如何建立质量体系

1、如何建立质量体系并确保如何建立质量体系并确保 其有效运行其有效运行 地址:天津市和平匷常德道117號200室 電話(Tel)郵政編碼(Zip): 300050 网站:www.bpts- 因素控制 Factors control 质量质量 管理系统管理系统 生产系统生产系统 动力设施动力设施 与生产设备与生产设备 物料系统物料系统 实验室控制实验室控制 包装和包装和 贴签管理贴签管理 质量管理工程与质量管理工程与GMP 质量管理工程与质量管理工程与GMP 消费者 （和其他利 益相关方） Customer 要求 Requirement 消费者 （和其他利 益相关方） c

2、ustomer 要求 Requirement 管理职责 Responsibilies 产品 实现 管理、分析和 改善 资源管理 产品 持续改进质量系统 / Improve quality system continually 质量体系质量体系 文件系统文件系统文件结构文件结构 文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行 p基于法规 n法规明确要求的流程和职责，将法规改写为自己的规程 p如，产品放行、召回 p基于组织职责、依从法规 n法规明确流程要求，结合自己的组织职责编写 p如，变更管理、偏差管理、供应商管理、验证管理等 p基于流程设计、遵循法规 n法规仅明确了原则要求，应按照自己的流程设计

3、编写 p如，生产现场管理、批记录管理、CAPA管理、风险管理等 p普遍应克服的问题 nQA包办一切！缺乏可操作性 n脱离自身流程，缺乏现实性 文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行 p谁执行谁起草的重要性 p注册标准与风险评估的作用与意义，如 n非无菌产品氨基酸热源内毒素控制要求对D级环境清洁程序的影 响 n不同取样（间）流程要求不同的管理规程 p主要的质量管理流程的管理目的和意义是什么？ n偏差管理 n变更管理 n产品质量回顾 n风险管理 n 一些主要质量管理规程的实施要点一些主要质量管理规程的实施要点 p偏差管理偏差管理 p变更管理变更管理 pCAPA p风险管理风险管理 p产品质量

4、回顾产品质量回顾 p投诉管理投诉管理 pOOS p供应商管理供应商管理 p实验室管理规范（理化、微生物、无菌实验室管理规范（理化、微生物、无菌） pGMP自检（审计）自检（审计） p标签标签/标识管理标识管理 p生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理） p生产批记录生产批记录/检验记录的管理检验记录的管理 偏差控制的重点偏差控制的重点 企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用 p应急措施的有效性和合理性 n产品的隔离与保护 n过程的详细记录 n偏差处理时，物料的管理 p标识 、隔离、返工、复检产品释放 p影

5、响范围、影响程度及风险评价 n相连批次的评价 p根本原因的深度和准确性 n系统的、体系的原因 n5 WHY 偏差控制控制的重点偏差控制控制的重点 keys of deviation control p偏差事故 p偏差原因的调查 n什么时候由谁发现的偏差？ n偏差的结果是什么？ n什么是可能的根源？ n这种情况以前发生过吗？ n对产品的质量会造成什么风险？ p偏差处理纠正措施的制定 n基于质量风险 nCAPA的有效性 n必要的监控、检验、稳定性考察 p误解 nQA是偏差调查的主体 nQA决定结果 出现偏差并识别出现偏差并识别 偏差部门采取应急措施偏差部门采取应急措施 报告偏差填写偏差调查表报告偏

6、差填写偏差调查表 QA对偏差分类对偏差分类 否否 是否成立偏差处理小组是否成立偏差处理小组 重大偏差重大偏差 成立偏差处理小组成立偏差处理小组 影响及风险分析影响及风险分析 根本原因调查根本原因调查 预防纠正措施制定预防纠正措施制定 CAPA执行并报告执行并报告 是是 是是 否否 QA负责人关闭偏差负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差重大偏差重大偏差 是是否否 偏差处理流程图偏差处理流程图 一些常见的典型偏差处理一些常见的典型偏差处理 p收率超出标准 n高于标准 n低于标准 n p设备突发性故障 n筛网破裂 n过滤袋漏（跑）料 n p物料标示/生产标示错误 变更控制的重点变更控制

7、的重点 keys of deviation control p变更的影响范围界定 n不仅仅是变更主体本身，“人、机、料、法、环” p变更计划的风险评价 n直接风险与间接风险 n法规/注册风险 p变更计划实施效果的评价 n验证与确认 n稳定性评价 变更部门申请变更变更部门申请变更 填写变更申请表填写变更申请表 QA分类分类 QA负责人关闭变更负责人关闭变更质量负责人关闭变更质量负责人关闭变更 执行计划并报告结果执行计划并报告结果 制定变更实施计划制定变更实施计划 影响及风险分析影响及风险分析 成立变更评估小组成立变更评估小组 主要变更主要变更 是否成立变更评估小组是否成立变更评估小组 主要变更主

8、要变更 是是 否否 是是 否否 是是否否 批准实施计划批准实施计划 变更处理流程图变更处理流程图 一些常见的典型变更处理一些常见的典型变更处理 p批量变更 n增加总混步骤 n改变总混方式和设备 n p生产设备的变化（结构、工作机理） p原辅料供应商的变更 产品质量回顾产品质量回顾 p趋势分析是核心 n是否正态 n均值是否明显偏离标准中值 n是否明显趋向于标准限度的一端 p发现系统缺陷是目的 p通过CAPA改进系统是宗旨 URS 用户需求用户需求 运行确认运行确认 性能确认性能确认 安装确认安装确认 设计确认设计确认 结构测试结构测试 工厂测试工厂测试/现场测试现场测试 设计文件设计文件 需要与

9、标准需要与标准确认确认 确认确认 新产品/新项目工艺验证 变更控制系统运行与维护 验证的重要概念验证的重要概念 功能性要求功能性要求 验证主计划与年度验证计划验证主计划与年度验证计划 p验证主计划 n识别系统中验证的对象 n评估确定验证的内容 p参考实例 p有关再验证周期 n法规/风险评估 n无菌模拟罐装-每年 n无菌灭菌工艺-每半年 n非无菌产品工艺验证-2-3年 n设备设施-5年左右 nHAVC/纯化水-3年左右 n 工艺验证 p原料药 n起始物料与批号追溯 n关键工艺参数的评价及验证研究设计 n回收溶媒标准研究与套用工艺验证设计 n回收母液标准研究与套用工艺验证设计 n杂质去除验证 n溶

10、媒中杂质去除的验证 n稳定性 n 工艺验证 p制剂 n各工艺步骤的工艺参数与质量特征的评价与确定 n取样规划 n接受标准 p片剂制粒 松密度、粒度分别、流动性等物理质量特征 p片剂压片 取样代表性问题 重量差异、硬度、厚度 清洁验证 p原料药 n不仅关注上一个产品的残留，而且要关注上一个产品中间产 品的残留、副产物残留 n清洗溶剂的残留 n清洗剂的残留 n阀门管道的清洗风险 n取样 p擦拭、淋洗、漂洗水 n清洗的几个周期需要确认 p产品生产结束至清洗的时间间隔 p清洗后放置的时间限度 p连续生产同品种的周期 清洁验证 p制剂 n产品分组与最难清洗产品的认定 n设备分组与最难清洗设备的认定 n设

11、备链的面积 n取样 p擦拭、淋洗 n接受标准 p目测洁净目测洁净 清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来 说限度浓度都是可见的说限度浓度都是可见的(可能不适用于高活性低剂量药物。) p不超过不超过10ppm 一种产品出现在另外一种产品中的量的限度 (基于起始物料中重 金属含量)。 p不超过不超过 0.1% 一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中。 清洁验证 p取样回收率 n大于50% p分析方法 n验证 p最低检测限 p灵敏度 无菌产品

12、生产涉及的一些特殊验证 p培养基模拟灌装培养基模拟灌装 p消毒剂消毒效果验证消毒剂消毒效果验证 p灭菌柜性能验证灭菌柜性能验证 p更衣程序确认更衣程序确认 p已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等） p主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证 p微生物回收率验证微生物回收率验证 p生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认 p菌种保藏方式确认菌种保藏方式确认 p无菌产品包装寿命周期确认无菌产品包装寿命周期确认 p生产用无菌衣灭菌最

13、大次数验证生产用无菌衣灭菌最大次数验证 p无菌生产区大消毒效果确认无菌生产区大消毒效果确认 p环境监测平皿监测效果确认环境监测平皿监测效果确认 p报警系统确认报警系统确认 p产品内毒素检测方法学确认产品内毒素检测方法学确认 p 两个重要记录的管理 p生产批记录和原始检验记录 n严格受控 p起草、审核、审批、印制、发放的流程严格管理 p逐页进行编码管理 n记录内容 QC实验室管理 p分析方法验证与确认 p仪器的验证 nHPLC/GC/IR、培养箱、恒温恒湿箱、天平 p标准品/对照品管理 n效期、开瓶效期、溶液效期 n标示、批号管理 p取样、分样与留样 p持续稳定性与加速稳定性 pOOS与OOT GMP实施中常见问题 p实际工艺与注册工艺不一致问题 p成品零头问题 p偏差无法如实记录的问题 n工艺缺陷而无法“解决” p变更随意而且风险评估缺失问题 n批量、供应商 p风险管理注重形式 n旋风干燥管道的清洗风险 n扩大批量变更带来的保温时间延长对稳定性的影响 n巴氏消毒换热器安装在纯水储罐内，渗漏污染的巨大风险 n回收溶剂及母液套用标准控制及验证缺失 GMP实施中常见问题 p微生物实验室菌种与培养基管理问题 n批号管理、存放风险 pQC实验室