慢性肾脏病的高血压治疗

1、慢性肾脏病慢性肾脏病的高血压治疗的高血压治疗 MDRD试验概况试验概况: : 美国美国NIHNIH领导，领导，1515个肾病中心个肾病中心参加，前瞻性、随机、双参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验盲、对照试验 840840例例慢性肾功能不全病人慢性肾功能不全病人, , 每每4 4个月个月观察一次观察一次GFRGFR变化变化 （125 125I- I-碘酞酸盐清除率）碘酞酸盐清除率）, ,平均观察平均观察2.22.2年年 研究研究血压控制血压控制及及低蛋白饮食低蛋白饮食能否延缓肾损害进展能否延缓肾损害进展 1984198419851985年年设计，设计，1985198519881988年年预试验

2、预试验, ,1988198819931993年年 正式试验，正式试验，19941994 19991999年年总结，公布结果（总结，公布结果（5+105+10篇论著）篇论著） 肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 MDRD试验高血压研究的总结文献：试验高血压研究的总结文献： 试验设计文献：试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18 试验总结文献：试验总结文献： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123

3、:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428 肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时，日时，平均动脉压平均动脉压(MAP)(MAP)应控制达应控制达 92mmHg92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下以下； 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时，日时， MAPMAP应控制达应控制达97mmHg97mmHg（130/80mmHg130/80mmHg）以下

4、以下。其中收。其中收 缩压（及脉压）降低更重要缩压（及脉压）降低更重要 对并发对并发冠心病冠心病的肾实质性高血压患者的肾实质性高血压患者也安全也安全 对并发对并发脑卒中脑卒中的肾实质性高血压患者的肾实质性高血压患者安全否？安全否？ “肾脏病改变饮食研究肾脏病改变饮食研究”（MDRDMDRD） 美国美国1994199419971997 肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能有效降低血压！要能有效降低血压！ 常首选常首选长效降压药长效降压药 常需常需多种降压药多种降压药配伍应用配伍应用 如果不能将血压降达目标值，即不能如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官有效保护靶器官

5、肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾实质性高血压病人肾实质性高血压病人常需终身服药常需终身服药， 当他们伴有当他们伴有高脂血症、高尿酸血症高脂血症、高尿酸血症或或糖糖 代谢紊乱代谢紊乱时时，应十分注意降压药应十分注意降压药对这些对这些 代谢的影响代谢的影响 降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响 降压药种类降压药种类 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸 利尿药利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 * * 受体阻滞剂受体阻滞剂 受体阻滞剂

6、受体阻滞剂 注注 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂对上述代谢无影响对上述代谢无影响 肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能最有效地保护肾脏！要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物其它降血压药物 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 治疗适应证：治疗适应证： 降低系统降低系统高血压高血压 减少减少尿蛋白尿蛋白排除排除 延缓延缓肾功能肾功能损害进展损害进展 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 肾素肾素 血血 管管

7、紧紧 张张 素素 原原 血血 管管 紧紧 张张 素素 血血 管管 紧紧 张张 素素 ACE 非非ACE 动脉收缩动脉收缩 交感兴奋交感兴奋 醛固酮醛固酮 阻阻 力力 容容 积积 ACEI类药物降血压机制类药物降血压机制 血管扩张血管扩张 血容量血容量 醛固酮醛固酮交感兴奋交感兴奋 ACE 缓激肽缓激肽 降解产物降解产物 AA 降低高血压降低高血压 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：作用机理：能有效的降低肾小球内高压能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低系统高血压降低球内高压降低球内高压（间（间 接作用）接作用） 扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动

8、脉 降低球内高压降低球内高压（直接作用）（直接作用） ACEI致出致出 球小动脉扩球小动脉扩 张，从而降张，从而降 低球内高压低球内高压 、高灌注及、高灌注及 高滤过（高滤过（“ 三高三高”） Filtered Proteins 球内压球内压 出球小出球小 A扩张扩张 入球小动脉入球小动脉 毛细血管袢毛细血管袢 肾小囊肾小囊 出球小动脉出球小动脉 尿蛋白尿蛋白 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 AA能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性加大孔物质通透性 ACEI ACE

9、I 阻断了阻断了AA生成，生成，故能减少尿蛋故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过白、尤其大分子蛋白滤过 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：作用机理：减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球细胞刺激肾小球细胞增多增多ECMECM产生产生 AA刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金纤溶酶及基质金 属蛋白酶（属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECMECM降解减少降解减少 -ACEI-ACEI阻断了阻断了AA的上述致

10、病作用，的上述致病作用，减少减少ECMECM蓄积蓄积 降低肾小球内降低肾小球内“三高三高” 间接效应间接效应 直接效应直接效应 改善肾小球滤过膜改善肾小球滤过膜选选 择择通透性通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积 治疗机制：治疗机制： 血压依赖血压依赖 非血压非血压 依赖依赖 肾小球血液肾小球血液 动力学效应动力学效应 非肾小球血液非肾小球血液 动力学效应动力学效应 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 减低肾小球内减低肾小球内“三高三高” 改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选 择通透性择通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积

11、 减少减少 尿蛋尿蛋 白排白排 泄泄 延缓延缓 肾损肾损 害进害进 展展 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 用药注意事项：用药注意事项： SCrSCr3mg/dl3mg/dl时可用时可用 ACEIACEI治疗，但是需注意如下副作用：治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症引起高钾血症 血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 两种情况：两种情况： -前者为正常反应，前者为正常反应，后者提示肾脏缺血后者提示肾脏缺血 SCrSCr升高幅度升高幅度3030，常发生用药头，常发生用药头2 2月内月内 SCrSCr升高幅度升高幅度3030 5050 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换

12、酶抑制剂 肾缺血的常见病因：肾缺血的常见病因： 过度利尿，腹泻呕吐过度利尿，腹泻呕吐脱水脱水 肾病综合征肾病综合征有效血容量不足有效血容量不足 严重左心衰竭严重左心衰竭心搏出量减少心搏出量减少 非甾类消炎药非甾类消炎药入球小动脉收缩入球小动脉收缩 肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少肾血流灌注减少 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血导致肾缺血导致 SCr异常增高的处理：异常增高的处理： 暂停用暂停用ACEI，纠正肾缺血，纠正肾缺血 肾缺血被纠正肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正肾缺血不能纠正 再用再用ACEI 禁禁用用ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 用

13、用 ACEI 监测监测SCr（1-2W) SCr 无变化无变化 调节调节ACEI剂量剂量 使血压达标使血压达标 继续用继续用ACEI 监测监测SCr SCr上升上升 50% 血压已达标血压已达标 继续用继续用ACEI 监测监测SCr 血压未达标血压未达标 加其它降压药加其它降压药 使血压达标使血压达标 检查有无检查有无 肾缺血肾缺血 停用停用ACEI Arch Intern Med, 2000, 160:685-693 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 ARBARB在治疗高血压上在治疗高血压上可能有可能有 ACEIACEI 疗效，还疗效，还 可能比可能比 ACEIAC

14、EI有如下优点：有如下优点： 不抑制不抑制ACEACE，无刺激咳嗽副作用，无刺激咳嗽副作用 疗效不受疗效不受AA非非ACEACE催化生成的影响催化生成的影响 疗效不受疗效不受ACEACE基因多态性影响基因多态性影响 促进促进AA与与AT2AT2受体结合发挥效应受体结合发挥效应 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 肾脏局部作用上，肾脏局部作用上，ARBARB与与ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同： 扩张出、入球小动脉强度的差异，扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBARB不如不如 ACEIACEI明显明显（AT1AT1受体密度学说，缓激肽学说）受体密度学说，缓激

15、肽学说） 肾脏贮钾作用肾脏贮钾作用 ARBARB 比比 ACEIACEI轻轻（前列腺素作（前列腺素作 用）用） 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 在对抗细胞外基质（在对抗细胞外基质（ECMECM）蓄积上，）蓄积上，ARBARB与与ACEIACEI 可能有如下不同：可能有如下不同： ACEI ARBACEI ARB A A刺激刺激ECMECM生成生成 阻断阻断 阻断阻断 AA抑制抑制ECMECM降解降解 阻断阻断 无效无效 （AA在氨肽酶作用下转变为在氨肽酶作用下转变为A A , ,然后与血管内皮细胞上然后与血管内皮细胞上 A A 受体受体结合刺激结合刺激PAI-1PA

16、I-1合成）合成） 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 药物作用药物作用 ACEI ARB 高血压高血压 入球小动脉阻力入球小动脉阻力 出球小动脉阻力出球小动脉阻力 肾小球滤过率肾小球滤过率 尿蛋白尿蛋白 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 药物作用药物作用 ACEI ARB 血尿酸血尿酸 * 血清钾血清钾 RIRI时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否 HDHD时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否 注注 * 仅氯沙坦有此作用仅氯沙坦有此作用 ACEIACEI疗效：疗效：ACEIACEI试验试验（19931993，LewisLewis等，等

17、，DN1DN1） AIPRIAIPRI试验试验（19961996，MaschioMaschio等）等） REINREIN试验试验（1997-991997-99，3 3篇）篇） ACEIACEI比比CCBCCB：AASKAASK试验试验（20012001，WrightWright等，等，高血压肾病高血压肾病） ESPIRALESPIRAL试验试验（2001,Marin2001,Marin等）等） J J-MINDMIND试验试验（2001, Baba2001, Baba等，等，DN2DN2） AT1RAAT1RA疗效：疗效：RENAALRENAAL试验试验（20012001年年, Brenner

18、, Brenner等，等，DN2DN2） IDNTIDNT试验试验（20012001，LewisLewis等，等，DN2DN2） ACEI/ARB治疗治疗的循证医学试验的循证医学试验 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 有关双氢吡啶类有关双氢吡啶类CCBCCB保护肾脏作用的争论：保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压降低系统高血压降低降低肾小球内高压肾小球内高压 扩张入球小动脉扩张入球小动脉 扩张出球小动脉扩张出球小动脉 增加增加肾小球内高压肾小球内高压 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 - 有无保护作用有无保护作用关键是能否关键是能否 将血压降达目标值将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值如能将血压控制达目标

19、值 即即能有效保护肾脏能有效保护肾脏 双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB的的血压非依赖性肾脏保护作用血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏减少肾脏肥大肥大 调节调节系膜系膜大分子大分子转运转运 减少减少生长因子生长因子的促有丝分裂作用的促有丝分裂作用 减少减少自由基自由基的形成的形成 增加增加一氧化氮一氧化氮生成生成 抑制抑制血小板血小板聚集聚集 降低残余肾脏的降低残余肾脏的代谢活性代谢活性 改善尿毒症性改善尿毒症性肾钙质沉着肾钙质沉着 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 肾小球损伤与毛细血管压力和肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁血管壁 张力张力有关有关 血管壁张力由血管壁张力由肾小球内

20、压力肾小球内压力（PGC） 和和血管半径血管半径（RGC）决定）决定 肾脏肥大肾脏肥大 肾小球毛细血管半径肾小球毛细血管半径 血管壁张力血管壁张力 用用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查或酶谱法检查 了五种了五种CCBs对对平滑肌细胞和成纤维细胞对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞细胞 外基质外基质的作用的作用 结论结论: : CCBs能抑制能抑制、型胶原型胶原合成合成 CCBs能增强能增强MMP CCBs能抑制能抑制TIMP 所以所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用具有抑制细胞外基质蓄积作用 Michael et al. Proc Natl Acad Sci

21、 USA 1996 ；93：547882 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 当应用当应用ACEI/ARB后后血压仍不能控制达血压仍不能控制达 标时，标时，方才配伍应用双氢吡啶方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展更有效延缓肾损害进展 若非若非ACEI/ARB禁忌禁忌，不首选及单独应不首选及单独应 用用双氢吡啶双氢吡啶CCB 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上在治疗肾实质性高血压上并非第一并非第一 选择药选择药，但是，是，但是，是应用最多的降压药物应用最多的降压药物。 因为：因为：为有效降压为有效降压ACEI /ARB常需常需 配伍配伍CCB应用；应用； 当当ACEI/ARB副作用限制应用时，副作用限制应用时， CCB仍能应用仍能应用。 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 其它降血压药物其它降血压药物 都具有都具有血压依赖性肾脏保护效应血压依赖性肾脏保护效应，只要，只要 把系统高血压把系统高血压降达目标值降达目标值，