及疾病进展 急性HCV 感染 肝硬化 HCC 慢性HCV 感染 55%-85% 5%-15%

15、 肝硬化失代 偿 3%-4%/年 20年 10年生存率 约为 80% 10年生存率 仅为 25% 2%-4%/年 确诊第1年 死亡率 33% 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的 主要死因 37 HCV抗病毒治疗目标 清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进 展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的 长期生存率，提高患者的生活质量 进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代 偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌 的发生情况 失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求， 对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究 肝移植患者移植前

16、抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移 植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率 38 治疗前评估 HCV基因分型 高灵敏度HCV RNA定量检测 肝纤维化非侵袭性诊断 推荐意见1：可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学 等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维 化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤 维化（A1） 推荐意见6：治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化 分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估（A1） 39 抗病毒治疗适应症及方案选择 患者人群 需要治疗 所有HCV阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受 抗病毒治疗（推荐意见3） 积极治疗 重度

17、肝纤维化或肝硬化的患者 合并HIV感染合并HBV感染及合并其他肝病（NASH） 移植前HCV感染者移植后HCV复发患者 显著HCV感染相关肝外表现患者 传播HCV的高危人群（静脉吸毒者、有高危性行为者等） 中度纤维化患者 无或轻度肝损伤患者因药物可及性或经济等客观因素考虑，要充分 药物选择： 1.P/R：P/R方案是我国、现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案， 可 应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者（推荐意见4） 2.以DAA为基础的抗病毒方案：DAA+PR/DAAs+RBV/DAAs联合或复合制剂 三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在 考虑患

18、者意愿，病情及药物可及性的基础上，决定优先接受抗病毒治疗 的患者（推荐意见5） 40 抗病毒治疗流程图 HCV患者 是否有PR 禁忌证 PR方案 无 有 绝对或 相对？ 绝对禁忌证 相对禁忌证 应考虑使用 以DAAs为 基础的方案 是否愿意 接受治疗 如DAA药物获取困难，则应充 分考虑患者的年龄、对药物的 耐受性，所患非HCV感染相关 的其他疾病的严重程度，患者 的治疗意愿及HCV相关肝病进 展情况等综合因素，全面衡量 后再考虑是否应用PR方案 是否耐受 是否治愈 41 PR治疗的绝对/相对禁忌证 绝对禁忌证相对禁忌证 聚乙二醇化 干扰素 妊娠或短期内有妊娠计划具 有 精神分裂症或严重抑郁症

19、等 病史 未控制的神经系统疾病 （如癫痫）未控制的自身免 疫 性疾病处于失代偿的肝硬 化 伴有基础疾病（如严重感 染等） 未控制的高血压与糖 尿病除 肝移植外的实体器官 移植对干 扰素不良反应高度 不耐受2岁 以下儿童 中性粒细胞计数绝对值 1.5*109/L血小板计数 90*109/L及未控制的甲状 腺疾病 利巴韦林妊娠或短期内有妊娠计划严 重 心脏病对利巴韦林不良反 应高 度不耐受 男性Hb13g/dL女性 Hb1.5 mg/dL)未控制的冠 状动脉疾病 4 2 基因1型患者PR治疗方案 43 基因2/3型患者PR治疗方案 44 禁忌 不耐受 治疗意 愿 部分应 答 无应答 复发 在DAA

20、上市前，PR是我国目前HCV感染的主要抗病毒治 疗 方案，但该治疗仍有相当一部分患者不能治愈或者不 能耐 受PR治疗方案且此治疗方案GT1型应治疗48-72周，需频繁 检测 PR治疗方案目前面临的临床挑战 45 PR未满足临床需求患者的治疗方案 推荐意见9：无论何种基因型，如PR治疗12周HCV RNA下降幅度 2 log,或24周仍可检测到，则考虑停药（B1） 推荐意见11：既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗 （A1） 推荐意见13：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，可以 选择等待获得可及适合的药物再治疗。 例如没有以下情况：显著肝纤维 化或肝硬化（F3F4）、

21、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后 HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等 （A2） 推荐意见15：既往规范治疗无应答患者，可等待获得适合的可及药物再 治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗 （A2） 46 国外已经批准上市的DAAs NS2 NS4A Cyp B Viral RNA NS3NS3 NS5ANS5ANS5BNS5B NS4B ER lumen 类别药品规格使用剂量 NS3/4A蛋白酶抑制剂Asunaprevir (阿舒瑞韦软胶囊)100mg，胶囊 1粒Bid(早晚服用) NS3/4A蛋白酶抑制剂Simeprevir150mg，胶囊 1

22、粒Qd(早上服用) NS3/4A蛋白酶抑制剂/NS5A抑制剂 CYP3A4强力抑制剂 Paritaprevir/ ritonavir 75mg paritaprevir， 50mg ritonavir，片剂 2片Qd(早上服用) NS5A抑制剂Ombitasvir12.5mg ombitasvir 1片Qd(早上服用) NS5A抑制剂Daclatasvir (盐酸达拉他韦片)30或60mg，片剂 NS5A抑制剂Ledipasvir90mg，片剂 1片Qd(早上服用) NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂Sofosbuvir400mg，片剂 NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂Dasabuvir250mg

23、，片剂 1片Bid(早晚服用) NS5A 抑制剂 Daclatasvir (盐酸达拉他韦片) 30或60mg，片剂 1片Qd(早上服用) NS3/4A 蛋白酶抑制剂 Asunaprevir (阿舒瑞韦软胶囊) 100mg，胶囊 1粒Bid(早晚服用 47 GT1型初治或者PR治疗失败患者 DAAs方案选择 治疗方案疗程SVR 无IFN方 案 DCV+ASV24周GT1b 91%-99% DCV+SOF 无肝硬化：12周 肝硬化：+RBV12周 肝硬化且RBV禁忌/不耐受： 24周 95%-100% SOF/LDV 无肝硬化：12周 无肝硬化基线低病毒载量 *：8周 代偿期肝硬化：+RBV 12

24、周（经治不利于应答因素 24周） 代偿 期肝硬化且RBV禁忌/不耐受：24周 93%-99% OBV/PTV/r +Dasabuvir GT1b无肝硬化：12周 GT1b肝硬化：+RBV 12周 GT1a无肝硬 化：+RBV12周 GT1a肝硬化：+RBV24周 91%-100% SOF+SMV 无肝硬化：12周 肝硬化：+RBV 12周 肝硬化且RBV禁忌/不耐受：24周 93%-96% 含IFN方 案 P/R+SMV# 12周。初治/复发再单独应用PR治疗另12周（总疗程24周）既往 部分应答或无应答者应治疗另36周（总疗程48周） GT1 ：91% P/R+SOF12周 GT1b：82%

25、 GT1a： 92% PR失败：78% PR：PegIFN+RBV; SMV: Simeprevir; SOF: Sofosbuvir; LDV: Ledipasvir; OBV: Ombitasvir; PTV: Paritaprevir; r: Ritonavir #基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的G1a型感染者，不采用该方案 * HCV RNA 60mL/min： DAAs无需调整剂量 推 荐 意 见 17 ： Simeprevir, Daclatasvir, 及 Ritonavir boosted Paritaprevir, Ombitasvir和Dasabuvir均在肝脏 代谢，可以用于合并肾功不全的患者，而 eGFR30 ml/min/1.73 m2 和终末期肾病的患者使用Sofosbuvir目 前没有证据。PEG-IFN联合RBV应根据eGFR调整剂 量 肝移植患